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The stability of impulsively collapsed liquid cavities
No full textThe collapse of cavities within liquids is of relevance to a number of natural phenomena and technological applications. Of particular interest are systems that utilize the energy focussing potential of imploding shells to dynamically compress matter or magnetic fields to high energy states, including pulsed fusion schemes. General Fusion (GF) is developing a magnetized target fusion concept in which a magnetized plasma is compressed to fusion conditions by the collapse of a liquid metal shell that is initially formed by a rotating flow. In order to reach the conditions necessary for breakeven fusion burn, perturbations on the inner wall of the liquid metal shell must remain sufficiently small, so as to avoid destabilizing the plasma and prevent mixing between the plasma and the wall material. This dissertation will examine two perturbation nucleation and growth mechanisms that are of particular concern for the GF concept: shock wave induced cavitation within the liquid shell, and hydrodynamic instability driven perturbation growth at the shell inner surface.L'implosion de cavités dans un liquide est pertinente pour plusieurs phénomènes naturels et applications technologiques. En particulier, de nombreux systèmes utilisent une implosion pour comprimer dynamiquement la matière ou les champs magnétiques en états à haute énergie, y compris certains systèmes de fusion. General Fusion (GF) développe un concept de fusion dans lequel un plasma magnétisé est comprimé par l’implosion d’une coque en métal liquide formée par la rotation du liquide. Afin d’atteindre les conditions nécessaires pour produire de l’énergie par fusion, les perturbations sur la paroi interne de la coque en métal liquide ne doivent pas croître à une taille suffisante pour déstabiliser le plasma ou provoquer un mélange avec le matériau de la paroi. Cette thèse examinera deux mécanismes de formation et de croissance de perturbations qui préoccupent particulièrement le concept de GF: la cavitation induite par une onde de choc dans la coque liquide et la croissance de perturbations induite par l'instabilité hydrodynamique à la surface interne de la coque
Exploring the roles of RhoA and Collapsin Response Mediator Protein 4 (CRMP4) in the response to cellular damage
No full textThe cytoskeleton is an essential structural component of eukaryotic cells that provides mechanical support, and mediates rapid responses to extrinsic and intrinsic stimuli. In neurons, this intricate meshwork underlies many cellular functions, including neurite outgrowth and guidance as well as synaptic plasticity. However, the cytoskeleton can become disorganized following injury and its reassembly is key to recovery. Several proteins regulate cytoskeletal dynamics in the developing and injured nervous system. In this thesis, I focused on two of these regulatory proteins, collapsin response mediator protein 4 (CRMP4) and RhoA, as they are key players in the failure of neuronal regeneration observed following injury. Primarily expressed in the nervous system, CRMP4 is a phospho-protein that possesses growth-promoting roles in developing neurons and growth-inhibitory functions in the injured central nervous system (CNS). However, its functions in the neuronal response to injury in the peripheral nervous system (PNS) remained unclear and thus, I investigated those in chapter 2. I found that CRMP4 facilitates the regrowth of the axons of damaged sensory neurons, while its calpain-dependent cleavage contributes to Wallerian degeneration. Through its combined effects, CRMP4 facilitates PNS regeneration. On the other hand, the ubiquitously expressed small GTPase RhoA is involved in many cellular functions during development, adulthood and in response to various insults. Due to its broad expression and functions, it is tightly regulated by several mechanisms. In chapter 3, I characterized a novel proteolytic event that regulates RhoA in response to cell stress. I found that the fragments generated upon RhoA cleavage affect the actin cytoskeleton by regulating the assembly of stress fibres and nuclear rods. Overall, the findings of this thesis further our understanding of the functions of CRMP4 and of the regulation of RhoA in the cellular response to damage. These findings could be extrapolated to other injury models and thus, they become key to the identification of novel targets that could be used to develop more specific therapies to improve the neuronal response to various insults.Le cytosquelette est un composant structurel essentiel des cellules eucaryotes qui fournit un support mécanique et permet des réponses rapides aux stimuli extrinsèques et intrinsèques. Dans les neurones, ce maillage complexe sous-tend de nombreuses fonctions cellulaires, notamment la croissance et la navigation des neurites ainsi que la plasticité synaptique. Cependant, le cytosquelette peut devenir désorganisé suite à un dommage et son réassemblage est clé au rétablissement fonctionel. Plusieurs protéines régulent la dynamique du cytosquelette dans le système nerveux en développement et suite à une blessure. Dans cette thèse, je me concentre sur deux de ces protéines régulatrices, collapsin response mediator protein 4 (CRMP4) et RhoA, car celles-ci jouent un rôle important à l’échec de la regeneration neuronale observé suite à un dommage. Exprimée principalement dans le système nerveux, CRMP4 est une phospho-protéine qui joue un rôle favorable au development des neurones, alors qu'elle est inhibitoire dans le système nerveux central (SNC) endommagé. Cependant, ses fonctions dans la réponse neuronale suite à une lésion du système nerveux périphérique (SNP) demeurent inconnues et donc, nous investigons celles-ci dans le chapitre 2. J’ai constaté que CRMP4 facilite la repousse des axones des neurones sensoriels endommagés, tandis que son clivage par calpaïne contribue à la dégénérescence wallérienne. Grâce à ses effets combinés, CRMP4 facilite la régénération du SNP. D'autre part, omniprésente dans les cellules, la petite GTPase RhoA intervient dans de nombreuses fonctions cellulaires au cours du développement, à l'âge adulte et en réponse à diverses agressions. En raison de son expression et ses fonctions, cette protéine est étroitement régulée par plusieurs mécanismes. Dans le chapitre 3, j’ai caractérisé un nouveau mécanisme protéolytique régulant RhoA en réponse au stress cellulaire. J’ai constaté que les fragments générés lors du clivage de RhoA affectent le cytosquelette d'actine en régulant l'assemblage des fibres de stress et des bâtonnets nucléaires. Dans l'ensemble, les résultats de cette thèse nous permettent de mieux comprendre les fonctions de CRMP4 et la régulation de RhoA dans la réponse cellulaire suite aux dommages. Ces découvertes peuvent être extrapolées à d'autres modèles et, ainsi, elle deviennent essentielles à l'identification de nouvelles cibles pour le développement de thérapies qui améliorent la réponse neuronale face à diverses agressions
Stylistic symbiosis in Brad Mehldau's covers of rock songs
No full textWhile Brad Mehldau is generally considered to be a jazz pianist, his music is eclectic, combining aspects of jazz, rock, and classical music all at once. My goal is to analyze and theorize about these pluralistic aspects, specifically in his covers of rock songs. Mehldau has covered a wide range of rock songs over the course of his career — probably more so than any well-known jazz musician — ranging from alternative rock to folk, both in trio settings and as a solo pianist. In my thesis, I analyze Mehldau's repertoire of rock covers as a solo pianist, in order to explicate the harmonic, rhythmic, and formal elements that constitute his idiolect. I argue that Mehldau's novelty as a jazz artist arises from his embrace of the ambiguous modality of rock (including lament-bass progressions, modal mixture and Aeolian progressions), his employment of rhythmic devices more common in classical music and rock than common-practice jazz (such as odd meters, grouping dissonance, and tresillo and other Euclidean rhythms), and his linearization of cyclical popular songs into large-scale ternary forms, often channeling the narrative structures of classical composers rather than limiting himself to the traditional theme-and-variations approach pervasive in common-practice jazz.Brad Mehldau est généralement considéré comme étant un pianiste jazz; pourtant, sa musique est tout à fait éclectique, combinant des aspects du jazz, bien entendu, mais aussi du rock et de la musique classique. Mon objectif est d'analyser et de théoriser ses aspects pluriels, plus particulièrement dans ses reprises de chansons rock. Que ce soit seul au piano ou en trio, l'éventail des reprises de Brad Mehldau est impressionnant, allant du rock alternatif au rock folklorique, en passant même par la chanson française à travers Léo Ferré; il n'y a aucun doute que Mehldau se distingue dans le monde du jazz par son choix de chansons. Dans cette thèse, j'étudie les reprises de chansons rock de Brad Mehldau seul au piano, afin de pouvoir expliquer les éléments harmoniques, rythmiques et formels qui constituent son idiolecte. Je démontre que l'originalité de Mehldau en tant que musicien jazz découle de son penchant pour la modalité ambiguë du rock, son usage de figures rythmiques plus communes dans le rock et la musique classique que le jazz traditionnel, ainsi que sa transformation de chansons essentiellement cycliques en quasi-sonates — processus que je nomme « linéarisation » ou « sonatisation » —souvent en imitant les structures narratives des compositeurs classiques, plutôt que de se limiter à l'approche du thème et variations ancrée dans la musique jazz
Distinct roles of p75NTR and TrkB signaling in neural circuit remodeling in the developing visual system
No full textBuilding a brain which contains properly connected neurons is crucial for the survival of an animal in the surrounding world. Genetic and experience-dependent mechanisms both contribute to the establishment and refinement of neural connections (synapses) during development. Sensory experience translated into patterned neuronal activity instructs various aspects of topographic map refinement, crucial for orderly representation in the brain of the outside world. Forming and refining proper brain connectivity relies on the communication between a projecting neuron and its future postsynaptic partners. In this thesis, we asked how is patterned activity translated to into a molecular code that instructs circuit refinement. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) was identified as one of the prominent molecular candidates that underlies activity-dependent neural circuit refinement. BDNF is synthesized as a precursor protein proBDNF which has been shown to play a role in facilitating synaptic weakening through p75 neurotrophin receptor (p75NTR) signaling, whereas the post-cleavage mature form (mBDNF) signals through p75NTR and tropomyosin-related kinase B (TrkB) and is crucial for synaptic strengthening. Overall, BDNF signaling is essential for structural remodeling of dendrites and axons during development, but the pathways by which neural activity is translated to BDNF expression and in turn to structural and functional circuit plasticity are poorly understood.We used multiphoton imaging of retinal ganglion cells (RGCs) projecting into the optic tectum (OT) in the albino Xenopus laevis tadpole to observe their structural remodeling in vivo. A single ectopic ipsilaterally projecting RGC axon was visually stimulated either synchronously or asynchronously with its neighboring inputs, while blocking BDNF signaling with TrkB-Fc, or knocking down its receptors TrkB or p75NTR in RGCs. We showed that acute BDNF signaling is required for suppression of axonal branch addition in response to correlated firing. p75NTR in RGCs is required for asynchrony-induced branch addition, while TrkB signaling in RGCs acts as an activity-dependent suppressor of branch elimination. p75NTR in RGCs is crucial for exploratory growth over days. p75NTR and TrkB appear to have distinct signaling in darkness compared to during visually evoked activity. These results provide cellular structural details for BDNF, TrkB and p75NTR signaling as mechanisms underlying specific aspects of activity-dependent structural remodeling during development.La construction d’un cerveau qui contient des neurones correctement connectés est cruciale pour la survie d'un animal dans son environnement. Les mécanismes génétiques et dépendants d’expérience tous deux contribuent à l'établissement et au raffinement des connexions neuronales (synapses) pendant le développement. L'expérience sensorielle traduite en modèles d’activité neuronale instruit divers aspects du raffinement de la carte topographique, qui est cruciale pour une représentation ordonnée du monde extérieur dans le cerveau. La formation et le raffinement de la connectivité cérébrale appropriée dépendent de la communication entre la projection d’un neurone et ses futurs partenaires postsynaptiques. Dans cette thèse, nous avons demandé comment les modèles d’activité sont traduits en un code moléculaire qui instruit l’affinement des circuits. Le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) a été identifié comme un des candidats moléculaires les plus importants sur lesquels repose le raffinement du circuit neuronal dépendant de l'activité. Le BDNF est synthétisé comme protéine précurseur proBDNF qui est censée jouer un rôle dans la facilitation de l'affaiblissement synaptique par la signalisation de p75NTR, alors que le clivage résultant à la forme mature mBDNF signale via p75NTR et TrkB et est crucial pour le renforcement synaptique. Dans l’ensemble, la signalisation du BDNF est essentielle pour le remodelage structurel de dendrites et d’axones pendant le développement, mais les voies par lesquelles l'activité neuronale est traduite à l'expression du BDNF et par la suite à la plasticité des circuits structurelle et fonctionnelle demeure incertaine. Nous avons utilisé l'imagerie multiphotonique de cellules ganglionnaires rétiniennes (CGR) qui projettent vers le tectum optique chez le têtard albino Xenopus laevis pour observer leur remodelage structurel in-vivo. Un seul axone de CGR mal ciblé à l’hémisphère ipsilatérale était visuellement stimulé de manière synchrone ou asynchrone avec ses entrées voisines, tout en bloquant la signalisation du BDNF avec TrkB-Fc ou en supprimant la formation de ses récepteurs TrkB ou p75NTR dans les CGRs. Nous avons montré que la signalisation aigüe du BDNF est nécessaire pour la suppression de l'addition de branche axonale en réponse à un déclenchement corrélé. p75NTR dans les CGRs est nécessaire pour l'ajout de ramifications induit par l'asynchronie, alors que la signalisation TrkB dans les CGRs agit comme un suppresseur d'élimination des ramifications dépendant de l'activité. p75NTR dans les RGC est essentiel pour la croissance exploratoire pendant plusieurs jours. p75NTR et TrkB semblent avoir une signalisation distincte dans l'obscurité par rapport à l'activité évoquée visuellement. Ces résultats fournissent des détails de structure cellulaire pour la signalisation du BDNF, TrkB et p75NTR en tant que mécanismes sous-jacents à des aspects spécifiques du remodelage structurel dépendant d'activité pendant le développement
Neural correlates of impulsivity, sensation-seeking and weight in healthy children and young adolescents
No full textBody weight is, ultimately, a reflection of eating behaviour, which is, in turn, governed by multiple aspects of personality and decision-making which are themselves governed by multiple aspects of brain structure and function. The traits which put people at increased risk for weight gain later in life begin developing very early during childhood and adolescence (Casey et al., 2011). Impulsivity and sensation-seeking, and the neural networks associated with them, have been previously associated with increased weight and increased risk of future weight gain over time (Duckworth et al., 2010; Schlam et al., 2012; Vainik et al., 2013). Impulsivity typically increases during adolescence (Collado et al., 2014). While this is a normal feature of brain development, possibly arising from an asymmetrical development of sub-cortical and cortical regions, adolescents who score more highly on tests of impulsivity and sensation-seeking are still at increased risk of multiple poor outcomes, including greater weight gain and risk for overweight and obesity (Batterink et al., 2010; Delgado-Rico et al., 2012).This thesis examined the relationship between body weight, impulsivity and sensation-seeking and several aspects of brain structure and function in two developing populations, to develop our understanding of which systems are involved with both impulsivity and sensation-seeking and body weight during childhood and early adolescence.Our initial research found that cortical thickness, which is commonly found to be reduced in overweight and obese adults, was not correlated with weight in children (Sharkey et al., 2015). This finding guided the development of our next two studies which both measured correlates of resting state connectivity in a sample of young adolescents. Firstly, we used a multivariate analysis to examine the relationship between the connectivity of the striatum and midbrain, and body weight, impulsivity and sensation-seeking. This analysis identified the connectivity of the limbic system to the striatum and midbrain, rather than the expected regions in the prefrontal cortex as a system involved with all three behavioural factors (Sharkey et al., 2019). Secondly, we used independent component analysis to define the large scale intrinsic resting state networks in our sample and identify relationships between internetwork connectivity and body weight (Allen et al., 2011; Smith et al., 2009). This study identified a set of network interactions involved in weight which were only weakly associated with impulsivity and sensation-seeking.These studies add support to the idea of body weight control as a multi-network phenomenon, and emphasizes the role of subcortical networks, specifically the limbic system, in both weight and impulsivity.Le poids est ultimement une réflexion des habitudes alimentaires, lesquelles sont gouvernées par de multiples aspects de la personnalité et de la prise de décision qui sont eux-mêmes régis par différentes fonctions et structures du cerveau. Les traits qui augmentent les risques de prise de poids plus tard dans la vie commencent à se développer très tôt pendant l’enfance et l’adolescence (Casey et al., 2011). L’impulsivité et la recherche de sensations ainsi que les réseaux neuronaux associés à ces traits ont étés précédemment associés à un gain de poids et à un risque plus élevé de prise de poids avec le temps (Duckworth et al., 2010; Schlam et al., 2012; Vainik et al., 2013). L’impulsivité augmente généralement pendant l’adolescence (Collado et al., 2014). Bien que ce soit normal lors du développement du cerveau, cette augmentation est possiblement causée par une asymétrie du développement des régions corticales et sous-corticales. Les adolescents qui ont des résultats plus élevés aux tests d’impulsivité et de recherche de sensations ont également un risque plus important de développer différents maux, notamment d’avoir une prise de poids plus importante ainsi que de souffrir d’embonpoint et d’obésité (Batterink et al., 2010; Delgado-Rico et al., 2012). Cette thèse a examiné les relations entre la prise de poids, l’impulsivité et la recherche de sensations ainsi que plusieurs aspects de la structure et des fonctions du cerveau dans deux populations en développement afin de développer notre compréhension des systèmes impliqués à la fois dans l’impulsivité, la recherche de sensations et le gain de poids pendant l’enfance et au début de l’adolescence. Notre première étude a démontré que l’épaisseur corticale, communément reportée comment étant réduite chez les adultes obèses ou avec de l’embonpoint, n’était pas significativement corrélée avec le poids des enfants (Sharkey et al., 2015). Ce résultat a guidé la réalisation de nos deux études subséquentes démontrant que ces deux mesures sont corrélées significativement avec la connectivité cérébrale au repos dans un groupe de jeunes adolescents. Premièrement, nous avons utilisé une analyse multivariée pour examiner la relation entre la connectivité du striatum et du mésencéphale avec le gain de poids, l’impulsivité et la recherche de sensations. Cette analyse a identifié le réseau impliquant le système limbique et ses connections avec le striatum et le mésencéphale, plutôt que les régions attendues du cortex préfrontal, en tant que système impliqué dans ces trois facteurs comportementaux (Sharkey et al., 2019). Deuxièmement, nous avons utilisé une analyse en composantes indépendantes (independent component analysis) afin de définir le réseau intrinsèque à grande échelle au repos dans notre échantillon et d’identifier les relations entre la connectivité inter-réseau et le gain de poids (Allen et al., 2011; Smith et al., 2009). Cette étude a identifié un ensemble d’interactions entre les réseaux impliqués dans le gain de poids, lesquels étaient seulement faiblement associés à l’impulsivité et à la recherche de sensations. Ces études supportent l’idée que le contrôle du poids corporel serait un phénomène impliquant plusieurs réseaux et elles mettent l’emphase sur le rôle des réseaux sous-corticaux, spécifiquement du système limbique, dans l’impulsivité et le poids
Unitary taxation of multinational enterprises for a just allocation of income: Nigeria as a case study of Africa’s largest economies
No full textThis thesis makes a case for the tax law treatment of multinational enterprises (MNEs) as unitary firms by Nigeria and other African countries under the recently negotiated African Continental Free Trade Agreement (AfCFTA). MNEs strategically exploit their legal structures in order to shift their global profits to low or no tax jurisdictions and away from the countries where their real economic activities occur. Treating MNEs as unitary firms has the potential to significantly curtail these tax avoidance practices. Doing so is particularly important for African countries because they are more dependent on corporate income tax revenues for their national budgetary needs. Most of the corporate tax revenue in these countries must come from foreign-owned firms as these firms dominate the large revenue-generating sectors of their economies, such as oil and gas, mining, agriculture and manufacturing.Two of the main obstacles to the adoption of unitary taxation for MNEs are the corporate legal structures that divide companies across legal jurisdictions, followed closely by the lack of consensus on a workable strategy to implement unitary taxation on a global scale. This thesis answers both of these challenges by providing theoretical and doctrinal support for the unitary approach and by showing the practical aspects and impacts of such adoption through the use of a case study. The thesis accomplishes the first task by revisiting the theories and principles guiding the international tax system and their limitations in today’s global and integrated economic environment. Using Stephen Hymer’s theory of foreign direct investment (FDI) and the single enterprise theory, the thesis demonstrates that treating related entities in MNEs or subsidiaries and their parent companies as unitary firms is both legally and economically coherent despite the traditional view of the corporation as an entity separate from its owners. The thesis then uses Nigeria’s experience in taxing MNEs as a case study to demonstrate how unitary approach would significantly reduce tax avoidance and protect the domestic tax base. It extends its recommendations to other African countries as the AfCFTA comes into effect.Cette thèse plaide en faveur d'un traitement fiscal des entreprises multinationales (EMN) en tant qu'entreprises unitaires par le Nigéria et d'autres pays africains dans le cadre de l'accord AfCFTA (African Continental Free Trade Agreement). Les entreprises multinationales exploitent les structures juridiques de manière stratégique afin de transférer leurs profits globaux aux juridictions à faible imposition ou sans imposition fiscale, et hors des pays où leurs activités économiques sont réellement exercées. Traiter les entreprises multinationales comme des entreprises unitaires pourrait potentiellement limiter considérablement ces pratiques d’évasion fiscale. Cela est surtout important pour les pays africains, qui dépendent particulièrement des impôts sur les sociétés pour répondre à leurs besoins budgétaires nationaux. La majeure partie des recettes fiscales des sociétés dans ces pays doit provenir d'entreprises étrangères, qui dominent les grands secteurs générateurs de revenus de leur économie, tels que le pétrole et le gaz, les mines, l'agriculture et l'industrie manufacturière. Deux obstacles principaux empêche l’adoption d’une fiscalité unitaire pour les entreprises multinationales: soit des structures actuelles qui permet la division des entreprises entre régions juridiques, ainsi que l’absence de consensus sur une stratégie viable pour mettre en œuvre la fiscalité unitaire à l’échelle mondiale. Cette thèse répond à ces deux défis en apportant un soutien théorique et doctrinal à l'approche unitaire, et en montrant les aspects pratiques et les impacts d’une telle approche à l'aide d'une étude de cas. La thèse accomplit la première tâche en revisitant les théories et les principes qui guident présentement le système fiscal international et leurs limites vis à vis le context global et l’environnement économique d’aujourd’hui. En utilisant la théorie de l'investissement direct étranger (IDE) de Stephen Hymer et la Théorie de l'entreprise unique, cette thèse montre que le traitement des filiales et leurs sociétés mères ou les entités des EMNs en tant qu’entreprises unitaires est à la fois juridiquement et économiquement cohérent, malgré la vision traditionnelle que l'entreprise devrait être une entité distincte de ses propriétaires. La thèse utilise ensuite l’expérience du Nigéria et leur taxation des EMNs comme étude de cas pour démontrer en quoi une approche unitaire permettrait de réduire de manière significative l’évasion fiscale et de protéger l’assiette fiscale nationale. Il étend ses recommandations à d'autres pays africains au fur et à mesure de l'entrée en vigueur de l'AfCFTA
Alcohol use disorders and crime: identifying and analysing the role of judicial discourse
No full textAlcohol consumption is an activity enjoyed responsibly by most. However, forthose struggling with addiction, alcohol may quickly become a catalyst for behaviourdefined by law as criminal. In fact, the majority of criminal offenders in Canada suffer tosome degree from an alcohol use disorder. Given the prevalence of addiction amongcriminal offenders, the Canadian criminal justice systems and its judges should beprepared to best deal with addicted offenders. This thesis will outline some of the mostcommon responses and themes of discussion among judges who are faced with anoffender suffering from an alcohol use disorder. Further, key terms relating to alcohol usedisorders, crime and sentencing will be defined. The original research and analysis of thisthesis will ultimately enable the first classification of its kind of judicial discourse onalcohol use disorders by theme of discussion, thus enabling an analysis of the impact thatthese various strains of discussion may have on the outcome of the accused or offender.The themes identified include incapacitation, recognition of rehabilitative efforts,acknowledgment of state responsibility, alternative treatment, and discussion of reform.Beyond the academic specificities of this study, this thesis has attempted to articulate thepossibility that the criminal may not always be solely responsible for a crime and thatsociety may have a contributory role in labelling the individual as criminal. Furthermore,the ‘criminal’ may simply be an addict.La consommation d'alcool est une activité appréciée d’une manière responsablepar la plupart des gens. Cependant, l'alcool peut rapidement devenir un catalyseur pourles comportements qui sont qualifiés comme étant criminels par la loi. En fait, la majoritédes délinquants au Canada souffrent dans une certaine mesure d'un trouble lié à l'alcool.Étant donné la prévalence de cette dépendance dans le système, comment le système dejustice pénale canadien et ses juges traitent-ils le délinquant alcoolique? Quels sont lesréponses et les thèmes de discussion les plus courants parmi les juges confrontés à undélinquant souffrant d'un trouble de l'alcoolisme? Cette thèse définira les termes clésrelatifs aux troubles de la consommation d'alcool, à la criminalité et à la détermination dela peine. La recherche et l’analyse originale de cette thèse permettront au final lapremière classification du discours judiciaire sur les troubles de la consommationd’alcool par thème de discussion, permettant ainsi d’analyser l’impact de ces différentestensions de discussion sur la détermination de la peine de l’accusé ou du délinquant.Les thèmes identifiés comprennent l’incapacité, la reconnaissance des efforts deréadaptation, la reconnaissance de la responsabilité de l’État, le traitement alternatif et ladiscussion sur la réforme. Au-delà des spécificités académiques de cette étude, cette thèsea tenté d'expliquer la possibilité que le criminel ne soit pas toujours seul responsable d'uncrime et que la société puisse jouer un rôle contributif en qualifiant l'individu de criminel.En outre, le «criminel» peut simplement être un toxicomane
Performance of centre-sheathed cold-formed steel framed shear walls phase 2
No full textTo enter into the construction market for mid-rise buildings, e.g. 5 to 8 storeys, the cold-formed steel (CFS) industry requires a solution to address the need to resist higher seismic shear forces. The proven performance of steel-sheathed shear walls is required to compete with hot-rolled steel lateral framing shear wall systems; i.e. all-steel shear wall configurations capable of carrying lateral loads in excess of 60 kN/m (4170 lb/ft). The American Iron and Steel Institute (AISI) developed a design standard for cold-formed steel lateral framing systems, i.e. the AISI S400-15. This standard contains design information for shear walls with shear resistance values up to 30 kN/m (2085 lb/ft). Various solutions exist to increase the shear resistance of a CFS framed shear wall to a level appropriate for mid-rise buildings. For example, in shear walls with sheathing placed on both sides of the wall, torsional loading on the framing members was avoided, and hence the shear resistance was significantly increased. However, the ductility of the walls was not improved compared to previously run tests due to the sheathing pulling over the screw fasteners.A configuration in which the sheathing is placed at the mid-line of the framing, denoted the “centre-sheathed” shear wall, was recently developed through a laboratory test program. These walls were configured to centrally confine the sheathing within the framing, which resulted in the removal of torsional forces on the chord studs and provided for a substantial increase in both shear resistance and ductility in comparison with walls having external sheathing on both sides. The initial test walls proved to have higher shear resistance, i.e. over four times that currently found in the AISI S400-15, and could maintain this resistance to drifts exceeding 6%. However, the high shear forces posed difficulties in designing the perimeter framing members and attachments to the foundation given that the structure is composed of CFS with a maximum thickness of 2.5 mm. This second laboratory-based study was conducted to configure centre-sheathed walls to attain intermediate shear resistances but maintain the ability to carry load at high drift levels. In addition, tests were carried out on the bare frame structure to identify the added shear capacity provided by the specially detailed CFS perimeter frame. Further, connection tests were completed to address the need to develop bearing design equations for the double shear 3-ply screw connections that connect the sheathing to the frame, which is not currently addressed in any design standard on cold-formed steel.Pour entrer dans le marché de la construction des bâtiments de moyenne hauteur (de 5 à 8 étages), l’industrie de l’acier formé à froid requiert une solution pour adresser le besoin de résister à de plus grandes forces de cisaillement sismiques. Pour ce faire, la performance des murs de cisaillement à parements en acier formé à froid doit être en mesure de faire concurrence aux systèmes de murs de cisaillement avec cadrage latéral en acier laminé à chaud; c’est-à-dire, des configurations de murs de cisaillement ayant une capacité de charge latérale supérieure à 60 kN/m (4170 lb/ft). La « American Iron and Steel Institute » (AISI) a développé une norme de conception pour les systèmes de cadrage latéral en acier formé à froid, soit AISI S400-15. Cette norme contient l’information requise pour la conception de murs de cisaillement avec des résistances au cisaillement allant jusqu’à 30 kN/m (2085 lb/ft). Plusieurs solutions existent pour augmenter la résistance au cisaillement d’un mur à parement en acier formé à froid jusqu’au niveau requis par les bâtiments de mi-hauteur Par exemple, en plaçant les parements sur les deux côtés du mur, le cadre est épargné des charges de torsion, accroissant ainsi sa résistance au cisaillement de façon significative. Cependant, la ductilité des murs n’est pas accrue par rapport à d’essais précédents à cause du parement se détachant par-dessus des attaches à vis. Une configuration dans laquelle le parement est placé à la ligne médiane du cadrage, nommée mur de cisaillement à parement central, a récemment été développée par l’entremise d’un programme d’essais en laboratoire. Ces murs ont été configurés de manière à confiner le parement à l’intérieur du cadrage, ce qui a éliminé les charges de torsion sur le cadrage et apporté une hausse substantielle de la résistance au cisaillement et de la ductilité par rapport aux murs à parement double. Les spécimens essayés lors d’une première phase du programme ont montré avoir une résistance au cisaillement plus de quatre fois supérieure à celle calculée selon AISI S400-15, soutenue jusqu’à des raisons de déplacements inter-étage de 6 %. Cependant, les charges de cisaillement élevées ont posé des difficultés concernant la conception des membrures du cadre et la liaison aux fondations, étant donné que l’épaisseur maximale des éléments d’acier formé à froid était de 2.5 mm. Une deuxième phase du programme d’essais a été menée avec des murs à parement central visant obtenir une résistance au cisaillement intermédiaire, tout en maintenant la capacité de porter des charges sous des déviations importantes. Des essais ont également été conduits sur la structure du cadre, dépourvue de parement, afin d’identifier la capacité de cisaillement additionnelle procurée par le cadrage d’acier formé à froid spécialement conçu. Des essais ont ensuite été menés pour répondre au besoin de développer des équations de conception pour les connections de double cisaillement à trois couches qui connectent le parement au cadrage, ce qui n’est pas présentement pris en considération par aucune norme de conception d’acier formé à froid
Identification of the regulators of the immune checkpoint B7-H4 in a triple-negative breast cancer cell line
No full textBreast cancer, which affects 1 in 9 Canadian women, consists of multiple subtypesassociated with different prognosis and standard of care. The triple-negative subtype(TNBC) consists of ~15% of cases, is negative for common biomarkers, lacks a targetedtherapeutic approach, and has the worst outcome. Several cancer immunotherapyapproaches target regulatory interactions required to negatively balance the level of theimmune response, referred to as “immune checkpoints”. Uncoupling these checkpointsboosts host anti-tumour response and the cytotoxic activity of CD8+ T cells. We haveidentified distinct TNBC tumour microenvironments, where tumours with an immune-coldmicroenvironment display restriction of CD8+ T cells to tumour margins, elevatedexpression of the PD-L1 family member B7-H4, and poor outcome. I hypothesize that B7-H4, when expressed in tumour epithelia, enhances immunosuppression and is a potentialtherapeutic target for a subset of TNBC, but little is known about its regulation. I havedeveloped a high throughput, functional genetic screen using a genome-wideCRISPR/Cas9 library to identify regulators of B7-H4. My results have shown that genesthat modulate the glycosylation pathway are important negative regulators of B7-H4location to the cell surface, and these were subsequently chosen for individual validationby shRNA editing. My data showed a variable impact indicating a complexity ofphenotypes. Extended validation strategies will be required to pursue both glycosylationrelatedtargets discovered in the screen, but also additional positive regulators of B7H4.The characterization of novel regulators of B7-H4 are expected to lead to potentialclinically relevant targets and companion diagnostics in several cancers.Le cancer du sein, touchant une femme sur neuf au Canada, comprend plusieurs soustypesassociés à différents pronostics et standards de soins. Les traitements disponiblesciblent les cancers avec une expression élevée de marqueurs hormonaux, sans cibler lescancers négatifs pour ceux-ci, dénommées ‘triple-négatifs’ (TNBC). Une branche del'immunothérapie, qui se base sur les défenses immunitaires, cible les ‘points de contrôleimmunitaires’, dont l’inhibition peut stimuler la réponse anti-tumorale de l'hôte. Desniveaux élevés de lymphocytes T CD8+ dans les tumeurs TNBC corrèlent avec uneréponse améliorée à la chimiothérapie. Par conséquent, les stratégies visant à augmenterces cellules ont été proposées. Nous avons identifié des microenvironnements tumorauxdistincts chez des patientes TNBC, où les tumeurs pauvres en cellules immunitaires ontune expression élevée du point de contrôle immunitaire B7-H4 et un mauvais pronostic.J’hypothèse que l’expression tumorale de B7-H4, favorise l'immunosuppression etconstitue une cible thérapeutique pour ces patientes, mais peu est connu sur sarégulation. À cette fin, j'ai développé une analyse CRISPR pour identifier des régulateursde B7-H4. Les résultats montrent que des gènes liés à la modulation de la glycosylationde protéines sont aussi des régulateurs négatifs de l’expression tumorale de B7-H4; cesgènes ont subséquemment été sélectionnés pour validation par shRNA. Le processus devalidation présentait des résultats variables, indiquant la complexité du rôle de ces gènesliés à la glycosylation. Des stratégies de validation plus élaborées sont nécessaires pourpoursuivre l’étude des gènes liés à la glycosylation et des régulateurs positifs de B7-H4qui ont aussi été identifiés. Ces études s’attendent à identifier des cibles thérapeutiquesainsi que des outils de diagnostic améliorés pour les patientes atteintes de TNBC
Structural determinants of ampa receptor kinetic regulation by transmembrane auxiliary proteins
No full textIonotropic glutamate receptors (iGluRs) are the primary mediators of fast excitatory neurotransmission in the mammalian central nervous system (CNS). Thus far, most structure-function studies focused on characterizing the behavior of iGluRs as independent protein units. At glutamatergic synapses however, it is now acknowledged that iGluRs operate in complex association with an array of accessory proteins. For AMPA-type iGluRs (AMPARs), recent studies suggest that some of their so-called ‘auxiliary subunits’, including members of the transmembrane AMPAR auxiliary protein (TARP) and protein cornichon homolog (CNIH) families, can modulate receptor kinetics and pharmacological properties, accounting for a previously reported mismatch between AMPAR responses measured in heterologous vs native systems. The experiments conducted in the context of this thesis were designed to explore the interplay between auxiliary subunits and AMPAR behavior. More specifically, the outside-out patch-clamp electrophysiological technique and site-directed mutagenesis were used to investigate the nature of functional interactions between GluA2 homomers and two important auxiliary subunits of AMPARs, namely the prototypical type-I TARP γ2 and CNIH3. First, this work shows that a previously isolated ‘lysine-glycine-lysine’ (KGK, 718-720) motif conserved in the lower (D2) lobe of GluA1-4 ligand-binding domains (LBD) plays a specific role in the modulation of AMPAR decay kinetics, recovery from desensitization and equilibrium responses by γ2, but not CNIH3. An additional residue (E665) in the vicinity of the KGK motif was then identified as a shared interaction site for γ2 and CNIH3, contributing to the ability of both auxiliary subunits to slow AMPAR decay kinetics and potentiate equilibrium currents. Importantly, this work highlights protein-protein interactions involved in the modulation of AMPAR kinetics by auxiliary subunits independently of their ability to alter other pharmacological properties of the receptors, such as efficacy of the partial agonist kainate and sensitivity to voltage-dependent block by intracellular polyamines. These findings also add to a growing body of evidence suggesting that the LBD is a hotspot for the functional modulation of receptor kinetics by auxiliary subunits.Les récepteurs glutamatergiques ionotropes (iGluRs) sont les principaux médiateurs de la neurotransmission excitatrice rapide du système nerveux central (SNC) des mammifères. Au sein de synapses glutamatergiques, il a été démontré que ces récepteurs forment des associations complexes avec une variété de familles protéiques transmembranaires. Jusqu’à ce jour, la plupart des études de structure-fonction portant sur les iGluRs de type AMPA se sont concentrées sur la caractérisation des récepteurs en tant qu’unités protéiques indépendantes. Cependant, de récentes études démontrent que certains membres des familles de protéines auxiliaires transmembranaires des récepteurs AMPA (TARPs) et des protéines homologues de types cornichon (CNIHs) modifient la cinétique d’inactivation et de désensibilisation ainsi que les propriétés pharmacologiques des récepteurs. En effet, ces altérations seraient responsables de discordances entre les réponses médiées par les récepteurs AMPA observées dans les systèmes hétérologues versus physiologiques. Les expériences réalisées dans le cadre de cette thèse s’appuient sur des travaux antérieurs menés dans le laboratoire de Dr. Bowie, portant sur l’étude des interactions fonctionnelles entre les récepteurs AMPA et leurs protéines auxiliaires. Plus précisément, la méthode électrophysiologique patch-clamp en configuration « outside-out » ainsi que la mutagenèse dirigée furent utilisées en vue de mieux comprendre l’interaction entre les sous-unités GluA2 et deux protéines auxiliaires importantes, soient la protéine TARP γ2 ainsi que CNIH3. Les résultats démontrent d’abord qu’un motif ‘lysine-glycine-lysine’ (KGK, 718-720) conservé dans le lobe inférieur (D2) du domaine de liaison du ligand (LBD) des sous-unités GluA1-4 joue un rôle spécifique dans la régulation de la cinétique d’inactivation, de récupération et de la réponse à l’équilibre des récepteurs AMPA par γ2, mais pas CNIH3. De plus, nous avons isolé un résidu additionnel (E665) dans le voisinage du motif KGK qui serait potentiellement partagé par γ2 et CNIH3 en tant que site d’interaction commun, contribuant au ralentissement de la cinétique des récepteurs AMPA et à la potentialisation de leur réponse à l’équilibre. Ces résultats démontrent l’existence de sites d’interactions fonctionnelles impliqués dans la régulation de la cinétique des récepteurs AMPA par des protéines auxiliaires indépendamment de leurs effets sur d’autres propriétés pharmacologiques, telles que l’efficacité de l’agoniste partiel kainate et le blocage voltage-dépendant du pore central par les polyamines intracellulaires. De plus, ceux-ci s’ajoutent à un regroupement grandissant d’évidences démontrant que le LBD est une cible d’interaction centrale pour la régulation de la cinétique des iGluRs par les protéines auxiliaires