50140 research outputs found
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Hivunikhavut (Executive Summary-IQ)
No full textThe Arctic is undergoing climatic, ecological, and socio-economic changes that will continue into the future, with consequences for humans in and outside the Arctic. Understanding how the Arctic will change, the implications for Arctic communities and humans from all around the world, and how to respond to future changes, requires innovative approaches for exploring the future. Scenario planning is a powerful method to foresee how the future might unfold and how to best prepare. In this project, we used scenario planning in the Kitikmeot Region of Nunavut to develop new knowledge about possible future changes in the region, as well as insights on how ecological monitoring, management and adaptation actions could help Kitikmeot communities be resilient and thrive in decades to come.Tahapkuat Kitikmeot tagiumi tagiuqnilu uumayut atuqpiaqtut nunaliuyunut tahamani nunaliit avikhimaniani piplugit ikayuqni aaniaqtailiniqmun inuuhugikniqmutlu amihunut pityuhiqnut. Iqalukhiurniq Ukiurtaqtumi iqalukpiknik angunahuarniqlu tagiuqni mitquliknik atuqpiaqtut pitaqvi aaniaqtailiniqmun tagiuqni niqikhanik. Iqalukhiurniq angunahuarniqlu piqagutauyut havakhanik maniktanutlu, taimatut atugauyunik talvani Ikaluktutiak maniliugutit iqalukhiurniq, tamna anginiqpaq Nunavutmi. Ukiungani, aularniq tagiup hikuagut tahamani Kitikmeot tagiungani pipkaiyut tikilaqninik angunahuaqviuyut ahiinutlu nunaliuyut. Nunalikni inuit aliagiyat tahamna Kitikmeot Tagiunga pihukvigiyami hinaagut qayartuqviunialu. Tamaita tahapkuat tagiuqni-tugangayut huliniit pivaluqtitat ilitquhiq, inuliqutit inuuhit, hunaunit, pitquhiitlu. Taimaittumik, ahianguqni tahaphuma Kitikmeot Tagiunga tagiuqnilu uumayut pityutauniaq atuqpiaqtunik qanugityutauni nunaliknut aaniaqtailini inuuhigiknitlu. [...
When infants talk, infants listen: Pre-babbling infants prefer listening to speech with infant vocal propertie
No full textTo learn to produce speech, infants must effectively monitor and assess their own speech output. Yet very little is known about how infants perceive speech produced by an infant, which has higher voice pitch and formant frequencies compared to adult or child speech. Here, we tested whether pre-babbling infants (at 4-6 months) prefer listening to vowel sounds with infant vocal properties over vowel sounds with adult vocal properties. A listening preference favoring infant vowels may derive from their higher voice pitch, which has been shown to attract infant attention in infant-directed speech (IDS). In addition, infants' nascent articulatory abilities may induce a bias favoring infant speech given that 4- to 6-month-olds are beginning to produce vowel sounds. We created infant and adult /i/ ('ee') vowels using a production-based synthesizer that simulates the act of speaking in talkers at different ages and then tested infants across four experiments using a sequential preferential listening task. The findings provide the first evidence that infants preferentially attend to vowel sounds with infant voice pitch and/or formants over vowel sounds with no infant-like vocal properties, supporting the view that infants' production abilities influence how they process infant speech (...
Do socioeconomic inequalities in neonatal mortality reflect inequalities in coverage of maternal health services? Evidence from 48 low- and middle-income countries
No full textOBJECTIVES:To examine socioeconomic and health system determinants of wealth-related inequalities in neonatal mortality rates (NMR) across 48 low- and middle-income countries.METHODS:We used data from Demographic and Health Surveys conducted between 2006 and 2012. Absolute and relative inequalities for NMR and coverage of antenatal care, facility-based delivery, and Caesarean delivery were measured using the Slope Index of Inequality and Relative Index of Inequality, respectively. Meta-regression was used to assess whether variation in the magnitude of NMR inequalities was associated with inequalities in coverage of maternal health services, and whether country-level economic and health system factors were associated with mean NMR and socioeconomic inequality in NMR.[...] CONCLUSIONS:Reducing the financial burden of maternal health services and achieving universal coverage of antenatal care may contribute to a reduction in socioeconomic differences in NMR. Further investigation of the mechanisms contributing to these cross-national associations seems warranted
Judicial reliance on the "Spousal Support Advisory Guidelines": Spousal support and soft law across Canadian jurisdictions
No full textThis thesis is a study of the Spousal Support Advisory Guidelines [Advisory Guidelines] and the related phenomenon of judicial reliance on non-legislated, or soft law, instruments in Canada. The Advisory Guidelines are a set of principles detailing the federal law of spousal support upon family breakdown and setting out mathematical formulas for structuring the determination of a spousal support award, both in amount and duration. The Advisory Guidelines are not binding — that is, they are not contained or referred to in legislation and they were not written by government. As such, they do not remove the judicial discretion that has historically permeated the law of spousal support and family law more broadly. Despite their unofficial status, the Advisory Guidelines have been endorsed by a number of appellate courts across the country and, since their initial release in 2005, have come to play a significant role in the practice of family law in Canada. They are, however, an understudied tool; few scholars have turned their mind to them, be it from the perspectives of feminist legal theory, instrument choice and regulatory theory, comparative family law, or constitutional theory. This thesis endeavours to fill those gaps through four broad inquiries. First, it revisits the theoretical underpinnings of the law of spousal support and argues that the private support obligation, as interpreted by the Supreme Court of Canada in its leading decisions on the subject — reasoning that the Advisory Guidelines incorporate — may be justified pursuant to relational feminist theory. Second, adopting the perspectives of instrument choice and regulatory theory, it argues that the Advisory Guidelines constitute an appropriate choice of instrument, and carry the potential to restore legitimacy to spousal support, previously undermined by the uncertainty and inconsistency associated with broad grants of judicial discretion. Third, the thesis undertakes a comparative analysis of Quebec and the rest of Canada, with respect to judicial reception of the Advisory Guidelines, as a means of gaining further insight into that province's understanding of the function of spousal support, addressing both substantive and formal objections to their use. Fourth, it examines judicial resistance to the Advisory Guidelines on the basis that they are not legislated, and suggests that several constitutional approaches support the view that the Advisory Guidelines are not only legitimate, they may also promote foundational constitutional principles such as the rule of law.This thesis concludes that the Advisory Guidelines are an important tool in the pursuit of economic gender equality that grounds the law of spousal support. In doing so, the thesis sets the theoretical groundwork for further empirical inquiry into the utility and success of the Advisory Guidelines in ensuring accessible and fair economic outcomes upon family breakdown.La présente thèse est une étude des Lignes directrices facultatives en matière de pensions alimentaires pour époux [Lignes directrices], et le phénomène relié de l'utilisation d'instruments non-légiférés, ou « soft law », par les juges canadiens. Les Lignes directrices consistent en une collection de principes détaillant le droit fédéral portant sur la pension alimentaire pour époux en cas de rupture familiale, et énonçant des formules mathématiques visant à structurer la détermination de l'octroi d'une pension alimentaire, tant en ce qui a trait au montant qu'à la durée. Les Lignes directrices ne sont pas contraignantes — c'est-à-dire qu'elles ne sont ni contenues dans, ou référées par, aucune mesure législative, non plus qu'elles n'ont étés rédigées par des acteurs gouvernementaux. Par conséquent, elles n'éliminent pas la discrétion judicaire historiquement présente dans le droit portant sur la pension alimentaire et le droit de la famille de façon plus générale. Malgré leur statut non-officiel, les Lignes directrices ont été endossées par plusieurs cours d'appels à travers le pays et, depuis leur publication initiale en 2005, ont acquis une place importante dans la pratique canadienne du droit de la famille. Cependant, les Lignes directrices sont un instrument règlementaire peu étudié; peu de chercheurs ne les ont considérées, que ce soit de l'une ou l'autre des perspectives de la théorie juridique féministe, de la théorie du choix des instruments et de la règlementation, du droit de la famille comparé, ou de la théorie constitutionnelle.La présente thèse cherche à combler ces lacunes, en traitant de quatre grandes questions. Premièrement, elle examine à nouveau les fondements théoriques du droit portant sur la pension alimentaire pour époux et soutient que l'obligation alimentaire privée, telle qu'interprétée par la Cour suprême du Canada dans les arrêts principaux sur le sujet — raisonnement incorporé dans les Lignes directrices — peut être justifiée en vertu d'une approche féministe relationnelle. Deuxièmement, adoptant les perspectives de la théorie du choix des instruments et de la règlementation, elle soutient que les Lignes directrices constituent un choix approprié d'instrument, et qu'elles sont susceptibles de rétablir la légitimité de la pension alimentaire pour époux, qui jusqu'alors était sapée par l'incertitude et le manque de cohérence liés à une large discrétion judiciaire. Troisièmement, la thèse entreprend une analyse comparative de la réception judicaire des Lignes directrices au Québec et dans le reste du Canada, afin de mieux comprendre la vision québécoise de la fonction de la pension alimentaire pour époux, en adressant aussi bien les objections substantielles que formelles à leur utilisation. Quatrièmement, elle examine la résistance judiciaire aux Lignes directrices fondée sur le fait qu'elles ne sont pas légiférées, et suggère que plusieurs approches constitutionnelles appuient l'opinion voulant que les Lignes directrices sont non seulement légitimes, mais qu'elles peuvent aussi promouvoir des principes constitutionnels fondamentaux, tels que la primauté du droit. Cette thèse conclut que les Lignes directrices forment un outil important dans la poursuite de l'égalité économique des sexes, à la base du droit portant sur la pension alimentaire pour époux. Ce faisant, cette thèse jette les bases théoriques pour une recherche empirique future sur l'utilité et le succès des Lignes directrices visant à assurer des résultats économiques équitables en cas de rupture familiale
Applying autonomous and controlled motivation concepts to the study of therapy outcomes in the eating-disorders
No full textObjectives: We sought to better understand the predictive effects of autonomous and controlled motivation on treatment outcomes in people with eating disorders. Towards this goal, we first aimed to validate the Autonomous and Controlled Motivation for Treatment Questionnaire (ACMTQ) an instrument used in previous research to measure motivation for treatment - for use in a population of women with an eating disorder. We then applied the ACMTQ in an investigation of predictive effects of pre-treatment motivation on therapy outcomes in adults who were undergoing treatment for an eating disorder. Finally, we designed a protocol for a meta-analysis on the predictive effects of pre-treatment motivation on post-treatment outcomes in people undergoing therapy for an eating disorder. Methods: We conducted three studies. In the first study, we validated the ACMTQ in a sample of 463 English- or French-speaking women with an eating disorder. We assessed factor structure, internal reliability, test-retest reliability, as well as convergent, divergent and incremental predictive validity. In the second study, we evaluated the prognostic value of the ACMTQ in 770 adults engaged in an outpatient treatment for an eating disorder. The change in the Eating Disorder Examination Questionnaire total score and the rate of dropout throughout treatment served as outcome measures. Relationships were examined with growth curve modelling and logistic regression analyses. In the third study, we developed a protocol for a meta-analysis of longitudinal studies reporting on the effects of pre-treatment motivation on changes in several indices of eating-disorder severity (i.e., measures of overall eating-disorder symptomatology, weight, bingeing frequency, vomiting frequency, anxiety/depression, and treatment completion rates) at the end of treatment or at follow-up timepoints. We planned to run separate meta-analyses for each outcome studied and to combine effect sizes with random-effect models. Results: Data obtained from the first study showed acceptable fit to our predetermined two-factor model (i.e., autonomous and controlled; comparative fit index = 0.92, root mean square error of approximation = 0.09, standardized root mean square residual = 0.09). Both factors showed good internal consistency (alphas 0.80 and 0.85) and convergent/divergent validity as well as acceptable test-retest reliability (intraclass correlation coefficients = 0.73 for both domains). Higher autonomous motivation predicted better end-of-treatment symptomatology whereas controlled motivation did not. In the second study, we found that higher scores of autonomous motivation were associated with lower scores at end of treatment on the Eating Disorder Examination Questionnaire (coeff. = -0.15, p < 0.005) and with a lower likelihood of dropping out of treatment (OR = 0.81; 95% CI: 0.68, 0.96). Again, controlled motivation for treatment was not associated with response to treatment. Given that the third study is still in progress, results for the latter study will not be reported in this thesis. However, we do include our protocol. Discussion: Overall, results suggested that autonomous motivation for eating-disorder treatment has some positive prognostic effects in individuals with eating disorders.Objectif : La but de cette maîtrise était de déterminer la valeur pronostique de la motivation autonome et contrôlée pour le traitement chez des participants traités pour un trouble des conduites alimentaires. Pour atteindre ce but, nous avons d'abord validé le Questionnaire de Motivation Autonome et Contrôlée (QMAC) -- un outil utilisé pour mesurer le degré de motivation pour le traitement -- chez des femmes anglophones et francophones atteintes d'un trouble des conduites alimentaires. Par la suite, nous avons évalué, à l'aide du QMAC, la valeur prédictive de la motivation pour le traitement sur la réponse au traitement chez des adultes souffrant d'un trouble des conduites alimentaires. Finalement, nous avons développé un protocole afin de réaliser une méta-analyse visant à déterminer l'effet prédicteur du niveau de motivation en début de traitement sur l'évolution de symptômes cliniques en fin de traitement chez des gens suivant une thérapie pour un trouble des conduites alimentaires. Méthodologie : Trois études furent entreprises. Dans la première étude, le QMAC a été validé chez 463 femmes anglophones ou francophones souffrant d'un trouble des conduites alimentaires. La structure factorielle, les fiabilités interne et test-retest, ainsi que les validités conceptuelle et prédictive ont été examinées. Dans la deuxième étude, la valeur pronostique de la motivation pour le traitement mesurée avec le QMAC a été évaluée chez 770 adultes souffrant d'un trouble des conduites alimentaires. L'évolution du score global de l'"Eating Disorder Examination Questionnaire" ainsi que le taux d'abandon en cours de traitement ont servi de mesures d'intérêt. Dans la troisième étude, nous avons développé le protocole d'une méta-analyse d'études longitudinales s'intéressant à l'effet de la motivation en début de traitement pour un trouble des conduites alimentaires sur l'évolution de plusieurs mesures cliniques (c.-à-d., sévérité globale du trouble des conduites alimentaires, poids, fréquence des orgies alimentaires, fréquence des épisodes de vomissements, sévérité des symptômes anxio-dépressifs et taux de complétion du traitement) en fin de traitement ou lors de suivis subséquents. Nous prévoyons réaliser des méta-analyses différentes pour chacune des mesures d'intérêt étudiées et combiner les tailles d'effet à l'aide d'un modèle à effet aléatoire. Résultats : Les données récoltées au cours de notre première étude ont démontré une correspondance acceptable avec les deux domaines prédéterminés du QMAC (c.-à-d., avec la motivation autonome et contrôlée). Les deux domaines ont par ailleurs démontré une bonne fiabilité interne (alphas 0,80 et 0,85), une bonne validité conceptuelle et une fiabilité test-retest acceptable (coefficient de corrélation interne = 0,73 pour les deux domaines). Par ailleurs, une association a été identifiée entre un score plus élevé sur la sous-échelle mesurant la motivation autonome et une plus grande diminution des symptômes 13 semaines plus tard, indiquant que le QMAC a une valeur prédictive. En contrepartie, aucun lien n'a été trouvé entre les scores de motivation contrôlée et l'évolution des symptômes. Dans la deuxième étude, de plus hauts scores de motivation autonome pour le traitement ont été associés à une plus grande diminution des scores sur l'"Eating Disorder Examination Questionnaire" en cours de traitement (coeff. = -0.15, p < 0.005) et à un risque réduit d'abandon (RC = 0,81; IC 95% : 0,68, 0,96). Comme dans l'étude précédente, aucun lien entre la motivation contrôlée pour le traitement et nos mesures d'intérêt n'a été identifié. Puisque la troisième étude est toujours en cours, les résultats de cette étude ne seront pas présentés dans cette thèse. Le protocole de la méta-analyse sera toutefois inclus. Discussion : Globalement, les résultats obtenus suggèrent que la motivation autonome pour le traitement est un facteur pronostique positif chez les individus atteints de trouble des conduites alimentaires
In primary health care, what are the key barriers to the implementation of guideline recommendations for breast cancer survivors? a mixed methods study
No full textBackground The cancer survival rate has increased. As cancer care evolves, new challenges are emerging. A growing number of FPs follow cancer survivors, who often have long-term problems because of their cancer or its treatment. FPs are willing to provide care to cancer survivors but they face obstacles. Survivorship guidelines exist but FPs are not aware of them. While we know about barriers to the implementation of guideline recommendations by clinicians (in general), we know little about survivorship guideline implementation in primary health care.Objectives The specific objectives of my study are (i) to measure the frequency of non-use of breast cancer survivorship guideline recommendations by family physicians (FPs) using the IAM Medical Guidelines mobile application and (ii) to describe key barriers to the implementation of these recommendations from the FP perspective in settings where they practice.Methodology and methodsI conducted a convergent mixed methods study. Participants were FPs providing care to at least one breast cancer survivor. Quantitative component: We integrated 21 key guideline recommendations in a mobile application. Through the app, we delivered a weekly alert to one new key guideline recommendation. FPs could rate each recommendation using the validated Information Assessment Method (IAM) questionnaire. I identified patterns of non-use of recommendations. Qualitative component: I conducted interviews with 16 FPs who answered "no" or "possibly" to the question concerning the use of a recommendation for at least one of their patients. I identified barriers to implementation of each key guideline recommendation and assigned them to a series of themes related to non-use of information. Integration: I compared and combined results of the quantitative and qualitative components.ResultsIn the quantitative component, 22 of 29 (76%) participants who rated recommendations answered "no" or "possibly" to the IAM question about the use of a recommendation. Participants reported disagreeing with the content of the information or found a problem with the presentation of the information for 8 guideline recommendations: follow-up, breast self-exam, alcohol consumption, vaccines, pain, distress screening, hot flushes and osteoporosis/ bone health. Six recommendations were reported as not used: follow-up, screening, non-routine tests, nutrition, distress screening and hot flushes. In the qualitative component, many barriers were identified and grouped into themes. Barriers were related to the FP social and professional role and identity, social influences, knowledge, beliefs about consequences, memory, environmental context and resources, goals, reinforcement, skills, information characteristics and patient related factors. Discussion and conclusionThis study revealed new barriers, not reported in the literature: lack of memory for the guideline recommendation, lack of opportunity to use the guideline recommendation, lack of guideline awareness by patients and lack of information materials for patients. The identification of barriers to implementation of survivorship guideline recommendations through an innovative and validated method may help to develop interventions to improve clinical care at the individual and organizational levels.IntroductionLe taux de survie au cancer a augmenté. Comme les soins en oncologie évoluent, de nouveaux défis apparaissent. De plus en plus de médecins de famille (MF) suivent des survivants du cancer, qui ont souvent des problèmes à long terme en raison du cancer ou de son traitement. Les MF sont enclins à fournir des soins aux survivants du cancer, mais rencontrent plusieurs obstacles. Des lignes directrices sur les soins de survie au cancer existent, mais les MF ne les connaissent pas. Les obstacles liés à l'utilisation des recommandations par les cliniciens ont été étudiés. En revanche, nous avons peu d'information concernant l'utilisation des recommandations sur les soins aux survivants du cancer, en première ligne.ObjectifsLes objectifs spécifiques de mon étude sont (1) de mesurer la fréquence de la non-utilisation des recommandations sur les soins de survie au cancer du sein par les MF utilisant l'application mobile IAM Medical Guidelines et (2) d'identifier les barrières à l'utilisation de ces recommandations du point de vue du MF.Méthodologie et méthodesJ'ai mené une étude convergente à méthodes mixtes. Les participants étaient des MF ayant au moins un patient survivant du cancer du sein. Volet quantitatif : Nous avons regroupé des recommandations provenant de lignes directrices dans une application mobile. Grâce à l'application, nous avons envoyé des notifications hebdomadaires aux utilisateurs de l'application concernant une recommandation. Les MF avaient l'occasion d'évaluer chacune des recommandations en utilisant un questionnaire validé, nommé « Information Assessment Method (IAM) ». J'ai analysé les résultats pour identifier des particularités dans la non-utilisation des recommandations. Volet qualitatif : J'ai réalisé des entrevues avec 16 MF qui ont répondu « non » ou « possiblement » à la question concernant l'utilisation d'une recommandation pour un patient ou plus. J'ai identifié les obstacles liés à l'utilisation de chacune des recommandations. J'ai ensuite créé des thèmes auxquels les obstacles ont été assignés. Intégration : J'ai comparé et combiné les résultats des volets quantitatif et qualitatif.RésultatsPour le volet quantitatif, 22 des 29 (76%) participants ayant évalué des recommandations ont répondu « non » ou « possiblement » à la question concernant l'utilisation d'une recommandation. Les participants ont mentionné être en désaccord avec une information ou avoir trouvé un problème avec la présentation de l'information concernant 8 recommandations : suivi médical, auto-examen des seins, consommation d'alcool, vaccins, douleur, dépistage de détresse, bouffées de chaleur et ostéoporose/ santé osseuse. Des MF ont mentionné qu'ils n'utiliseront pas des recommandations. Cela a été mentionné pour 6 recommandations : suivi médical, dépistage, tests non routiniers, nutrition, dépistage de détresse et bouffées de chaleur. Dans le volet qualitatif, les obstacles liés à l'utilisation des recommandations ont été regroupés sous ces différents thèmes : identité ainsi que rôle professionnel et social du médecin de famille, influences sociales, connaissances, croyances concernant les conséquences, mémoire, contexte environnemental et ressources, buts, renforcement, habiletés, caractéristiques liées à l'information et facteurs liés au patient.Discussion et conclusionCette étude a révélé de nouveaux obstacles qui n'ont pas été identifiés dans la littérature : oubli de la recommandation, manque d'opportunités d'utiliser la recommandation, manque de sensibilisation des patients aux lignes directrices et manque de documents d'information pour les patients. L'identification des obstacles à l'utilisation des recommandations de soins de survie au cancer avec une méthode innovatrice et validée peut contribuer à la mise en place d'interventions pour améliorer les soins cliniques aux niveaux individuel et organisationnel
New genes and mechanisms of recurrent hydatidiform moles
No full textHydatidiform mole (HM) or molar pregnancy is a rare complication of pregnancy characterized by the excessive proliferation of the trophoblast and abnormal embryonic development. Recurrent hydatidiform moles (RHM) are defined by the occurrence of at least two HMs in the same patient. Though there are two genes, NLRP7 and KHDC3L, whose mutations cause RHM, there exist other patients without mutations in the known genes.Chapter 2 in this thesis describes my MSc project before I fast-tracked to the PhD program. This project focused on the genetic characterization of the conceptions of patients with bi-allelic NLRP7 mutations. Our work showed that NLRP7 acts upstream of p57KIP2 and regulates the balance between trophoblastic proliferation and tissue differentiation in the HM tissues. This work also corroborated previous data that all conceptions from patients with bi-allelic NLRP7 mutations are diploid biparental.Chapters 3 and 4 describe the work of gene identification in patients with RHM. To identify novel genes responsible for this entity, we performed whole exome sequencing on patients with RHM who are negative for mutations in the two known genes, and then targeted sequencing of candidate genes in larger cohorts of patients with milder phenotypes. The main challenge of this work was the high genetic heterogeneity of patients with RHM since we were not able to find any two patients with mutations in the same gene. To overcome this challenge, we retrieved all accessible HM tissues of the patients included in the exome sequencing and comprehensively characterized their genotypes in order to understand the mechanisms underlying them and classify the patients into specific groups (Chapter 3). Our data showed that RHMs from the same patient mostly have the same genotypic type and identified two main mechanisms that recur in patients without mutations in the known genes: diploid androgenetic4(24% of patients) and triploid dispermic (32% of patients), with stronger genetic susceptibility in the former category of patients.Next, we identified bi-allelic deleterious mutations in three genes, MEI1, TOP6BL/C11orf80, and REC114, with roles in meiotic double-strand breaks formation (Chapter 4). Mutations in MEI1 and TOP6BL were found in 2 unrelated patients with recurrent androgenetic HMs and their affected siblings. REC114 is essential in meiotic double-strand breaks formation and its mutation was identified in one patient with androgenetic HM. Our work has revealed that the same genetic defect caused by these three genes can be responsible for both male and female infertility, and uncovered, for the first time in mammals, a mechanism for the genesis of androgenetic zygotes.La môle hydatiforme (MH) ou grossesse môlaire est une complication rare de la grossesse humaine. Elle est caractérisée par une prolifération excessive du trophoblaste et un développement embryonnaire anormal. Les môles hydatidiformes récurrentes (MHR) sont définies par la présence d'au moins deux MH chez la même patiente. Bien qu'il existe deux gènes dont les mutations causent des MHR, NLRP7 et KHDC3L, il existe d'autres patientes avec MHR et sans mutations dans ces deux gènes. Le chapitre 2 de cette thèse décrit mon projet de maîtrise en sciences avant que je passe au programme de doctorat. Ce projet était axé sur la caractérisation génétique des conceptions de patientes présentant des mutations bi-alléliques dans NLRP7. Nos travaux ont montré que NLRP7 agissait en amont de p57KIP2 et régulait l'équilibre entre la prolifération trophoblastique et la différenciation tissulaire dans les tissus môlaires. Ce travail a également confirmé des données antérieures selon lesquelles toutes les conceptions de patientes porteuses de mutations bi-alléliques dans NLRP7 sont diploïdes biparentales. Les chapitres 3 et 4 décrivent les travaux d'identification des gènes chez les patientes atteintes de MHR. Pour identifier de nouveaux gènes responsables de cette entité, nous avons effectué un séquençage d'exome complet sur des patientes atteintes de MHR et sans mutations dans les deux gènes connus, puis un séquençage ciblé de gènes candidats dans des cohortes plus importantes de patientes présentant un phénotype moins sévère. Le principal défi de ce travail était la grande hétérogénéité génétique des patientes atteintes de MHR puisque nous n'avons pas été en mesure de trouver deux patientes présentant des mutations dans le même gène. Pour surmonter ce défi, nous avons récupéré les tissus môlaires de ces patientes et nous les avons génotypé afin de comprendre les mécanismes sous-jacents et de classer les patientes dans des groupes spécifiques6(Chapitre 3). Nos données ont montré que les MHR provenant de la même patiente avaient généralement le même type génotypique et avons identifié deux mécanismes récurrents chez les patientes ne présentant pas de mutation dans les gènes connus: diploïde androgénétique (24% des patientes) et triploïde dispermique (32% des patientes), avec une susceptibilité génétique plus forte dans la première catégorie de patientes. Ensuite, nous avons identifié des mutations délétères bi-alléliques dans trois gènes, MEI1, TOP6BL / C11orf80 et REC114. Ces derniers ont des rôles dans la formation de rupture à double brin durant la méiose. Ces mutations ont été trouvées chez cinq patientes non apparentées, atteintes d'HM androgéniques récurrentes, de fausses couches et d'infertilité. Aussi, chez deux soeurs avec plusieurs fausses couches et un frère souffrant d'infertilité (chapitre 4). Nos travaux ont révélé que ce défaut génétique causé par ces trois gènes peut être responsable de l'infertilité masculine et féminine. En outre, nos travaux ont montré pour la premiere fois chez les mammifères, un mécanisme de la genèse des zygotes androgéniques
The moral efficiency of clinical trials in anti-cancer drug development
No full textDrug development research programmes can be very extensive, costly and risky. In many cases, clinical trials of a drug continue after regulatory approval to test new indications, combinations, populations, doses and schedules. The efficiency of drug development is usually considered in economic terms that only take into account the cost of bringing a drug to market, and often neglect costs that are incurred after licensure is achieved. In what follows, we describe approaches for measuring and evaluating the moral efficiency of drug development, considering inputs such as the welfare of human subjects, and outputs such as scientific value and clinically useful information. This may better capture the ethical landscape of drug development, identify inefficiencies and bring to light dynamics that are invisible at the single-trial level. Here, we conduct a series of analyses, moving from particular cases to general principles. First, systematic review and meta-analytic methods are used to characterize patterns of patient risk and benefit, and to examine measures of clinical impact among clinical trials of sunitinib in indications that were not approved by the FDA at the time the trial was launched. Our methods are then applied to a comparison of imatinib with two of its "me too" successors, dasatinib and nilotinib. These projects reveal a large volume of research after a drug is approved by the FDA and cases of worsening risk and benefit over the course of drug development. Next, we conduct two retrospective cohort studies capturing first monotherapy and then combination therapy trials of anti-cancer drugs first approved by the FDA between 2005-2007. These quantify the clinical payoff and investment of human research subjects among indications and combinations that were first launched into testing after a drug's approval. Finally, these insights are used to define and develop the concept of "clinical agnosticism," the uncertainty of clinical efficacy that arises following positive hypothesis-generating clinical trials that lack confirmatory follow-up. This evaluation of the moral efficiency of drug development has implications for the practice of independent ethics review, monitoring of ongoing trials, interpretation of clinical trial results, regulatory approval and policy setting.Les programmes de recherche en développement de médicaments peuvent être très volumineux, coûteux et risqués. Dans de nombreux cas, les essais cliniques d'un médicament se poursuivent après l'approbation réglementaire pour tester de nouvelles indications, combinaisons, populations, doses et calendriers. L'efficacité du développement d'un médicament est généralement considérée en termes économiques, en ne prenant en compte que le coût de la mise sur le marché d'un médicament et en négligeant souvent les coûts encourus après l'obtention de l'homologation. Dans ce qui suit, nous décrivons des approches permettant de mesurer et d'évaluer l'efficacité morale du développement de médicaments en tenant compte d'intrants tels que le bien-être des sujets humains, d'outils tels que la valeur scientifique et les informations utiles sur le plan clinique. Cela permettrait de mieux cerner le paysage éthique du développement des médicaments, d'identifier les inefficacités et de mettre en lumière des dynamiques invisibles au niveau du test unique. Nous effectuons ici une série d'analyses allant de cas particuliers à des principes généraux. Tout d'abord, une analyse systématique des méthodes méta-analytiques est utilisée pour caractériser les modèles de risque et avantages pour le patient et pour examiner les mesures d'impact clinique entre les essais cliniques de sunitinib dans des indications non approuvées par le FDA au moment du lancement de l'essai. Nos méthodes sont ensuite appliquées à une comparaison de l'imatinib avec deux de ses successeurs «moi aussi», le dasatinib et le nilotinib. Ces projets révèlent un volume important de recherche après l'approbation d'un médicament par le FDA et des cas d'aggravation du risque et des avantages au cours du développement du médicament. Ensuite, nous conduisons deux études de cohorte rétrospectives capturant d'abord des essais en monothérapie, puis en association de médicaments anticancéreux approuvés pour la première fois par le FDA entre 2005 et 2007. Celles-ci quantifient le bénéfice clinique et l'investissement des sujets de recherche humains parmi les indications et les combinaisons qui ont été introduites pour la première fois dans les tests après l'approbation d'un médicament. Enfin, ces informations sont utilisées pour définir et développer le concept de «agnosticisme clinique», l'incertitude quant à l'efficacité clinique résultant des essais cliniques positifs générant une hypothèse et dépourvus de suivi de confirmation. Cette évaluation de l'efficacité morale du développement de médicaments a des implications pour la pratique de l'évaluation éthique indépendante, de la surveillance des essais en cours, de l'interprétation des résultats des essais cliniques, de l'approbation règlementaire et de la définition des politiques
Biofictions en langue française (1978-2017) : la Renaissance revisitée à travers ses marges
No full textThis thesis examines the reception of Renaissance historiography and its transformations through French biofictions that were published at the turn of the 21st century. The choice to study this body of works stems from an observation. The beginning of the 1980's was marked by two coinciding tendencies: namely, on the one hand, 1) an important increase in the number of historical fictions set in the 16th century, most of which feature little-known referential protagonists that correspond to one of these three marginal figures : the "inverted" artist, the heretical author or the poor devil ; and on the other hand, 2) the reconceptualisation of the notion of Renaissance emerging from a proliferation of studies focusing on marginal individuals in Renaissance historiography.My research aims at developing a better understanding of these two phenomena, based on an analysis that jointly examines the processes of marginalization of protagonists from my corpus, the narration of their biographical journeys and the conceptualization of the notion of Renaissance that arises from these texts. My study shows that the processes of marginalization of referential figures vary according to their gender. While the marginalization of male characters induces in the latter an increased feeling of individuality, female characters tend to be marginalized from the text itself, where they serve to showcase their male counterparts.If it is true that the Renaissance period represents an important cultural reference through which Western societies try to understand what characterizes them in the contemporary world, I believe that this "androcentric", or strongly masculine, reinterpretation of the 16th century bears witness to the difficulty of conceiving female agentivity in the contemporary world.La présente étude a pour objectif d'examiner la réception de l'historiographie renaissante et ses mutations à travers les biofictions en langue française du tournant du XXIe siècle. Ce choix relève d'un constat, soit celui d'une coïncidence, au début des années quatre-vingt, entre d'une part : 1) la multiplication de fictions historiques situées au XVIe siècle, dont la plupart mettent en scène des personnages référentiels peu connus de la Renaissance européenne qui correspondent à l'une de ces trois figures marginales, soit l'artiste « inverti », le lettré hérétique ou le pauvre diable ; et d'autre part : 2) la reconceptualisation de la notion de Renaissance qui émerge d'une multiplication de travaux portant sur des individus marginaux de l'historiographie renaissante.Mes recherches visent à développer une meilleure compréhension de ces deux phénomènes à partir d'une analyse qui lie les modalités de mise en marge des protagonistes de mon corpus, la mise en récit de leur parcours biographique et la conceptualisation de la notion de Renaissance qui se dégage de ces textes. Mon analyse démontre que les procédés de mise en marge des personnages référentiels diffèrent en fonction de leur sexe. Tandis que la marginalisation des personnages masculins produit chez ces derniers un sentiment accru de leur individualité, les personnages féminins tendent à être relégués dans les marges du texte lui-même, où elles servent à mettre en valeur des protagonistes masculins. S'il est vrai que la période renaissante constitue une référence culturelle importante par le biais de laquelle les sociétés occidentales tentent de comprendre ce qui les caractérise à l'époque contemporaine, je crois que cette relecture « androcentrique », ou fortement masculine, du XVIe siècle témoigne d'une certaine difficulté à concevoir l'agentivité féminine à l'époque contemporaine
Images, uncertainties, and success stories: the politics of conservation in Laikipia North, Kenya
No full textLaikipia County, Kenya, one of East Africa's most exclusive safari tourism destinations, exemplifies both the benefits and challenges that come with pursuing conservation outside government-administered protected areas. In Laikipia, where more than forty percent of land is owned by expatriates, white ranchers, and conservation organizations, Maasai communities on the county's peripheries struggle with declining natural resources, insecurity, poor infrastructure, and weak access to public services. While minority landowners face growing criticism for land inequality in this region, Laikipia remains an icon of the promise or potential of community-based conservation in African drylands. Conservation organizations often cite Laikipia as proof that conservation beyond parks can work if local communities are meaningfully engaged in everyday efforts to protect land and wildlife. Tourism has contributed substantially to Laikipia's image as a conservation success story, as land relations in the county enable landowners or tour operators to show guests pristine and seemingly unpeopled landscapes. While recognizing that conservation and tourism provide employment and other benefits to some Laikipia Maasai, this dissertation explains the disillusioning affects these industries also have on the Maasai population. This study situates conservation and tourism in what Anna Tsing calls the "global economy of appearances," where success is often predicated on looking successful in the eyes of investors, clients, and global partners. Discussing a range of conservation efforts in one community I call Ol Tome Group Ranch, the study argues that neoliberal conservation today is largely a project of representing others. Partnering with conservationists and tourism investors not only requires Maasai to change how they use land, but also to present themselves as allies of conservation in ways that their global partners can recognize. In the process, I explain how conservation discourse articulates with many aspects of life in this Maasai community, producing relationships of 'alienation' among group ranch residents and conservation partners. This dissertation offers a critical and contemporary look at the politics of community-based conservation and tourism in Laikipia by discussing actors, organizations, industries, and ethnic groups that have not been the focus of other studies in this region. This dissertation is based on 15 months of fieldwork in Laikipia North and nearby areas. Later periods of the study coincided with the deadly pre-election violence that struck Laikipia and neighboring counties in 2017. I discuss the political ramifications of these conflicts by analyzing their coverage in various forms of media, and suggest that pastoralists are serving as scapegoats for Laikipia's political and environmental problems. The study offers insight on the conflicts and controversies that have enveloped Laikipia County in recent years, and highlights opportunities to strengthen conservation and development partnerships throughout pastoral regions of East Africa.Le comté de Laikipia au Kenya, l'une des destinations de safari les plus prestigieuses d'Afrique de l'Est, est un exemple à la fois des retombées et des défis entourant les efforts de conservation de la nature à l'extérieur des aires protégées administrées par l'État. À Laikipia, où plus de quarante pourcents des terres sont contrôlées par des expatriés, des fermiers blancs et des organismes de préservation de la nature, les communautés Maasai qui résident à la périphérie du comté sont confrontées au déclin des ressources naturelles, à l'insécurité, à des infrastructures déficientes et à un accès limité aux services publics. Bien que la minorité de propriétaires terriens fait face à des critiques croissantes quant à l'iniquité de la répartition des terres, Laikipia demeure le symbole du potentiel d'une préservation de la savane africaine basée sur la communauté. Les organismes de préservation citent fréquemment Laikipia comme preuve que la préservation peut fonctionner au-delà des parcs nationaux lorsque les communautés locales sont significativement impliquées dans les efforts quotidiens pour protéger la terre et la faune. Le tourisme a substantiellement contribué à l'image de Laikipia comme un succès de préservation, la répartition des terres dans le comté permettant aux propriétaires et aux tours opérateurs de montrer aux visiteurs des paysages immaculés et en apparence inhabités.Tout en reconnaissant que la préservation et le tourisme fournissent des emplois et d'autres avantages à certains Maasai de Laikipia, cette thèse met en évidence les effets négatifs que ces activités économiques ont sur la population Maasai. Cette étude situe la préservation et le tourisme dans ce qu'Anna Tsing appelle « l'économie globale des apparences, » dans laquelle le succès est souvent défini selon ce qui semble réussi aux yeux des investisseurs, des clients et des partenaires internationaux. À travers l'analyse d'une série d'initiatives de conservation dans une communauté que j'appelle Ol Tome Group Ranch, cette étude défend l'idée selon laquelle la préservation néolibérale est aujourd'hui principalement une entreprise de représentation de l'autre. Les partenariats avec les organismes de préservation et les entrepreneurs touristiques force les Maasai non seulement à modifier leur utilisation de la terre mais également à se poser en alliés de la conservation d'une façon que leurs partenaires internationaux puissent reconnaître. Ce faisant, j'explique comment le discours sur la préservation s'articule avec plusieurs aspects de la vie dans cette communauté Maasai, aliénant les résidents des ranches et les partenaires de la préservation. Cette thèse présente un regard critique et contemporain sur les politiques de préservation et de tourisme basées sur la communauté à Laikipia en étudiant des acteurs, des organisations, des industries et des groupes ethniques rarement étudiés.Cette thèse se base sur 15 mois de recherches de terrain au nord de Laikipia et dans les environs. Les étapes subséquentes de la recherche ont coïncidé avec les violences préélectorales tragiques qui ont frappé Laikipia et les comtés voisins en 2016 et 2017. J'aborde les ramifications politiques de ces conflits en analysant leur couverture dans divers médias et suggère que ces conflits donnent maintenant un élan à l'amélioration des relations entre les Maasai de Laikipia et leurs voisins. De façon générale, l'étude éclaire les conflits et controverses qui ont touché le comté de Laikipia ces dernières années et met en évidence des opportunités pour renforcer les partenariats de préservation et de développement dans les régions pastorales en Afrique de l'Est