50140 research outputs found
Sort by
An issue of transparency: comparing respite funding programs for families raising a child with a neurodisability across Canada
No full textObjectives: In Canada, provision of funding for respite care to families of children with neurodisabilities, is a provincial/territorial responsibility, with the exception of children living on reserve. As a result, there is variability in how respite is funded and provided, depending on the jurisdiction. This study documents the pathways for accessing in home respite funding in each province/territory and analyzes the discrepancies. Methods: This study was conducted in 3 phases. During the first phase, an environmental scan of government websites was conducted for each province (n=10) and territory (n=3) in Canada. Information was gathered on eligibility criteria, application processes, assessment processes, program delivery models, and funding amounts. Plain language pathways to respite services were created based on the information obtained. The second phase involved interviews with key informants (n=27) in each jurisdiction to validate these pathways. The third phase was a comparative analysis of the data.Results: Distinct differences in how criteria for eligibility were articulated, whether there were income cut offs and if so, what those were, age restrictions, amount of funding for which families were eligible, and models of service delivery, were seen between jurisdictions. Conclusion: Families of children with neurodisabilities experience disability supports for respite care differently based on where they live in Canada. Variability in eligibility criteria, program delivery options and amount of support provided represents an inequality and social justice issue for Canada, a country that is a signatory to the UN Convention on the Rights of Persons with Disabilities and the UN Convention on the Rights of the Child. There is currently no mechanism for harmonizing processes for access across jurisdictions, suggesting that this inequality will likely persist. Key Words: Respite; Children; Developmental Disability; Neurodisability; Family support; Canada.Objectifs : Au Canada, l'octroi de fonds pour les services de soutient aux familles d'enfants présentant des troubles neurologiques incombe aux collectivités provinciales ou territoriales. Par conséquent, la façon dont les services de soutient sont financés et fournis varie en fonction de la juridiction. Cette étude documente les moyens d'accès au financement de l'aide à domicile dans chaque province ou territoire et analyse les écarts. Méthodes : Cette étude a été menée en 3 phases. Au cours de la première phase, une analyse environnementale des sites Internet gouvernementaux a été réalisée pour chaque province (n = 10) et chaque territoire (n = 3) au Canada. Des informations ont été recueillies sur les critères d'admissibilité, les processus de demande, les processus d'évaluation, les modèles de programmes de prestations et les montants de financement. Des trajectoires vers les services de soutient ont été créées en langage clair à partir des informations obtenues. La deuxième phase a consisté en des entretiens avec des informateurs clés (n = 27) dans chaque juridiction afin de valider ces trajectoires. La troisième phase a consisté en une analyse comparative des données.Résultats : Des différences nettes dans la formulation des critères d'éligibilité, la présence de seuils de revenus et, le cas échéant, leur nature, les restrictions d'âge, le montant du financement auquel les familles sont admissibles et les modèles de prestation de services ont été observées d'une juridiction à l'autre. Conclusion : Les familles d'enfants atteints de troubles neurologiques bénéficient de mesures différentes pour les services de soutient en fonction de leur lieu de résidence au Canada. La variabilité des critères d'admissibilité, des options de prestation du programme et du montant de l'aide fournie présente un problème d'inégalité et de justice sociale pour le Canada, pays signataire de la Convention des Nations Unies relative aux droits des personnes handicapées et de la Convention des Nations Unies relative aux droits de l'enfant. Il n'y a actuellement aucun mécanisme d'harmonisation des processus d'accès entre les juridictions, ce qui suggère que cette inégalité persistera probablement. Mots-clés : assistance; enfants; déficience intellectuelle; trouble neurologique ; assistance familiale; Canad
Targeting cell adhesion proteins during breast cancer progression
No full textBreast cancer progression involves well-defined pathological and clinical stages starting with epithelial hyperproliferation, subsequent evolution into in situ and invasive carcinomas, and finally distal metastases. Although tumor initiation and progression are predominantly driven by acquired genetic alterations, recent data also implicate a supportive role for microenvironmental changes as well. Breast cancer is not a single disease entity but a highly heterogeneous group comprising of several distinct subtypes. Given the complexity of breast cancer, genetically engineered mouse models (GEMMs) have been instrumental in our understanding of malignant transformation. Mammary ducts are comprised of highly organized epithelial cells ensuring the maintenance of tissue homeostasis and tissue architectural integrity via two key classes of cell adhesion: cell-to-cell, and cell-to-extracellular matrix (ECM). Progressive disruption of both types of cell adhesion cooperates with oncogenic activation or tumor suppressor loss to drive malignant transformation. Utilizing GEMMs that faithfully recapitulate human disease, we have highlighted complex and highly context-dependent roles of two classes of cell adhesion proteins: β-catenin (for cell-cell adhesion) and integrins (for cell-ECM adhesion). In the second chapter of the thesis, I show that deletion of β-catenin in a GEMM of basal ErbB2-positive breast cancer reveals complex roles of this protein, due to its functional duality as a structural and a signaling molecule. We show that β-catenin is required for proper adherens junction formation and that consequently, β-catenin haploinsufficiency promotes aggressive tumor formation and metastasis. Defective adherens junctions permit the remaining pool of β-catenin to engage predominantly in its transcriptional activity and promote dedifferentiation and epithelial-to-mesenchymal transition. This haploinsufficient phenotype is unique to a basal ErbB2-positive model with a pre-existing aberrant activation of β-catenin signaling, but not in a model of luminal ErbB2-positive cancer lacking such activity. Taken together, our data argue that the balance of junctional and nuclear β-catenin activity has a profound impact on tumorigenesis in a subtype-dependent manner. In the third chapter of the thesis, I provide genetic evidence to support a functional redundancy between two integrin subunits, β1 and β3, in ErbB2-driven breast cancer. In the absence of β1 integrin, β3 integrin is upregulated to promote tumor initiation, tumor growth and lung metastasis. Mammary-specific disruption both β1 and β3 subunits results in a dramatic delay in ErbB2 tumor progression that is further correlated with a reduction in PI3K/Akt/mTORC1 signaling activity. Mechanistically, β1/β3 integrin receptors engage stiff ECM to recruit insulin receptor INR to the plasma membrane and therefore prevent its lysosomal degradation. Overall, this study emphasizes an important functional crosstalk between integrins and RTK in transducing mechanical cues from tumor microenvironment (TME) to promote breast cancer progression. Finally, in the fourth chapter, I demonstrate a critical role for β1 integrin receptors in a GEMM of luminal B breast cancer. I identify a critical role for β1 integrin receptors in overcoming initial tumor suppressive barriers and thereby permitting efficient transition between pathological stages to give rise to metastatic breast malignancy. However, a small fraction of tumors circumvents the loss of β1 integrin by engaging distinct evolution trajectory including numerous genetic aberrations and extensive remodelling of the TME. In particular, TME exhibits features of chronic inflammation, including increases in ECM deposition, angiogenesis, cancer-associated fibroblast and M2 macrophage infiltration, and pro-inflammatory cytokine production. The mechanisms by which deletion of β1 integrin elicits such inadvertent adaptions remain to be elucidated.Étant donnée la complexité du cancer du sein, des modèles de souris génétiquement modifiés (GEMMs) ont contribué à la compréhension des bases génétiques et moléculaires de la transformation en tumeur maligne. Les canaux des glandes mammaires sont constitués de cellules épithéliales très organisées pour assurer le maintien de l'homéostasie et l'intégrité architecturale du tissu par deux grandes classes d'adhésion cellulaire : cellule à cellule, et cellule à la matrice extracellulaire (ECM). La dégradation progressive de ces types d'adhésion cellulaires coopère avec l'activation oncogénique ou la perte d'un suppresseur de tumeur pour amener à une transformation maligne. Grâce à l'utilisation de souris GEMMs qui récapitulent fidèlement la maladie humaine, nous avons mis en évidence le rôle complexe et dépendant du microenvironnement de deux classes de protéines d'adhésion cellulaires : β-catenin (cellule à cellule) et intégrines (cellule à la matrice extracellulaire). Dans le chapitre 2, la suppression de β-catenin dans un modèle de cancer mammaire murin de sous-type basal positif pour ErbB2, a révélé des rôles complexes pour cette protéine dus à sa dualité fonctionnelle tant structurelle que de signalisation moléculaire. Nous avons montré que β-catenin est requise pour la formation des jonctions adhérentes et par conséquent, l'haploinsuffisance de β-catenin favorise la formation des tumeurs et des métastases. La présence de jonctions d'adhérence défaillantes permet aux molécules de β-catenin libres de s'engager principalement à leur activité transcriptionnelle, favorisant la dédifférenciation et la transition épithélio-mésenchymateuse. Ce phénotype haploinsuffisant est unique au modèle de sous-type basal positif pour ErbB2 qui contient une activation aberrante préexistante de la signalisation de β-catenin, tandis que le modèle de cancer de sous-type luminal positif pour ErbB2 en est absent. Ces données montrent que la balance de l'activité jonctionnelle et nucléaire de β-catenin a une incidence fondamentale sur la tumorigénèse selon le sous-type de cancer mammaire. Dans le troisième chapitre, nous fournissons des preuves génétiques convaincantes de la redondance fonctionnelle entre les deux sous-unités d'intégrines, β1 et β3, dans le cancer mammaire positif pour ErbB2. C'est seulement dans les souris déficientes (KO) des deux sous-unités que nous avons pu constater la nécessité des intégrines à activer la voie PI3K/Akt/mTORC1. Comme moyen d'action, les intégrines engagent la matrice extracellulaire à maintenir le recrutement du récepteur de l'insuline (INR, un récepteur tyrosine kinase (RTK)) à la membrane plasmique par une association directe et par conséquent préviennent la dégradation des lysosomes. Globalement, ces données soulignent l'importante fonction de collaboration entre les intégrines et le récepteur à l'insuline à transmettre des signaux mécaniques dans un microenvironnement (TME) pour favoriser la progression du cancer du sein. Finalement, dans le dernier chapitre, nos résultats montrent que l'intégrine β1 a un rôle à tous les stades de progression des tumeurs mammaires. Nous avons identifié un rôle crucial de l'intégrine β1 dans le contrôle des barrières de suppression de l'initiation des tumeurs et ce faisant permettre une transition efficace entre les stades pathologiques vers un état métastatique des tumeurs mammaires. Toutefois, une petite fraction des tumeurs contourne la perte de l'intégrine β1 en s'engageant dans des trajectoires évolutives très distinctes incluant nombreuses aberrations génétiques et un remodelage de la transition myoéphithéliales TME. En particulier, cette transition montre des aspects de l'inflammation chronique, incluant l'augmentation de la déposition de la matrice extracellulaire, l'angiogénèse, les fibroblastes associés au cancer, l'infiltration des macrophages M2, et la production des cytokines pro-inflammatoires
Investigating mitochondrial dysfunction and lifespan determination in C. elegans with novel genetic screens
No full textIncreased production of reactive oxygen species (ROS) has been shown to increase lifespan in Caenorhabditis elegans. However, not all mutants with increased ROS production experience an increase in lifespan. For my PhD research, I was interested in using genetic screening techniques combined with RNAi to determine the processes and pathways that underpin lifespan determination in C. elegans. To accomplish this several approaches were taken, one consisted of using a previously produced microarray dataset to identify genome stability genes up-regulated in the long-lived mitochondrial mutants isp-1 (qm150) and nuo-6 (qm200), knock them down by RNAi and assess the effect on lifespan (Yee, Yang et al. 2014). Another approach consisted of further exploring the involvement of the intrinsic apoptosis pathway in the longevity of mitochondrial mutants. Previously, the intrinsic apoptosis pathway was demonstrated to be partially required for the long lifespans of isp-1 and nuo-6, suggesting this pathway is activated by mitochondrial dysfunction and possibly has a role in regulating protective processes (Yee, Yang et al. 2014). To assess this, I performed an RNAi screen to identify stress responses that specifically require this pathway and in particular the BH3-only protein CED-13. Finally, an investigation of lifespan extension of the short-lived mitochondrial mutant gas-1 (fc21) by the anti-metabolite compound 5'-fluoro-2'-deoxyuridine (FUdR) was conducted. Several methods were used to investigate this phenomenon, including screening 21 other mutants for effects, measuring oxygen consumption, and performing a focused RNAi screen to find suppressors of the gas-1 + FUdR lifespan phenotype.My results suggest that although increased expression of specific genome stability genes is not required for the long lifespans of isp-1 and nuo-6 mutants, genome maintenance—in general—might nonetheless be important in sustaining the long lifespans of these mutants. I was also able to identify the hypoxia pathway as being sensitive to the loss of CED-13 and other cell death pathway members, suggesting that apoptotic pathway signaling modulates the hypoxic response. By testing the effect of FUdR I showed that mitochondrial mutants, in including gas-1, were dramatically affected by treatment with FUdR. Furthermore, I showed that FUdR does not extend lifespan by affecting the germline. However, FUdR does affect mitochondrial function as it induces a dose dependent decrease in oxygen consumption. Finally, I showed that the small GTPase, RHEB-1, is required for these effects of FUdR. Although RHEB-1 is known as an activator of mTOR, I did not find that mTOR pathway components are required, therefore suggesting a new role for RHEB-1, perhaps as part of the UPRmt, as previously described (Haynes, Petrova et al. 2007).Une production plus élevée d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) augment la durée de vie de C. elegans. Cependant, tous les mutants qui ont une production accrue de ROS n'ont pas une augmentation de leur durée de vie. Pour mon project de doctorat, je me suis intéressée à l'utilisation de dépistages génétiques en utilisant la méthode d'interférence par l'ARN (RNAi pour étudier les processus et les voies de signalisations qui détermine les effets des ROS sur la durée de vie de C. elegans. Pour ce faire, plusieurs approches ont été adoptées. L'une a consisté à utiliser des données préalables de 'gene arrays' qui ont permis d'identifier des gènes qui affectent la stabilité du génome et qui sont surexprimés dans les mutants mitochondriaux à longue durée de vie, isp-1 (qm150) et nuo-6 (qm200) (Yee, Yang et al. 2014). Ensuite, nous avons fait le knockdown de l'expression de ces gènes par RNAi et avons évalué l'effet sur la durée de vie. Une autre approche a consisté à étudier la participation de la voie intrinsèque de l'apoptose à la longévité des mutants mitochondriaux. Précédemment, il avait été démontré dans notre laboratoire que la voie intrinsèque de l'apoptose était partiellement nécessaire pour les longues durées de vie des mutants isp-1 et nuo-6. Cela suggère que la voie est activée par la dysfonctionnement mitochondriale et joue un rôle dans la régulation des processus de protection (Yee, Yang, et al. 2014). Pour évaluer cela, j'ai réalisé un criblage génomique par RNAi pour identifier les réponses au stress pour lesquels la protéine CED-13 est nécessaire. Cette protéine participe à la signalisation apoptotique et est du type BH3-only. Finalement, j'ai fait une étude de la prolongation de la durée de vie du mutant mitochondrial à courte-durée gas-1 (fc21) par l'antimétabolite, 5'-fluoro-2'deoxyuridine (FUdR). J'ai utilisé plusieurs méthodes pour étudier ce phénomène, notamment, le criblage de 21 autres gènes par le RNAi pour leurs effets sur la survie de gas-1 traité par le FUdR. Mes résultats suggèrent que, bien que l'expression élevée de gènes de stabilité du génome ne soit pas nécessaire pour la longue durée de vie des mutants isp-1 et nuo-6, le maintien de l'intégrité génomique - en général - pourrait être importante pour maintenir la longue durée de vie de ces mutants. J'ai aussi identifié que la voie de l'hypoxie est sensible à la perte de CED-13 et d'autres membres des voies de l'apoptose. Ceci suggère que la signalisation de la voie apoptotique module la réponse hypoxique. J'ai montré que les mutants mitochondriaux, notamment gas-1, étaient radicalement affectés par le traitement par le FUdR. De plus, j'ai montré que le FUdR ne prolonge pas la durée de vie par l'intermédiaire de la lignée germinale. Cependant, le FUdR affecte la fonction mitochondriale car il induit une diminution dose-dépendante de la consommation d'oxygène. Enfin, j'ai montré que la GTPase, RHEB-1, était nécessaire pour ces effets du FUdR. Bien que RHEB-1 soit considéré comme un activateur de mTOR, je n'ai pas trouvé que des éléments de la voie mTOR étaient nécessaires à l'effet du FUdR, ce qui suggère un nouveau rôle pour RHEB-1, peut-être dans le cadre de la réponse mitochondriale au stress (Mitochondrial Unfolded Protein Response, UPRmt) (Haynes, Petrova et al. 2007)
Structure and mechanism of YopJ effector function and suppression of host immunity
No full textYopJs are a family of bacterial effector proteins involved in regulating host immune response upon infection. This family of effectors is found in a wide variety of plant and animal pathogens, and targets a variety of substrates. YopJs inactivate their targets through acetylation, using acetyl coenzyme A (AcCoA) as the source of the acetyl group and inositol hexakisphospate (IP6) as a cofactor. Interestingly, this family of acetyltransferases is most closely related to cysteine proteases. The biochemical consequences of acetylation vary depending on the function of the target. Currently, there are three well characterized YopJs from animal pathogens: YopJ from Yersinia pestis, VopA from Vibrio parahaemolyticus, and AvrA from Salmonella enterica, and two from plant pathogens: HopZ1 from Pseudomonas syringae, and PopP2 from Ralstonia solanacearum. There are other YopJs whose functions are less well characterized. PopP2 acetylates plant transcription factors involved in plant defense gene expression, resulting in destabilization of their interaction with DNA and suppression of these genes. HopZ1 targets a variety of factors involved in plant secretion pathways and metabolism, all implicated in defense against infection. To date, all known substrates of YopJs from animal infecting pathogens are kinases involved in innate immune signaling. However, these effectors do not target the same kinases, despite the fact that these innate immune signaling kinases are structurally related. Consequently, these effectors have different effects on host immune response.Crystal structures of PopP2 and HopZ1 have been solved. These structures reveal the overall fold and mode of IP6 and AcCoA binding. Moreover, a crystal structure of PopP2 in complex with its transcription factor target was solved, which reveal how this particular YopJiinteracts with its target. Despite these advances, there is less structural information regarding kinase acetylating YopJs from animal pathogens. In the first part of this dissertation, I present a crystal structure of a variant of the kinase acetylating YopJ, AvrA. This structure reveals that the fold, and mode of IP6 and AcCoA binding, is conserved between YopJs from plant and animal infecting pathogens. I also delineate regions on AvrA, which are involved in kinase binding.In the second part of the dissertation, I address the mechanism of the acetyltransferase reaction and address how different YopJs target different kinases. Since YopJs are structurally more closely related to proteases compared to other known acetyltransferases, their mechanism of function is unique. I present evidence that AvrA acts though a ping-pong mechanism. This mechanism has been previously proposed, and evidence in support of it in the context of PopP2 presented. My work on AvrA adds to this body of evidence. With respect to differential kinase targeting, I present evidence that the structural features of different kinase acetylating YopJs regulate the extent of kinase acetylation and this how efficiently different kinases are suppressed.La famille de protéines effectrices bactériennes YopJ participe à la régulation de la réponse immunitaire de l'hôte lors d'une infection. Ces effecteurs sont présents dans une vaste gamme de pathogènes infectant les plantes et les animaux, et ciblent divers substrats. Les YopJs inactivent leurs cibles par l'acétylation, en utilisant l'acétyl-coenzyme A (AcCoA) comme source de groupe acétyle ainsi que l'acide myo-inositol hexaphosphorique (IP6) en tant que cofacteur. Fait intéressant, cette famille d'acétyltransférases est apparentée aux protéases à cystéine, et non point aux autres familles d'acétyltransférases connues. Les effets biochimiques de l'acétylation varient dépendamment de la fonction de la cible. A présent, trois YopJs provenant de pathogènes animaux (YopJ de Yersinia pestis, VopA de Vibrio parahaemolyticus, et AvrA de Salmonella enterica) ainsi que deux provenant de phytopathogènes (HopZ1 de Pseudomonas syringae et PopP2 de Ralstonia solanacearum) sont bien caractérisés. D'autres YopJs sont connues, mais leurs fonctions sont mal caractériséesPopP2 acétyle des facteurs de transcription participant à l'expression de gènes de défense chez les plantes, causant la déstabilisation de leur interaction avec l'ADN et la suppression de ces gènes. HopZ1 cible diverses protéines impliquées dans les voies métaboliques de sécrétion, toutes étant reliées à la défense des plantes contre l'infection. Toutes les YopJs des pathogènes animaux – YopJ, VopA et AvrA – ciblent des kinases participant à la signalisation dans le système immunitaire inné. Toutefois, ces effecteurs ne ciblent pas tous les mêmes kinases, en dépit de la similarité structurelle de ces cibles. En conséquence, ces YopJs exercent des effets variés sur la physiologie de l'hôte.Les structures cristallines de PopP2 et HopZ1 ont été déterminées, et ont révélé leur repliement et leur mode de liaison à l'IP6 et AcCoA. De plus, la structure cristalline de PopP2iiiassociée a son facteur de transcription cible a été déterminée, illustrant comment ce membre des YopJs interagit avec sa cible. En dépit de toutes ces informations, peu est connu concernant la structures des YopJs des pathogènes animaux, qui ont des kinases pour cibles. Dans la première partie de cette thèse, je présente la structure cristalline d'une de ces YopJs – AvrA. Ces résultats révèlent que le repliement ainsi que le mode de liaison à l'IP6 AcCoA sont conservés entre AvrA, PopP2 et HopZ1. Je souligne aussi les parties d'AvrA impliquées dans la liaison à ses kinases cibles.Dans la deuxième partie de la thèse, j'aborde le mécanisme de l'acétylation et explore la manière par laquelle les YopJs ciblent des kinases différentes. Puisque les YopJs ont évolué à partir des protéases, leur mode d'action est unique parmi les acétyltransférases. Je présente des preuves d'un mécanisme catalytique de type ping-pong pour AvrA. Un tel mécanisme a précédemment été proposé pour PopP2; mes recherches sur AvrA suggèrent que toutes les YopJs emploient un tel mécanisme. En ce qui concerne la spécificité du ciblage de kinases, des caractéristiques structurales chez les YopJs régulent l'efficacité de ce processus
Experimental and analytical examination of spherical flame instabilities
No full textFrom the standpoint of industrial safety, explosions present a major hazard, particularly for chemical plants and refineries, where accidental releases of large quantities of flammable material can often occur. When an explosion does take place at one of these facilities, the greatest hazards are often large-scale deflagrations, which can result in significant damage to individual buildings or even widespread damage over a large area, as in the case of unconfined vapor cloud explosions. At these scales, the formation of flame instabilities significantly increase the overall burning rate of the flame and the severity of the event.Without an adequate understanding of the mechanisms which govern the growth of these flame instabilities, and how they interact, existing modeling techniques are unable to accurately predict the consequences of these events. This creates considerable uncertainty in the protection requirements for these facilities. To improve our understanding of the mechanisms behind the development of large-scale flame instabilities, a comprehensive experimental study was performed examining the onset and growth of spherical-flame instabilities for propane-air, methane-air, and hydrogen-air flames at large scale. Across these fuels, a range of concentrations were studied, allowing for the growth of these instabilities to be evaluated for both thermal-diffusively stable and unstable flames. In addition, the interaction between weak initial turbulence and the growth of these instabilities was also examined. From the experimental work, it was shown that the critical radius for onset of instability varies linearly with mixture Markstein length, consistent with smaller-scale studies seen in the literature. For mixtures with positive Markstein length, an oscillatory rate of flame acceleration was observed that had not been previously identified. These oscillations were consistent with the fractal theory of spherical-flame acceleration and the formation of discrete length scales of instability. In the case of thermal-diffusively unstable mixtures, with negative Markstein length, no oscillations were observed; however, the rate of flame acceleration was consistent with a 4/3 power law exponent described in the literature. When weak initial turbulence was introduced, it was found that thermal-diffusively stable flames, with positive Markstein length, behave similar to mixtures with negative Markstein length under quiescent conditions. Specifically, initial turbulence significantly reduced the critical radius for onset of instability and increased the overall rate of spherical-flame acceleration in these mixtures. Using a number of assumptions inferred from the experimental work, an analytical model was developed to describe the growth of flame instabilities on a spherical flame, considering a fractal approach where multiple length scales grow on the flame surface simultaneously. This model shows how the growth of these instabilities can have a significant impact on the flame speed and overall rate of fuel consumption, and why they must be accounted for in the development of models describing large-scale flames. In particular, this work shows how turbulence plays a key role in determining the onset of instability and the rate of spherical- flame acceleration that occurs. This analytical model can be used to provide insight into the development of new engineering correlations or provide a basis for the development of sub-grid CFD models that quantify the effect of flame instabilities at large scale.Du point de vue de la sécurité industrielle, les explosions représentent un risque major, en particulier pour les installations pétrochimiques et les raffineries, où les décharges accidentelles de grandes quantités de matériel inflammable peuvent se produire. Quand une explosion se produit dans ce genre d'installations, le danger le plus important est souvent une déflagration à grande échelle, qui peut produire des dommages importants à des bâtiments individuels, ou même des dommages couvrant une grande étendue, par exemple dans le cas de l'explosion non confinée d'un nuage de vapeur. A ces échelles, la formation d'instabilités de flamme augmentent de manière significative le taux de combustion et elles augmentent largement la sévérité de l'accident. Dans l'absence d'une compréhension adéquate des mécanismes qui gouvernent la croissance de ces instabilités, et comment elles interagissent, les techniques actuelles de modélisation ne sont pas capables de prédire avec précision les conséquences de tels accidents. Cela produit une incertitude considérable quant à la protection nécéssaire pour ces installations. Dans le travail rapporté ici, des études expérimentales à grande échelle ont été réalisées, dans lesquelles l'apparition et la croissance des instabilités de flammes sphériques ont été examinées, dans des mélanges propane-air, méthane-air et hydrogène-air. Pour ces differents mélanges, une gamme de concentrations a été considérée, de telle manière que les instabilités ont été étudiées pour aussi bien les cas stables et instables sous le mécanisme thermo-diffusif de stabilité. L'effet d'une faible turbulence initiale a été également examiné. Sur la base des résultats expérimentaux, on a montré que le rayon critique pour la manifestation de l'instabilité varie linéairement avec la longueur de Markstein du mélange, confirmant des résultats dans la littérature obtenus à des échelles inférieures. Dans des mélanges à longueur de Markstein positive, un mode oscillatoire d'accéleration de flamme a été observé, qui n'avait pas été observé antérieurement. Ces oscillations sont compatibles avec la théorie fractale d'accélération de flamme sphérique, et la formation d'échelles de longueur distinctes d'instabilité. Dans le cas de mélanges instables sous le mécanisme thermo-diffusif et avec longueur de Markstein négative, on n'observe pas d'oscillations, mais le taux d'accélération correspond à une loi de puissance avec an exposant 4/3, comme déjà décrit dans la littérature. Quand une faible turbulence est introduite, les flammes stables sous le modèle thermo-diffusif avec longueur de Markstein positive se comportent comme les mélanges avec longueur de Markstein négative dans des conditions quiescentes. Spécifiquement, la turbulence initiale réduit de manière significative le diamètre critique pour la apparition de l'instabilité et augmente le taux global d'accélération de la flamme dans ces mélanges.Basé sur certaines hypothèses découlant des résultats expérimentaux, un modèle analytique est développé qui décrit la croissance des instabilités d'une flamme sphérique, en considérant un approche fractale où de multiples échelles croissent simultanément sur la surface de la flamme. Ce modèle montre comment la croissance de ces instabilités peut avoir un impact significatif sur la vitesse de la flamme et le taux global de consommation de combustible, et pourquoi elles doivent être prises en compte dans les modèles décrivant des flammes à grande échelle. Plus spécifiquement, ce travail montre comment la turbulence joue un rôle crucial et détermine le commencement de l'instabilité et le taux de croissance de l'accélération qui s'ensuit. Ce modèle analytique peut être employé dans le développement de nouvelles corrélations ou servir de base pour le développement de modèles sous-échelle en CFD, quantifiant l'effet de ces instabilités à grande échelle
Multi-century impacts of ice retreat on sea level and tides in Hudson Bay
No full textSea level change associated with ongoing and future melting of the Greenland and Antarctic Ice Sheets is one of the most threatening consequences of anthropogenic climate change and will greatly impact low-lying coastal communities. Regional sea level changes associated with changes in grounded ice mass can differ significantly from the globally averaged value due to gravitational, rotational, and Earth deformational effects. In addition to contemporary changes in the current polar ice sheets, past changes in ice sheet configurations over the last glacial cycle also contribute significantly to regional trends in sea level. This is especially true in the case of Hudson Bay, a shallow inland sea in northern Canada that was ice covered at the Last Glacial Maximum leading to ongoing crustal uplift and sea level fall of up to 1cm/year in the modern. It remains to be seen whether this trend will continue in the coming centuries as the polar ice sheets retreat because it is unclear what the dominant contributor to sea level change in the Hudson Bay will be, or even what the sign will be. Sea level changes in turn affect tidal dynamics due to the sensitivity of tides to water depth, and recent work has suggested that future sea level changes as a consequence of ice sheet collapse will impact tides globally. However, previous studies on both modern and future tides have been unable to accurately model tides in Hudson Bay due to large uncertainties in bathymetry in the bay. This thesis addresses the aforementioned knowledge gaps and quantifies the impact of past and future ice sheet retreat on sea level and tides in the Hudson Bay region. In Chapter 1, I outline the background theory on sea level and tides. In Chapter 2, I present a paper, submitted to Journal of Geophysical Research: Oceans, in which coauthors and I model sea level changes over the next 500 years associated with the combined effects of ongoing glacial isostatic adjustment and future ice loss from the Greenland and Antarctic Ice Sheets and the resulting changes in ocean tides in Hudson Bay. To establish an initial condition for the simulations, we investigate the accuracy of current bathymetry datasets in reproducing modern ocean tides measured from satellite observations. We produce a new, improved bathymetry dataset in the bay constrained, for the first time, using tide observations. It is shown that the Antarctic ice loss scenario considered determines the sign and magnitude of sea level and tide changes in the Hudson Bay region, with the largest changes projected in the adjacent Hudson Strait. Furthermore, it is demonstrated that future sea level rise would greatly affect tidal energy dissipation in the region, which could have significant and widespread impacts on the global tidal energy balance. Chapter 3 concludes this thesis with a discussion and recommendations for future directions of research and the consequences of our results on navigation, ecosystems, and societies.Les variations du niveau de la mer, causées par la fonte actuelle et future des inlandsis au Groenland et en Antarctique, sont l'une des conséquences les plus graves des changements climatiques anthropiques, et auront un impact considérable sur les communautés de basses-terres côtières. Les variations régionales du niveau de la mer, associées aux changements dans la masse des glaces ancrées, peuvent significativement différer de la valeur moyenne globale en raison des effets gravitationnels, rotationnels, et de la déformation de la Terre. En plus des changements actuels concernant les inlandsis polaires, les transformations passées au sujet des configurations des inlandsis lors de la période glaciaire précédente, ont aussi significativement contribuées aux variabilités régionales du niveau de la mer. Ceci est particulièrement vrai dans le cas de la Baie d'Hudson, une mer intérieure peu profonde au nord du Canada qui était recouverte de glace pendant le dernier maximum glaciaire, entrainant un rebond post-glaciaire continu et une baisse du niveau de la mer jusqu'à 1cm/an actuellement. Il reste à voir si cette tendance se poursuivra au cours des prochains siècles alors que les inlandsis polaires se retirent. Ainsi, il n'est pas clairement établi quel sera le principal facteur de variation du niveau de la mer dans la Baie d'Hudson, ni même quel sera le signe. Les variations du niveau de la mer ont à leur tour une incidence sur la dynamique des marées en raison de la sensibilité des marées par rapport à la profondeur d'eau; une étude récente a suggéré que les variations futures du niveau de la mer, résultant de l'effondrement des inlandsis, auront un impact sur les marées à l'échelle mondiale. Cependant, des études antérieures sur les marées présentes et futures n'ont pas permis de modéliser avec exactitude les marées dans la Baie d'Hudson, et cela en raison des grandes incertitudes entourant la bathymétrie de la baie.Cette thèse aborde les manques de connaissances susmentionnés et quantifie l'impact du recul des inlandsis passés et futurs sur le niveau de la mer et les marées de la région de la Baie d'Hudson. Le chapitre 1 présente le contexte théorique sur le niveau de la mer et des marées. Le chapitre 2 présente un article soumis au Journal of Geophysical Research: Oceans, dans lequel les co-auteurs et moi-même modélisons les variations du niveau de la mer au cours des 500 prochaines années qui sont associées à l'effet combiné d'ajustement glaciaire isostatique en cours et à la future perte de glace des inlandsis du Groenland et de l'Antarctique, ainsi que les changements qui en découlent concernant les marées de la Baie d'Hudson. Afin d'établir une condition initiale pour des simulations, nous examinons l'exactitude des données actuelles debathymétrie en reproduisant les marées océaniques actuelles mesurées à partir d'observations satellites. Nous produisons un nouvel ensemble de données bathymétriques amélioré, contraint pour la première fois en utilisant les observations des marées. Il est démontré que le scénario considéré de perte de glace en Antarctique détermine le signe et la magnitude des variations du niveau de la mer et des marées dans la région de la Baie d'Hudson, les plus importantes étant projetées dans le Détroit d'Hudson adjacent. De plus, il est démontré que la hausse future du niveau de la mer aurait une incidence importante sur la dissipation de l'énergie des marées dans la région, ce qui pourrait avoir des effets importants et répandus sur l'équilibre mondial de l'énergie des marées. Le chapitre 3 conclut cette thèse avec une discussion et des recommandations sur les orientations futures de recherche et les conséquences de nos résultats sur la navigation, les écosystèmes et les sociétés
Stereological investigation of serotonin type 3 receptors in the substantia nigra and dorsal raphe nucleus in the rat
No full textSerotonin (5-hydroxytryptamine, 5-HT) is a common neurotransmitter in mammals, and the serotonergic system plays an essential role in the regulation of various behaviours such as sleep, perception, and cognitive and autonomic functions in the mammalian central nervous system (CNS). Previous studies have investigated the distribution pattern of the 5-HT type 3 (5-HT3) receptor in the brain. Moreover, it has been demonstrated that 5-HT3 receptors are expressed in both the substantia nigra (SN) and the dorsal raphe nucleus (DRN). Here, we determine the quantitative distribution of 5-HT3 receptors in the SN and DRN of the rat.Six rats were deeply anaesthetised with 4% isofluorane in 100% O2 and perfused transcardially with 0.9% saline followed by 4% paraformaldehyde in phosphate buffered saline (pH 7.4). Double immunofluorescence immunohistochemistry was performed on coronal sections (40 μm) of rat brain covering the entire rostro-caudal extent of the SN and DRN with an antibody specific to the 5-HT3A receptor subunit in combination with antibodies targeting the monoaminergic markers tyrosine hydroxylase (TH) and serotonin transporter (SERT). Then, the number of 5-HT3-, TH- and SERT-positive neurons were counted either in the SN or in the DRN using stereological techniques.We found that TH- and 5-HT3A-positive cells are present in the SN, with a higher number of TH- positives cells compared to 5-HT3A-positive cells. We also found that SERT- positive cells are present in the DRN in a higher proportion. In contrast, no 5-HT3A-positive cells were found in the DRN. The present results support the presence of 5-HT3 receptors in the SN, but not in the DRN, and do not support their expression on dopaminergic nor serotonergic cells.La sérotonine (5-hydroxytryptamine, 5-HT) est un neurotransmetteur répandu chez les mammifères. En effet, le système sérotoninergique joue un rôle essentiel dans la régulation de plusieurs comportements, dont le sommeil, la perception, ainsi que les aspects cognitifs et autonomes du système nerveux central des mammifères. Des études antérieures ont montré la distribution du récepteur 5-HT de type 3 (5-HT3) dans le cerveau et d'autres ont rapporté son expression dans la substance noire (SN) et le noyau dorsal du raphé (NDR). Dans cette étude, nous déterminons quantitativement la distribution des récepteurs 5-HT3 dans la SN et le NDR dans le rat.Six rats ont été anesthésiés avec 4% d'isofluorane dans 100% d'O2 et ont été perfusés transcardialement avec de la saline 0.9% suivi par 4% de paraformaldehyde dans du tampon phosphate salin (pH 7.4). De l'immunohistochimie à double immunofluorescence a été performée sur des coupes coronales (40 μm) de cerveau de rat couvrant la distribution rostro-caudale de la SN et du NDR avec un anticorps spécifique à la sous-unité 3A du récepteur 5-HT3 (5-HT3A) en combinaison avec des anticorps ciblant les marqueurs monoaminergiques tyrosine hyroxylase (TH) et le transporteur de sérotonine (SERT). Ensuite, le nombre de neurones marqués avec 5-HT3, TH et SERT a été compté dans la SN ou le NDR en utilisant des technique stéréologiques.Nous avons trouvé que les cellules positivement marquées avec la TH et 5-HT3A sont présentes dans la SN. Le nombre de cellules marquées avec TH était plus élevé comparativement aux cellules marquées avec 5-HT3A. Nous avons aussi rapporté la présence de cellules marquées positivement avec SERT dans le NDR, sans la présence de cellules marquées positivement pour le récepteur 5-HT3. Les résultats ci-présents soutiennent la présence du récepteur 5-HT3 dans la SN, mais pas dans le NDR. De plus, l'absence d'expression du récepteur 5-HT3 sur les cellules dopaminergiques et sérotoninergiques a été observé
Revisiting the rights of the Adivasis in Bangladesh: A critical analysis
No full textThe indigenous peoples (Adivasis in case of Bangladesh) of Bangladesh have been facing non-recognition under the legal framework of the country, i.e. the Constitution of Bangladesh. The hegemonic approach- Bangalee nationalism- introduced by the 15th amendment of the Constitution has added up to the historical struggle for recognition of the Adivasis. The thesis focuses on some practical issues and finds out the existence of the Adivasis rights in Bangladesh. The assimilation and integration process of the Adivasis exists in many ways, among them denial of recognition is main that leads to injustice. The rights of the Adivasis are assessed based on the rights of the 'ethnic minorities' and the 'backward section' as they are termed so in the State legislations. The thesis, taking a practical approach compares the indigenous peoples' situation with Botswana. It also, provides for some measures that can be taken by the State, the Adivasis, and the international community to ensure justice.Les peuples indigènes (Adivasis en cas de Bangladesh) du Bangladesh ont été confrontés à une non-reconnaissance dans le cadre juridique du pays, à savoir, la Constitution du Bangladesh. Une approche hégémonique du nationalisme Bangalee introduite par le 15eme amendement de la Constitution a contribué au combat historique pour la reconnaissance des Adivasis. La thèse se concentre sur quelques problèmes pratiques et découvre l'existence des droits des Adivasis au Bangladesh. Le processus d'assimilation et d'intégration des Adivasis existe de nombreuses manières, parmi lesquelles le déni de reconnaissance mène à d'injustice. Les droits des Adivasis sont évalués sur la base des droits des minorités ethniques et de la section en arrière, ainsi nommée dans la législation de l'État. La thèse, qui adopte une approche pratique, compare la situation des peuples indigènes à celle du Botswana. Il prévoit également certaines mesures que l'État, les Adivasis et la communauté internationale peuvent prendre pour assurer la justice
Influence of total hip arthroplasty surgical approach on joint mechanics and muscle function during gait
No full textThe lateral and posterior total hip arthroplasty (THA) surgical approaches are the most commonly used methods to perform a THA. The gluteus medius muscle is more disrupted during the lateral approach versus the gluteus maximus during the posterior approach. Impairments in these muscles following THA may impact lower extremity muscle activation, gait mechanics and physical function. Thus, the primary objective was to determine if lower extremity muscle activation patterns, joint angles and external hip moments during gait and isometric muscle torques differ between lateral and posterior THA approaches one year after surgery and healthy adults. The secondary objective was to compare pain, physical function and spatio-temporal parameters one year after surgery between lateral and posterior THA approaches and healthy adults. The study recruited participants with lateral (n = 19) and posterior (n = 19) THA approaches at one year post-surgery and healthy adults (n = 21). Surface electromyography (EMG), an eight-camera three-dimensional motion capture system, and force plates recorded muscle activation of eight lower extremity muscles, joint angles and external joint moments while participants ambulated at self-selected speeds. An isokinetic dynamometer measured maximum isometric muscle torques during maximum voluntary isometric contraction (MVIC) exercises. Hip pain, symptoms, function of activities of daily living, sport function, quality of life and physical function were measured using Hip disability and Osteoarthritis Outcome Score (HOOS) and performance-based measures. Principal component analysis (PCA) identified difference in EMG, joint angles and joint moment waveform during gait. Lateral THA group had significantly higher amplitudes of gluteus medius gait EMG with large effect size, lowered pelvic obliquity angle excursions during gait and reduced isometric hip abduction torque compared to healthy group. Posterior THA group had significantly higher gluteus maximus muscle, hamstring muscle gait EMG and lowered hip adduction angles excursion during gait compared to healthy group with large effects for these differences. Both lateral and posterior THA groups had reduced hip flexion, increased medial rotation angle excursion during gait, lower HOOS-sport function and lower HOOS-quality of life compared to healthy group. HOOS-pain and HOOS-function of activities of daily living were reduced in the lateral THA group only compared to healthy group. Few differences were identified between THA groups except for significantly smaller changes in activation of hamstrings gait EMG and increased hip medial rotation angle excursion during gait in the posterior THA group compared to lateral THA group. Groups did not differ for other variables. Thus, at one year post-surgery, patients that have THA using lateral or posterior approaches will have similar gait and clinical outcomes, and both groups will show some deficits compared to healthy adults.Les approches chirurgicales totales latérale et postérieure de l'arthroplastie de la hanche (ATH) sont les méthodes les plus utilisées pour effectuer une ATH. Le muscle moyen fessier est plus perturbé lors de l'approche latérale et le muscle grand fessier est plus perturbé lors de l'approche postérieure de l'ATH. Les altérations de ces muscles consécutives à l'ATH peuvent affecter l'activation des muscles des membres inférieurs, la mécanique de la démarche et la fonction physique. L'objectif principal était donc de déterminer si les modes d'activation des muscles des membres inférieurs, les angles articulaires et les moments articulaires externes de la hanche pendant la démarche et les forces musculaires isométriques diffèrent entre les approches latérale et postérieure de l'ATH un an après la chirurgie et les sujets sains. L'objectif secondaire était de comparer la douleur, la fonction physique et les variables spatio-temporelles un an après la chirurgie entre les approches ATH latérale et postérieure et les sujets sains. L'étude a recruté des patients ayant subi des approches ATH latérale (n = 19) et postérieure (n = 19) et qui en sont à un an post chirurgie, et des sujets sains (n = 21). L'électromyographie de surface (EMG), un système de capture de mouvement tridimensionnel à huit caméras, et des plateformes de force ont enregistré l'activation musculaire de huit muscles des membres inférieurs, des données cinématiques et des données cinétiques pendant que les participants se déplaçaient à des vitesses auto-sélectionnées. Un dynamomètre isocinétique a mesuré les forces musculaires isométriques maximales pendant les exercices de force maximale isométrique volontaire (FMIV). La douleur à la hanche, les symptômes, les activités de la vie quotidienne, l'activité sportive, la qualité de vie et la fonction physique ont été mesurés à l'aide de mesures 'Hip disability and Osteoarthritis Outcome Score' (HOOS) et fondées sur la performance. L'analyse en composantes principales (PCA) a identifié la différence en la forme d'onde du signal EMG, les angles des articulations et les moments des articulaires externes pendant la marche. Le groupe ATH latéral présentait des amplitudes significativement plus élevées d'EMG du gluteus medius avec un grand effet de taille, une réduction de l'angle de l'obliquité pelvienne lors de la marche et une force l'abduction isométrique de la hanche par rapport au groupe sain. Le groupe ATH postérieur présentait un EMG du muscle grand fessier significativement plus élevé, un EMG des muscles ischio-jambiers et une réduction l'angle d'adduction de la hanche au cours de la marche par rapport au groupe sain avec de larges effets pour ces différences. Les groupes ATH latéral et postérieur présentaient avec une réduction de la hanche en flexion, une plus grande amplitude de la rotation médiale au cours de la démarche, une réduction de fonctions sportives HOOS et une qualité de vie HOOS inférieure à celles du groupe sain. La douleur HOOS et la fonction des activités de la vie quotidienne HOOS ont été réduites dans le groupe ATH latéral uniquement par rapport au groupe sain. Peu de différences ont été identifiées entre les groupes d'ATH, sauf pour des modifications significativement plus faibles de l'activation des muscles ischio-jambiers et une augmentation de l'angle de rotation vers l'intérieur pendant la marche dans le groupe ATH postérieur par rapport au groupe latéral. Les groupes ne différaient pas pour les autres variables. Ainsi, un an après l'ATH, les patients ayant subi une approche latérale ou postérieure présenteront une démarche et des résultats cliniques similaires, et les deux groupes présenteront des déficits par rapport aux adultes en bonne santé
Characterization of the RING domain of ZHP-1 and ZHP-2 in C. elegans
No full textCrossover formation has been found to be a critical meiotic process to ensure the proper segregation of homologs during anaphase I. A group of proteins called E3 ligases have been implicated in this process, including the yeast protein Zip3. This group of proteins has been expanded in the model organism Caenorhabditis elegans (C. elegans) to encompass four proteins, named the ZHPs (Zip3 Homologous Protein). I have determined that two of these proteins, ZHP-1 and ZHP-2, likely work as a heterodimer complex and perform several key functions in meiosis. I have found that these proteins colocalize throughout meiosis and are codependent in function. By introducing inactivating mutations in the highly conserved RING (Really Interesting New Gene) domain, I have discovered that the function of this domain is redundant between these two proteins. Moreover, inactivating mutations in the RING domain of both ZHP-1 and ZHP-2 results in a hypomorphic allele, suggesting that the RING domain is important but not critical for the function of these proteins as a whole, which is unique among E3 ligases. By studying the hypomorphic RING mutant zhp-1(H25A)zhp-2(H25A), I have found that the RING domain is critical for the localization of these proteins to the synaptonemal complex (SC). Moreover, the RING domain is critical for the loading of crossover promoting factors ZHP-4 and RMH-1 to recombination intermediates. While inactivating mutations of these proteins result in a complete lack of chiasma formation, RING mutants are still competent for this process. However, by cytological stainings of the late crossover-promoting factor COSA-1 and by SNP analysis, I have discovered that zhp-1(H25A)zhp-2(H25A) RING mutants show partial loss of crossover-interference leading to the appearance of double crossovers. RING mutants also show evidence of lack of remodelling in diakinesis bivalents through the cytological staining of HTP-1 and AIR-2, suggesting that ZHP-1 and ZHP-2 play a pivotal role in this process. However, it seems as though the process of remodelling may not be critical for the segregation of bivalents in C. elegans. Finally, through the use of SMO-1 RNAi, I have found evidence that ZHP-1 and ZHP-2 are likely not SUMO E3 ligases, and that their function may have diverged over time.La formation de croisements s'est avérée être un processus méiotique essentiel pour assurer la ségrégation appropriée des homologues au cours de l'anaphase I. Un groupe de protéines appelées E3 ligases a été impliqué dans ce processus, incluant la protéine de levure Zip3. Ce groupe de protéines a été élargi dans l'organisme modèle Caenorhabditis elegans (C. elegans) pour englober quatre protéines, appelées ZHP (Zip3 Homologous Protein). J'ai déterminé que deux de ces protéines, ZHP-1 et ZHP-2, fonctionnent probablement comme un complexe hétérodimère et remplissent plusieurs fonctions clés dans la méiose. J'ai trouvé que ces protéines se localisent tout au long de la méiose et fonctionnent de manière codépendante. En introduisant des mutations inactivantes dans le domaine RING (Really Interesting New Gene) hautement conservé, j'ai découvert que la fonction de ce domaine est redondante entre ces deux protéines. De plus, des mutations inactivantes dans le domaine RING de ZHP-1 et ZHP-2 donnent un allèle hypomorphe, ce qui suggère que le domaine RING est important mais non critique pour la fonction de ces protéines dans son ensemble, ce qui est unique parmi les ligases E3. En étudiant la mutation hypomorphe RING, zhp-1(H25A)zhp-2(H25A), j'ai découvert que le domaine RING était essentiel à la localisation de ces protéines dans le complexe synaptonémique. De plus, le domaine RING est essentiel pour le chargement des facteurs favorisant le croisement ZHP-4 et RMH-1 sur des intermédiaires de recombinaison. Bien que les mutations d'inactivation de ces protéines entraînent une absence totale de formation de chiasma, les mutations RING restent compétentes pour ce processus. Cependant, par coloration cytologique du facteur COSA-1, promoteur du croisement tardif et par analyse du SNP, j'ai découvert que les mutations RING zhp-1(H25A)zhp-2(H25A) présentent une perte partielle d'interférence croisée conduisant à l'apparition de doubles croisements. Les mutants RING montrent également des signes d'absence de remodelage chez les bivalents diacinèse par la coloration cytologique de HTP-1 et AIR-2, suggérant que la ZHP-1 et la ZHP-2 jouent un rôle central dans ce processus. Cependant, il semble que le processus de remodelage ne soit peut-être pas critique pour la ségrégation des bivalents chez C. elegans. Enfin, grâce à l'utilisation de l'ARNi de SMO-1, j'ai trouvé des preuves que les ZHP-1 et ZHP-2 ne sont probablement pas des ligases SUMO E3 et que leur fonction peut avoir divergé au fil du temps