50140 research outputs found
Sort by
A functional study of disease-causing GNB1 mutations
No full textG protein-coupled receptors (GPCRs) represent the largest class of membrane receptors in eukaryotes. Activation of GPCRs by extracellular signals leads to conformational changes that activate the associated G protein heterotrimer, composed of the Ga and Gbg subunits. Mutations in the Gb1 subunit have been implicated with a number of different cancers and neurodevelopmental disorders. We focused on a set of ten germline and somatic de novo Gb1 point mutations studying their effects in vitro, with a view toward functionally classifying them. Our objectives were to map functional regions, and connect functional outcomes to clinical phenotypes. We hypothesized that disease-causing Gb1 mutations confer gains or losses of function that impact their interactions with partners and their effects on signalling pathways. We generated flag-tagged, siRNA-resistant versions of wildtype (WT) and mutated Gb subunits, to study them in a background of reduced endogenous Gb1 subunit expression. Our first functional investigation was on intracellular calcium release in response to M3-mAChR stimulation, because calcium signaling has been linked to both cancer and neurological disorders. Previous work in the lab has shown that knockdown of the Gb1 subunit leads to a significant increase in intracellular calcium release in response to carbachol treatment. Expression of the siRNA-resistant WT-Gb1 rescued the increase in calcium release caused by WT-Gb1 knockdown. We were able to classify Gb1 as D76G and I80T resulted in a loss of function, whereas K57E, K78E and K89E exhibited a dominant negative effect, causing changes in baseline calcium signalling.Next, we assessed whether interactions with Gaq/11 and RNA polymerase II (RNAPII) are affected by mutations in Gb1. We used co-immunoprecipitation to identify which mutations physically interact with Gaq/11, the principal Ga subunit implicated in PLC activation. Only Gb1 mutants I269T, D76G and A11V maintained a strong interaction with Gaq/11. This suggests that G1 is involved in the PLC signaling pathway independently of a Gaq/11 interaction, which supports previous work which has shown that Gb1 modulates calcium release by regulating the expression of Gb4. In fact, Gbg plays an important role in transcription, occupying over 700 promoters and interacting with RNAPII. We used co-immunoprecipitation to verify if the Gb1 mutations were able to interact with RNAPII. We found that all of them were, however, none of the showed the same increase in the interaction seen with WT-Gb1 in response to M3 mAChR stimulation. In contrast, mutations D76G and K57E had a reduced interaction under carbachol treatment. In conclusion, we investigated several interacting partners and signaling pathways downstream of Gb1, to classify Gb1 mutations as causing gains or losses of function. Our work helped map functional regions along the gene, and draw some links between the functional outcomes and clinical phenotypes caused by the mutations.Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPGs) représentent la plus grande classe de récepteurs membranaires chez les eucaryotes. L'activation des RCPGs par des signaux extracellulaires conduit à des changements conformationnels qui activent l'hétérotrimère des protéines G associées, composé des sous-unités Ga et Gbg. Des mutations de la sous-unité Gb1 ont été impliquées dans un certain nombre de cancers et des troubles du développement neurologique. Nous nous sommes concentrés sur un ensemble de dix mutations ponctuelles germinales et somatiques de novo Gb1, dans le but d’étudier leurs effets in vitro, en vue de leur classification fonctionnelle. Nos objectifs étaient de cartographier les régions fonctionnelles et de relier les résultats fonctionnels aux phénotypes cliniques. Nous avons émis l'hypothèse que les mutations Gb1 causant des maladies confèrent des gains ou des pertes de fonction qui ont une incidence sur leurs interactions avec les partenaires et leurs effets sur les voies de signalisation. Nous avons généré des versions de type naturel (WT) et de sous-unités Gb1 mutées, marquées par flag et résistantes au siRNA, afin de les étudier dans un contexte d'expression de sous-unité Gb1 endogène réduite.Notre première étude fonctionnelle portait sur la libération de calcium intracellulaire en réponse à la stimulation M3-mAChR, car la signalisation du calcium a été démontrée liée au développement des cancers et des troubles neurologiques. Des travaux antérieurs dans notre laboratoire ont montré que l'inactivation de la sous-unité Gb1 entraîne une augmentation significative de la libération de calcium intracellulaire en réponse au traitement avec le carbachol. Cet effet a été renversé par la surexpression du Gb1-WT résistant au siRNA. Nous avons pu classer Gb1 dans les catégories D76G et I80T entraînant une perte de fonction, alors que K57E, K78E et K89E présentaient un effet négatif dominant, provoquant des changements dans la libération basale de calcium.Ensuite, nous avons évalué l’incidence des mutations de Gb1 sur les interactions avec Gaq/11 et l'ARN polymérase II (ARNPII). Nous avons utilisé la co-immunoprécipitation pour identifier les mutations qui interagissent physiquement avec Gaq/11, la principale sous-unité G impliquée dans l'activation de la phospholipase C (PLC). Seuls les mutants Gb1, I269T, D76G et A11V ont maintenu une interaction forte avec Gaq/11. Cela suggère que Gb1 est impliqués dans la voie de signalisation de la PLC indépendamment de Gaq/11, ce qui concorde avec des travaux précédents qui ont montré que Gb1 module la libération de calcium en régulant l'expression de Gb4. En effet, Gbg joue un rôle important dans la transcription, occupant plus de 700 promoteurs et interagissant avec l’ARNPII. Nous avons utilisé la co-immunoprécipitation pour vérifier si les mutations Gb1 étaient capables d'interagir avec ARNPII. Nous avons constaté qu’elles l’étaient toutes, cependant, elles ne présentaient pas la même augmentation d'interaction observée avec WT-Gb1 en réponse à la stimulation de M3 mAChR. En revanche, les mutations D76G et K57E montraient une interaction réduite sous traitement au carbachol. En conclusion, nous avons étudié plusieurs partenaires en interaction et voies de signalisation en aval de Gb1, afin de classer les mutations de Gb1 entraînant des gains ou des pertes de fonction. Grace à cette étude, nous avons pu cartographier les régions fonctionnelles le long du gène et établir des liens entre les résultats fonctionnels et les phénotypes cliniques causés par les mutations
Validity of a screening survey tool to identify neonates at high risk for vitamin D deficiency
No full textMany infants in Canada are born with low vitamin D stores, putting them at risk of developing complications such as rickets, if untreated. Newborns are not routinely screened for vitamin D status. Identifying those at high risk may facilitate targeted education to parents regarding supplementation for infants. However, a screening tool is not available. The objective was to develop and test the validity of a screening survey tool to identify term-born neonates at high risk for vitamin D deficiency (25-hydroxyvitamin D (25(OH)D) < 30 nmol/L). Healthy mother-infant pairs (n=1112) were recruited at the Lakeshore General Hospital, Montreal, from March 2016 to March 2019. Parental demographic and lifestyle factors were surveyed. Newborn blood samples, collected < 36 h after birth, were tested for serum 25(OH)D (Liaison, Diasorin Inc.). Content validity was based on 21 known risk factors. Logistic regression models were used to identify key variables associated with risk of low neonatal vitamin D concentrations. Receiver operating characteristic (ROC) curves were used to demonstrate sensitivity and specificity of the screening tool against known vitamin D status. Mothers (age 32.4 ± 4.5 y) were mostly white (58%) and 57% had a pre-pregnancy body mass index (BMI) in the healthy range (18.5-24.9 kg/m2). Mean neonatal serum 25(OH)D concentration was 44.5 ± 19.9 nmol/L, with 23% (95% CI 0.20, 0.25) below 30 nmol/L. Six out of the 21 existing risk factors assessed were most predictive of neonatal low vitamin D status (P < 0.05). These risk factors (maternal age at delivery < 26.0 y, pre-pregnancy BMI < 18.5 or ≥ 25 kg/m2, non-white skin color, prenatal supplement intake < 2-3 times/wk before or during pregnancy and delivery in October through April) are easily assessable from hospital charts. Regression coefficients for each risk factor were transformed into integer scores. The average of the total scores was taken as the cut-off score for neonates at high risk for vitamin D deficiency. The screening tool had a sensitivity of 68.8% and specificity of 70.0%. Area under the ROC curve was 0.712 (95% CI 0.679, 0.745; P < 0.0001). This screening survey tool consisting of 6 easily assessable questions was moderately successful in identifying neonates at high risk for vitamin D deficiency; however, further research is needed to refine and validate this screening tool in other populations before it can be used in clinical practice.Au Canada, de nombreux nourrissons naissent avec des réserves de vitamine D faibles, ce qui les expose à un risque de complications telles que le rachitisme, s'ils ne sont pas traités. Il n'y a aucun programme de dépistage des nouveau-nés pour le déficit en vitamine D. Identifier les nourrissons à haut risque peut faciliter une éducation ciblée des parents sur la supplémentation pour les nourrissons. Cependant, aucun outil de dépistage est disponible. L'objectif était de développer et de tester la validité d'un outil d'enquête de dépistage permettant d'identifier les nouveau-nés présentant un risque élevé de carence en vitamine D (25-hydroxyvitamine D (25(OH)D) <30 nmol/L). Des couples mère-enfant en bonne santé (n = 1 112) ont été recrutés à l'Hôpital Général du Lakeshore, à Montréal, de mars 2016 à mars 2019. Une enquête sur les facteurs liés à la démographie et au mode de vie a été réalisée. Des échantillons de sang de nouveau-né, recueillis moins de 36 h après la naissance, ont été soumis à un test de sérum 25(OH)D (Liaison, Diasorin Inc.). La validité du contenu était basée sur 21 facteurs de risque connus. Des modèles de régression logistique ont été utilisés pour identifier les variables clés associées au risque de faibles concentrations néonatales de vitamine D. Les courbes ROC (Receiver Operating Characteristic) ont été utilisées pour démontrer la sensibilité et la spécificité de l'outil de dépistage par rapport au statut connu en vitamine D. Les mères (âgées de 32.4 ± 4.5 ans) étaient en majorité blanches (58%) et 57% avaient un indice de masse corporelle (IMC) avant la grossesse dans la plage des valeurs saines (18.5-24.9 kg/m2). La concentration sérique moyenne en 25(OH)D néonatal était de 44.5 ± 19.9 nmol/L, avec 23% (IC 95% 0.20, 0.25) inférieure à 30 nmol/L. Six des 21 facteurs de risque existants évalués prédisaient davantage le statut néonatal en vitamine D bas (P <0.05). Ces facteurs de risque (âge maternel à l'accouchement <26.0 ans, IMC <18.5 ou ≥25 kg/m2 avant la grossesse, couleur de la peau non blanche, consommation de supplément prénatal <2-3 fois par semaine avant ou pendant la grossesse et accouchement d'octobre à avril) peuvent être facilement évalués à partir des dossiers hospitaliers. Les coefficients de régression pour chaque facteur de risque ont été transformés en scores entiers. La moyenne des scores totaux a été considérée comme le score limite pour les nouveau-nés présentant un risque élevé de carence en vitamine D. L'outil de dépistage avait une sensibilité de 68.8% et une spécificité de 70.0%. L'aire sous la courbe ROC était de 0.712 (IC à 95% 0.679, 0.745; p <0.001). Cet outil d'enquête de dépistage, composé de 6 questions faciles à évaluer, a permis de bien identifier les nouveau-nés présentant un risque élevé de carence en vitamine D. Cependant, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour affiner et valider cet outil de dépistage dans d'autres populations avant de pouvoir l'utiliser en pratique clinique
Shifting accountabilities: Patient-citizen voices and contested governance in public-private hybrid healthcare
No full textContext: Public-Private Partnerships (PPPs) are increasingly ubiquitous in Canadian healthcare and across the world. They have seen poor consequences for patient care and failures in democratic accountability. Literature has highlighted fundamental differences in the logics that govern accountability between private and public organizations. Whilst the espoused role of the state in a public system is to advance the welfare of its citizens, private companies are ultimately concerned to increase the wealth of their shareholders. Despite this recognition, little is known about how these apparently contradictory patterns of accountability function at the micro-level of healthcare governance. The experiences of patients and citizens are notably absent from the literature. Objectives:Without better understanding the interplay of these apparently contradictory accountability logics, we lack guidance for how to protect democratically-governed, publicly-accessible healthcare. This thesis aims to identify the consequences for accountability in public-private hybrid healthcare, exploring how accountability is enacted on the front lines of healthcare governance. Specifically, it examines the positioning of patient-citizens, seeking to understand how they enact their interests in this context.Methods:This thesis adopted a critical ethnographic research design to explore enactments of accountability at a Canadian PPP hospital, using a combination of observational activity and interviews. An ethnographic approach involved direct observation of how PPP policy was translated at a micro-level of healthcare governance and, in line with the aims of this thesis, enabled foregrounding the voices and experiences of patient-citizens. Results:Particular accountability positions and cultures were reflected in the perspectives, agendas and strategies of three central stakeholder groups in the PPP arrangement: private sector representatives, healthcare managers and patient-citizens. The formal PPP contract had a central role in shaping how private sector representatives and healthcare managers enacted governance and accountability. In contrast to the transactional accountability that was inscribed in the technologies of the formal contract, patient-citizens sought to enforce a socially-based accountability that reflected interdependence between individuals and their overarching systems of influence (culture), and their “real-life” embodied contexts. Conclusion:This thesis introduces the concept of accountability cultures to studying public-private hybridity in healthcare, as a way to understand the interplay of macro, meso and micro-level practices that condition enactments of accountability. Despite commitments of governance bodies for public administration in publicly-funded healthcare institutions, public-private hybridity has profound and contradictory ramifications for public accountability. Attending to micro-practices at the forefront of PPP governance, and epistemic activism enacted by patient-citizens entails envisioning and advocating for practices of accountability that foreground the needs of the public. In doing so, this thesis provides the basis for urgently-needed redress of accountability practices in increasingly privatized public healthcare governance.Contexte: Les partenariats public-privé (PPP) deviennent omniprésents dans les services de santé canadien et à travers le monde. Ils ont entraîné de mauvais résultats au niveau des soins des patients et de l’imputabilité démocratique. La littérature a mis en évidence des différences fondamentales dans les logiques qui gouvernent l’imputabilité entre les organisations privées et publiques. Alors que le rôle attendu de l’État dans un système public est d’améliorer le bien-être des citoyens, les entreprises privées sont en bout de ligne soucieuses d’accroître la richesse de leurs actionnaires. Cependant, malgré cette reconnaissance, on en sait peu sur la manière dont ces structures d’imputabilité apparemment contradictoires fonctionnent au niveau local de la gouvernance des services de santé. Les expériences des patients et des citoyens notamment, sont absentes de la littérature. Objectifs: Sans une meilleure compréhension des interactions entre ces logiques d’imputabilité a priori contradictoires, nous manquons d’orientation sur comment protéger un système de santé démocratique et accessible publiquement. Cette thèse vise à identifier les conséquences sur l’imputabilité dans les services de santé hybrides privé-publics, en explorant comment cette imputabilité est performée dans les premières lignes de la gouvernance des services de santé. Plus particulièrement, elle examine le positionnement des patients-citoyens en cherchant à comprendre comment ils réalisent leurs intérêts dans ce contexte. Méthodes: Cette thèse a adopté un modèle de recherche ethnographique critique afin d’explorer les exécutions d’imputabilité dans un hôpital PPP canadien, en utilisant une combinaison d’observations et d’entretiens. Une approche ethnographique a permis une observation directe de comment les politiques PPP étaient traduites à niveau micro de la gouvernance des services de santé et, dans la continuité des objectifs de cette thèse, a permis de mettre de l’avant les voix et expériences des patients-citoyens. Résultats:Des positions et des cultures d’imputabilité particulières ont été reflétées dans les perspectives, les intentions et les stratégies de groupes centraux d’acteurs impliqués dans l’agencement PPP : les représentants du secteur privé, les gestionnaires des services de santé et les patients-citoyens. Le contrat formel PPP a un rôle central dans la conception de la gouvernance et de l’imputabilité des représentants du secteur privé et des gestionnaires des services de santé. Contrairement à l’imputabilité transactionnelle inscrite dans les technologies du contrat formel, les patients-citoyens cherchaient à faire appliquer une imputabilité basée sur le social qui reflèterait l’interdépendance entre les individus, les systèmes d’influences qui les englobe (la culture), et leur contextes incarnés de la «vie réelle». Conclusion: Cette thèse introduit le concept de cultures d’imputabilité à l’étude de l’hybridité publique-privée dans les services de santé, pour permettre de comprendre les interactions entre les niveaux macro, meso et micro des pratiques qui conditionnent l’exécution de l’imputabilité. Malgré les engagements des entités de gouvernance pour l’administration publique dans les institutions de santé publiquement fondées, l’hybridité public-privé a de profondes et contradictoires ramifications pour l’imputabilité publique. Traiter des micro-pratiques en première ligne de la gouvernance PPP, et de l’activisme épistémique performé par les patients citoyens, implique d’imaginer et de préconiser des pratiques d’imputabilité qui au premier plan les besoin du public. Ce faisant, cette thèse fourni les bases pour une correction plus que nécessaire des pratiques d’imputabilité dans la gouvernance des services de santé publics qui sont de plus en plus privatisés
On twisted triple products and the arithmetic of elliptic curves
No full textThe unifying theme of the thesis is the arithmetic of elliptic curves, more specifically the conjecture of Birch and Swinnerton-Dyer and its generalizations. This subject leverages different aspects of number theory, arithmetic geometry and representation theory, including automorphic representations, Shimura varieties, -adic modular forms and -adic -functions. Simply put, the BSD-conjecture claims the equality of the analytic and the algebraic rank of an elliptic curve. A tantalizing aspect of the conjecture is its offering very subtle information -- that goes beyond the Sato-Tate conjecture -- on how the size of rational points influences, and is influenced by, the distribution of the number of \emph{mod} points, for all rational primes . In the past 50 years gifted mathematicians have done gorgeous work establishing the first cases of the BSD-conjecture (\parencite{CoatesWiles}, \parencite{GZformula}, \parencite{Koly}), and the intertwining of -adic methods with Euler systems has become more and more widespread (\parencite{Kato}, \parencite{LLZ}, \parencite{DR2}), providing a deeper understanding of the objects involved. The work in this thesis is part of this growing thread of investigation. The idea of this project rests on the exploration of a twisted variant of the setting studied in \parencite{DR},\parencite{DR2} and \parencite{DR3}, with an emphasis on understanding the relation between twisted triple product -functions and Hirzebruch-Zagier cycles. After a brief introduction, Chapter \parencite{MicAnalytic} investigates twisted triple product -functions with applications to arithmetic statistics. By solving a class of Galois embedding problems over totally real fields, it demonstrates that the analytic rank of a modular elliptic curve of odd non-square conductor grows over a positive proportion of quintic extensions. Chapter \parencite{Fornea} comprises the construction of twisted triple product -adic -functions over totally real fields for nearly ordinary Hida families. When is a real quadratic field and splits in , a -adic Gross-Zagier formula expresses values of the -adic -functions that are outside the range of interpolation, in terms of the syntomic Abel-Jacobi map of generalized Hirzebruch-Zagier cycles. Novel ideas appear in the treatment of compactifications of Kuga-Sato varieties using Wildeshaus' work on the interior motive \parencite{Wieldeshaus}, and in the choice of the Coleman primitive for the evaluation of the syntomic regulator. The final chapter of the dissertation features a preview of a work in progress joint with Zhaorong Jin (Princeton) bringing to fruition the preceding pieces. When splits in the real quadratic field , we expect to provide a geometric construction of twisted triple product -adic -functions using big Hirzebruch-Zagier classes. This geometric construction, together with \cite{MicAnalytic}, should lead to new instances of the BSD-conjecture in rank for rational elliptic curves over certain quintic number fields whose normal closure has Galois group .Le thème unificateur de la présente thèse est l'arithmétique des courbes elliptiques, et de manière plus précise la conjecture de Birch et Swinnerton-Dyer ainsi que ses généralisations. Ce sujet fait interagir plusieurs aspects de la théorie des nombres, la géometrie arithmétique et la théorie de la représentation, y compris les représentations automorphes, les variétés de Shimura, les formes modulaires -adiques et les fonctions -adiques. Dit de manière simple, la conjecture BSD prédit l'égalité des rangs analytiques et algébriques d'une courbe elliptique. Un aspect captivant de la conjecture est le fait qu'elle offre de l'information subtile -- allant plus loin que celle offerte par la conjecture de Sato-Tate -- permettant d'expliquer comment le nombre de points rationnels influence, et est influencé par, la distribution du nombre de points modulo , pour tout nombre premier . Durant les dernières 50 années, de talentueux mathématiciens ont établis les premiers cas connus de la conjecture BSD (\parencite{CoatesWiles}, \parencite{GZformula}, \parencite{Koly}), et la combinaison de méthodes -adiques avec la théorie des systèmes d'Euler est devenue de plus en plus répandue (\parencite{Kato}, \parencite{LLZ}, \parencite{DR2}), ouvrant les portes à une compréhension plus profonde des objets en question. Le travail de la présente thèse s'insère dans le courant de ces idées. L'idée derrière le projet repose sur l'étude d'une variante tordue de la situation étudiée dans \parencite{DR},\parencite{DR2} and \parencite{DR3}, en mettant l'accent sur le rapport entre les fonctions associées au triple produit tordu et les cycles de Hirzebruch-Zagier.Après une brève introduction, le chapitre \parencite{MicAnalytic} étudie les fonctions associées au triple produit tordu et leurs applications en statistique arithmétique. En résolvant une suite de problèmes de plongement sur des corps totalement réels, il est démontré que le rang analytique d'une courbe elliptique modulaire de conducteur impair et non égal à un carré parfait croît sur une proportion positive d'extensions quintiques. Le chapitre \parencite{Fornea} comprend la construction de fonctions -adiques associées au triple produit tordu sur des corps totalement réels pour des familles de Hida presque ordinaires. Lorsque est un corps quadratique réel et est un nombre premier déployé dans , une formule de Gross-Zagier -adique exprime les valeurs des fonctions -adiques en dehors de la région d'interpolation classique en termes des images par l'application d'Abel-Jacobi syntomique de cycles de Hirzebruch-Zagier généralisés. Des idées nouvelles interviennent lors du traitement de la compactification de variétés de Kuga-Sato faisant recourt au travail de Wildeshaus sur le motif intérieur \parencite{Wieldeshaus}, ainsi que lors du choix de la primitive de Coleman pour l'évaluation du régulateur syntomique.Le chapitre final de la thèse donne un aperçu sur un travail en cours en collaboration avec Zhaorong Jin (Princeton), qui représente l'aboutissement des travaux des deux chapitres précédents. Lorsque est déployé dans le corps quadratique réel , nous prévoyons donner une construction géometrique des fonctions -adiques associées au triple produit tordu faisant usage de grandes classes de Hirzebruch-Zagier. Cette construction géometrique, combinée avec \cite{MicAnalytic}, donnera lieu à de nouveaux cas de la conjecture BSD en rang pour des courbes elliptiques rationelles pour certains corps de nombres -quintiques
Unraveling the role of the Renin Angiotensin System in cerebrovascular and memory deficits in Alzheimer’s disease
No full textThe association between hypertension and Alzheimer’s disease (AD) led to the emergence of pre-clinical and clinical findings that identified the renin angiotensin system (RAS) as a potential pathway to be considered in the pathogenesis of AD. Since various components of RAS are found to be altered in AD, it is possible that this dysregulation may contribute to many neuropathological dysfunctions, as well as the hallmark of AD, progressive cognitive decline. Correspondingly, a subset of antihypertensive medications, known as angiotensin receptor blockers that antagonize the RAS’s angiotensin II type 1 receptors (AT1Rs), reduce the onset and progression of AD. Prior work that administered the AT1R blocker losartan (10 mg/kg/day) to a well-characterized transgenic AD mouse model that overexpresses Swedish and Indiana mutations of the human amyloid precursor protein (APP mice) showed rescue of cognitive and cerebrovascular dysfunctions, and potent anti-inflammatory and antioxidant benefits. My thesis sought to elucidate whether losartan’s benefits occurred through angiotensin II type 2 receptors (AT2Rs) or angiotensin IV (AngIV) receptors (AT4Rs), and whether chronic AT2R or AT4R activation could mimic losartan’s benefits in APP mice. In project one, 3-month-old mice were treated with losartan (10mg/kg/day, 4 months), followed by intracerebroventricular (icv) administration of vehicle or divalinal (24 nmol/day, a selective AT4R antagonist) in the final month of losartan treatment. Divalinal countered losartan’s capacity to rescue spatial learning and memory, and blocked losartan’s benefits on vasodilatory function and baseline nitric oxide (NO) bioavailability. Divalinal reverted losartan’s anti-inflammatory effects, independent of its antioxidant benefits. Neither losartan nor divalinal treatment altered blood pressure or amyloid pathology. In my second project, 4.5 month-old APP mice were administered vehicle or AngIV (1.3nmol/day) icv via osmotic minipumps. AngIV-treatment restored short-term memory, spatial learning and memory retention in APP mice. Furthermore, AngIV administration normalized neurovascular coupling, vasodilatory responses, and NO bioavailability in the vessel wall, without affecting blood pressure. AngIV-treatment reduced oxidative stress, normalized hippocampal AT4R levels, and increased cellular proliferation and dendritic arborization independent of persisting neuroinflammation and amyloid pathology. In my final project, APP mice (2-3 months old) received losartan (10 mg/kg/day, 7 months), followed by concomitant icv administration of vehicle or AT2R antagonist PD123319 (1.6 nmol/day) via osmotic minipumps. Another group of APP mice received 1 month of the selective AT2R agonist Compound 21 (C21, 1.6 nmol/day, icv) via osmotic minipumps, while others were treated with C21 (10 mg/kg/day, 7 months) in their drinking water. PD123319 failed to counter losartan’s short-term memory benefits; yet, countered spatial learning and memory retention. PD123319 countered losartan’s sensory-evoked neurovascular coupling rescue, reduced NO bioavailability benefits, and had no effects on vasodilatory function, gliosis, or amyloidosis. C21 treatments had no benefit on any memory parameter, NO bioavailability, vasodilatory function, or microgliosis. C21 did, however, normalize sensory-evoked neurovascular coupling, as well as reduced astrogliosis and amyloidosis. Overall, our findings identify the AngIV cascade as a primary mechanism mediating losartan’s benefits, and a promising target for restoring amyloid--related cognitive and cerebrovascular deficits. They further point to AngIV analogs potential in clinical studies aimed at preventing or treating AD. AT2Rs were identified as mediating selective benefits of losartan intervention; yet, since AT2R agonism failed to mimic losartan’s cognitive benefits, our results suggest that at the selected doses, AT2R activation is not be an effective therapeutic approach for AD.L'association entre hypertension et la maladie d'Alzheimer (MA) a été mise en évidence par des études identifiant le système rénine-angiotensine (SRA) comme voie potentielle dans la pathologie de la MA. Divers composants du SRA étant altérés dans la MA, leur dérégulation pourrait contribuer aux changements neuropathologiques et au déclin cognitif de la MA. Les antagonistes des récepteurs type 1 de l’angiotensine II (AT1R), une classe d'antihypertenseurs, ont réduit l'apparition et la progression de la MA. Des travaux ayant administré le losartan, un antagoniste des AT1Rs, à un modèle de souris de la MA, ont montré une récupération des déficits cognitifs et cérébrovasculaires, et des effets antiinflammatoires et antioxydants puissants. Les mécanismes d’action de ces bénéfices demeurent largement inconnus. Ma thèse visait à déterminer si les bénéfices du losartan résultaient de l’activation des récepteurs type 2 de l’angiotensine II (AT2R) ou des récepteurs de l’angiotensine IV (AngIV) (AT4R), et si leur activation chronique pouvait reproduire les bénéfices du losartan chez des souris transgéniques de la MA qui sur-expriment les mutations humaines Suédoise et Indiana de la protéine précurseur de l'amyloïde (souris APP). Des souris âgées de trois mois ont été traitées avec du losartan (10 mg/kg/jour, 4 mois), suivi d'une administration intracérébroventriculaire (icv) de véhicule ou de divalinal (24 nmol/jour, antagoniste AT4Rs). Divalinal a aboli les bénéfices du losartan sur l’apprentissage spatial et la mémoire, et a bloqué ceux sur la fonction vasodilatatrice et la biodisponibilité de l’oxyde nitrique (NO) dans les artères cérébrales. Divalinal a annulé les effets antiinflammatoires du losartan, mais n’a pas affecté ses effets sur le stress oxydatif. Ni le losartan ni le divalinal n’a altéré la pression artérielle ou la pathologie amyloïde. Dans un deuxième projet, des souris APP âgées de 4.5 mois ont été traitées avec véhicule ou l’AngIV (1.3 nmol/jour, icv). L’AngIV a rétabli l'apprentissage spatial et la mémoire chez les souris APP. L'AngIV a aussi normalisé le couplage neurovasculaire, les réponses vasodilatatrices, la biodisponibilité du NO et les taux d'AT4Rs dans l'hippocampe, sans affecter la pression artérielle. L’AngIV a réduit le stress oxydatif, et normalisé la prolifération cellulaire et l’arborisation dendritique des cellules granulaires de l’hippocampe, sans bénéfices sur la neuroinflammation et la pathologie amyloïde. Dans le dernier projet, des souris APP âgées de 2.5 mois ont reçu du losartan (10 mg/kg/jour, 7 mois) suivi d'une administration de PD123319 (1.6 nmol/jour, icv, antagoniste AT2Rs). D’autres souris ont reçu 1 mois (1 nmol/jour, icv) ou 7 mois (10 mg/kg/jour) de l’agoniste AT2Rs, le Composé 21 (C21). PD123319 n’a pas contré les avantages du losartan sur la mémoire à court terme; mais a réduit ses bénéfices sur l'apprentissage spatial et la mémoire. Aucun des traitements au C21 n’a exercé d’effets bénéfiques sur la mémoire. PD123319 a contré la capacité du losartan à rétablir le couplage neurovasculaire, un résultat compatible avec la capacité du C21 à normaliser cette réponse. L'administration de PD123319 a réduit les avantages du losartan sur la biodisponibilité du NO, tandis que le C21 n'a eu aucun effet. Ni les traitements au PD123319 ni ceux au C21 n'ont altéré la fonction vasodilatatrice ou la microgliose. PD123319 n'a eu aucun effet sur l'astrogliosis ou la pathologie amyloïde, alors que ces deux marqueurs ont été réduits par le C21. Ces résultats identifient les AT4Rs comme mécanisme possible des bénéfices du losartan et une cible prometteuse pour restaurer les déficits cognitifs et cérébrovasculaires de la MA. Ils soulignent le potentiel des analogues de l'AngIV à prévenir la MA. Les AT2Rs semblent impliqués dans certains bénéfices du losartan; mais le peu d’effets positifs du C21 suggèrent qu’aux doses choisies, l’activation des AT2Rs n’est pas une approche thérapeutique efficace de la MA
Load-dependence and regulation of actin-myosin interactions in muscle
No full textMuscle contraction is produced by the interaction between myosin and actin. In this thesis, we developed two studies looking into (i) the load dependence and the force-velocity relationship of myosin filaments interacting with actin, and (ii) the regulating effects of surface loops of the myosin molecule on the load-dependent actin motility. For the first study, we developed a method for evaluating the load dependence of force generation by isolated muscle myosin filaments. Single skeletal and smooth muscle myosin filament and single F-actin filament were attached to micro-fabricated cantilevers of known stiffness. We shortened or lengthened the myosin-actin filaments as they interacted with each other, and observed that increasing the load increased the force while decreasing the load decreased the force produced by myosin. We also performed additional experiments where we clamped the filaments at pre-determined levels of force. The filaments were forced to slide relative to each other and adjust the different loads which then allowed us to measure the velocity during the length changes and construct a force-velocity relation. The force-velocity curves for skeletal and smooth muscle myosin resembled the relations observed for muscle fibers. This measurement technique can be used to investigate many issues of interest and debate in the field of muscle biophysics.In the second study, we used limited tryptic proteolysis of heavy meromyosin (HMM) to obtain different amounts of loops 1 and 2, the ATP-loop, and the actin-binding domain. The myosin-propelled actin motility, and the fraction of actin filaments motility were decreased in association with the depletion of loop 1 in the HMM. Furthermore, the ATPase activity was decreased in close association with depletion of loops 1 and 2. We concluded that loop 1 in coordination with other surface loops is responsible for regulating the load-dependent velocity of actin motility. Therefore, myosin-actin interaction is closely regulated by the two flexible loops in the structure of myosin.La contraction musculaire est due à l'interaction entre actine et myosine. Dans cette thèse, nous avons développé deux études portant sur (i) la relation force-vitesse de filaments d'actine liés à myosine et son rapport en fonction de sa charge et (ii) les effets régulateurs des boucles de la surface de la molécule de myosine sur la motilité de l'actine qui est charge-dépendante. Dans la première partie de notre étude, nous avons développé une méthode pour évaluer la dépendance du voltage de la force générée par des filaments isolés de myosine musculaire. Un filament de myosine squelettique et de muscle lisse et un filament d'actine F étaient fixés sur des cantilevers micro-fabriqués de rigidité connue. Nous avons poussé ou tiré les filaments de myosine-actine lorsqu'ils étaient liés et nous avons observé que si nous augmentions la charge, la force augmentait, tandis que si nous diminuions la charge, la force générée par la myosine diminuait également. Nous avons également effectué des expériences supplémentaires au cours desquelles nous avons serré les filaments à des niveaux de force prédéterminés. Les filaments ont été forcés de glisser les unes par rapport aux autres et d'ajuster les différentes charges. Cela nous a permis de mesurer la vitesse lors des changements de longueur et de construire une relation force-vitesse. Les courbes force-vitesse de la myosine squelettique et lisse ressemblaient aux relations observées pour les fibres musculaires. Cette technique peut également servir à enquêter nombreuses questions d'intérêt et de débat dans le domaine de la biophysique musculaire.Dans la deuxième partie de notre étude, nous avons épuisé les boucles dans la surface de la molécule de myosine, y compris la boucle 1, la boucle 2, la boucle ATP et les boucles de fixation de l'actine. Les boucles règlent la motilité voltage-dépendant des filaments d'actine propulsés par les molécules de myosine. Les charge-dépendants vitesses et la fraction de la motilité des filaments d'actine ont été diminués en accord avec l'épuisement des boucles 1 dans le méromyosine lourde. Par la suite, l'activité ATPase a été diminué en accord avec l'épuisement des boucles 1 et 2. Nous concluons que la boucle 1, en coordination avec les autres boucles de surface, est responsable de la régulation de la vitesse en fonction de sa charge de la motilité d'actine. Par conséquent, l’interaction myosine-actine est fortement réglementé par les deux boucles flexibles de la structure de la myosine
Examining eHealth literacy in the development of a mobile app to address the psychoeducational needs of infertility patients
No full textThe present study is the first to explore eHealth literacy in a sample of fertility patients. Its findings stress the importance of considering the eHealth literacy levels of intended eHealth users to ensure that they can effectively navigate and apply health information accessed online. The study evaluates eHealth literacy in the context of a mobile health application (Infotility/Infotilité) designed to meet the psychoeducational needs of fertility patients by providing infertility-related information and access to a peer support forum. Building upon the framework of the eHEALS measure of eHealth literacy, we created an extended measure of eHealth literacy (coined the eHEALS-interactive) to incorporate the skills required to interact on online health forums. We found that eHealth literacy levels were generally high among socio-demographic groups in the sample of fertility patients. Participants with lower eHealth literacy levels, as measured by the eHEALS-interactive, were more engaged with Infotility’s informational content and forum. Participants with higher eHealth literacy had higher levels of patient empowerment. However, eHealth literacy did not moderate the relationship between app engagement and improvement in patient empowerment scores before and after app use. Our results suggest that the Infotility app is a useful tool to provide information and emotional support to fertility patients, particularly among those with lower eHealth literacy. The study also supports the value of the adapted eHEALS-interactive as a measure of eHealth literacy in the context of online health forums. Overall, the study provides a better understanding of how eHealth resources can be tailored to address the skills of its intended users, in turn providing a more patient-centred approach to eHealth delivery.La présente étude est une première exploration de la littératie en cybersanté chez un échantillon de patients en traitements de fertilité. Ses conclusions soulignent l'importance de tenir compte des niveaux de littératie en cybersanté des utilisateurs potentiels des services de cybersanté, pour s'assurer qu'ils peuvent naviguer l’information efficacement et appliquer les recommandations auxquelles ils ont accès en ligne. L'étude évalue la littératie en cybersanté dans le contexte d'une application mobile de santé nommée Infotility/Infotilité conçue pour répondre aux besoins psychoéducatifs des patients infertiles en leur fournissant des renseignements sur l'infertilité et l'accès à un forum de soutien par les pairs. En nous appuyant sur l’outil de mesure « eHEALS » de la littératie en cybersanté, nous avons créé une mesure étendue de la littératie en cybersanté, appelée « eHEALS-interactive », afin d’inclure les compétences requises pour interagir sur les forums de santé en ligne. Nous avons constaté que les niveaux de littératie en cybersanté étaient généralement élevés parmi les groupes sociodémographiques de notre échantillon de patients infertiles. Les participants ayant un plus faible niveau de littératie en cybersanté, tel que mesuré par l'outil de mesure « eHEALS-interactive », étaient plus engagés dans le contenu informationnel et le forum de l'application Infotilité. Les participants ayant un niveau plus élevé de littératie en cybersanté avaient des niveaux plus élevés d' « empowerment » en lien avec leur condition et leur traitements. Par contre, la littératie en cybersanté n'a pas influencé la relation entre l’engagement dans l’application et l’amélioration de l’« empowerment » entre le début et la fin de l’usage de l’application. Nos résultats suggèrent que l'application Infotilité est utile pour fournir de l'information et un soutien émotionnel aux patients infertiles, en particulier ceux dont la littératie en cybersanté est plus faible. L'étude souligne également la valeur de l’outil « eHEALS-interactive » en tant que mesure de la littératie en cybersanté dans le contexte des forums en ligne sur la santé. Dans l'ensemble, l'étude permet de mieux comprendre comment les ressources en cybersanté peuvent être adaptées aux compétences des utilisateurs visés, ce qui permet d'adopter une approche centrée sur le patient dans la presentation de services de cybersanté
Exploring the functional diversity of mammalian G-beta isoforms from an evolutionary perspective
No full textHeterotrimeric G proteins, comprised of α, β, and γ subunits, are responsible for relaying signals from G protein-coupled receptors (GPCR) to downstream effectors. In recent years, the obligate Gβγ dimers have been found at multiple subcellular sites where they serve both canonical and novel non-canonical roles. Yet, the lack of characterization on the five Gβ and twelve Gγ isoforms found in mammals has led to the misleading view of the different Gβγ complexes as a single entity. Of particular importance to this project, the invertebrate C. elegans, unlike mammals, possesses only two Gβ homologues. Here, we aimed to characterize mammalian Gβ1 and Gβ4 from both functional and evolutionary perspectives by means of biosensor-based signalling assays using the two C. elegans Gβ homologues, GPB1 and GPB2.With both siRNA-induced knockdown and CRISPR-directed knockout lines, we observed that downstream of carbachol-stimulated endogenous M3-AChRs in HEK 293 cells, the loss of Gβ1 led to potentiation of calcium release, while the loss of Gβ4 led to a decrease in calcium release and an increase in nuclear ERK activation. Interestingly, concurrent expression of GPB1 with Gβ4 knockdown led to the rescue of calcium release, suggesting that the core function in M3-AChR- mediated calcium signalling is partially conserved in the C. elegans Gβ homologue GPB1. The effect of knockdown of Gβ1 could not be rescued by GPB1 expression suggesting that this function was not conserved. GPB2 was not able to rescue calcium signalling effects of either Gβ1 or Gβ4. Moreover, we detected Rho activation induced by Gαq and Gα12/13 downstream of both M3-AChRs and AT1Rs and found that Gβ1 might serve as a negative regulator for these events. We also showed that the loss of Gβ1 and Gβ4 had no effect on M3-AChR-mediated DAG production and PKC activation, β2AR-mediated adenylyl cyclase activation, and β-arrestin recruitment downstream of AT1Rs. Lastly, we used microscopy to characterize the morphology and proliferation rate of the CRISPR-directed Gβ knockout cell lines showing that the loss of Gβ1 could result in a reduced ability to proliferate.Les protéines G hétérotrimériques, composées des sous-unités α, β, et γ, sont responsables de la transmission des signaux des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) aux effecteurs en aval. Ces dernières années, les dimères obligatoires Gβγ ont été découverts sur plusieurs sites subcellulaires où ils remplissent des rôles canoniques et non canoniques. Cependant, le manque de caractérisation des isoformes de 5 Gβ et de 12 Gγ trouvés chez les mammifères a conduit à une vision trompeuse des différents complexes de Gβγ en tant qu’une entité unique. D'une importance particulière pour ce projet, l'invertébré C. elegans, contrairement aux mammifères, ne possède que deux homologues de Gβ. Ici, nous avons cherché à caractériser Gβ1 et Gβ4 chez le mammifère des points de vue fonctionnel et évolutif au moyen d’essais de signalisation basés sur des biosenseurs utilisant les deux homologues de C. elegans Gβ; GPB1 et GPB2. L’inhibition de l’expression de Gβ par siARN ou par CRISPR et la stimulation du récepteur M3-AChR endogène dans les cellules HEK 293 montre que la perte de Gβ1 entraînait une potentialisation de la libération de calcium, alors que la perte de Gβ4 conduits à une diminution de la libération de calcium et à une augmentation de l'activation de la voie ERK au niveau du noyau. Il est intéressant de noter que l’expression simultanée de GPB1 avec l’inhibition de Gβ4 a conduit à la récupération de la libération de calcium, ce qui suggère que la fonction essentielle de la signalisation calcique médiée par M3-AChR est partiellement conservée dans GPB1, l’homologue Gβ de C. elegans. L'effet de la suppression de Gβ1 n'a pas pu être sauvé par l'expression de GPB1 suggérant que cette fonction n'a pas été conservée. GPB2 n'a pas été en mesure de récupérer les effets de signalisation du calcium de Gβ1 ou de Gβ4. De plus, nous avons détecté l'activation de Rho par Gαq et Gα12/13 en aval de M3-AChR et de AT1R et nous avons constaté que Gβ1 pourrait servir comme régulateur négatif de ces événements. Nous avons également montré que la perte de Gβ1 et Gβ4 n'avait aucun effet sur la production de DAG médiée par M3-AChR et l'activation de la PKC, sur l'activation de l'adénylyl cyclase médiée par β2AR et sur le recrutement de β-arrestine en aval de AT1R. Enfin, nous avons utilisé la microscopie pour caractériser la morphologie et le taux de prolifération des lignées cellulaires Gβ knockout dirigées par CRISPR, montrant que la perte de Gβ1 pourrait entraîner une réduction de la capacité de prolifération
Interactive information complexity and its applications
No full textGiven a two-party Boolean function that maps input to , communication complexity studies how many communicated bits must be exchanged between two players, Alice who knows only , and Bob who knows only , in order for them to jointly compute . Since Andrew Yao defined the communication model in the late 1970s, communication complexity has steadily developed without the influence of information theory, which was founded by Claude Shannon in the late 1940s to study coding theory. However, with the introduction of information theory into communication complexity, in recent decades, a new research topic in computational complexity theory has emerged: \emph{information complexity}. Within Yao's communication model, information complexity studies how much \emph{information} a protocol reveals about the players' input.Allowing for a degree of error when computing a Boolean function potentially requires less information revealed. For example, any Boolean-valued function can be computed with an error by a random guess, that has essentially no communication and reveals no information about the inputs. This thesis studies how information complexity changes as one allows for different errors when computing a Boolean function. The two main questions studied are:\begin{enumerate}[(1).] \item (small error) How much information can be saved by allowing a small error , as compared to cases when no error is allowed at all? \item (large error) How much information must be revealed in order to have an error of at most ?\end{enumerate}We systematically study these two questions for arbitrary functions, obtaining virtually complete answers for both. For Question (1), we show that at least and at most information can be saved. For Question (2), we show that at least and at most information must be revealed. Except the upper bound , the other bounds are tight. %As byproducts, we obtain several new structural results concerning information complexity. In order to study R_\epsilon(\DISJ_n), which is the randomized communication complexity of the famous set disjointness function \DISJ_n, we study Question (1) for a specific function: the \AND function. We showed that information can be saved for the \AND function. Based on the previous work by Braverman et al., our results on the \AND function allow us to determine the dependency of R_\epsilon(\DISJ_n) on the error parameter : R_\epsilon(\DISJ_n) \approx \Big(0.4827 - \Theta(h(\epsilon))\Big) n, where is the Shannon entropy function for the Bernoulli distribution with parameter . Answering a question of Braverman, we introduce a new protocol that solves the set disjointness function with a small distributional error, thus establish a separation between two different notions of the prior-free information complexity.Our main tools are: the characterization of trivial distributions, the protocol completion method for showing the upper bound, the private cheating method for showing the lower bound, and the pretend random walk on product distributions that reduces arbitrary distributions to product distributions.Etant donne une fonction booleenne a deux parties qui mappe l'entree pour , la complexite de la communication etudie le nombre de bits communiques doit-t-on echanger entre les deux joueurs, Alice qui ne connait que et Bob qui ne connait que , afin qu'ils calculent conjointement . Depuis qu'Andrew Yao a defini le modele de communication a la fin des annees 1970, la complexite de la communication a progressivement developpe sans l'influence de la theorie de l'information, fondee par Claude Shannon a la fin des annees 1940 pour etudier la theorie des codes. Cependant, avec l'introduction de la theorie de l'information dans la complexite de la communication, un nouveau sujet de recherche dans la theorie de la complexite est apparu au cours des dernieres decennies: \emph{la complexite de l'information}. Dans le modele de communication de Yao, la complexite de l'information etudie la quantite d'information fournies par un protocole sur la contribution des joueurs. Prevoir un degre d'erreur lors du calcul d'une fonction booleenne necessite potentiellement moins d'informations revelees. Par exemple, toutes fonctions a valeur booleenne peuvent etre calculees avec une erreur par une estimation aleatoire, qui n'a pratiquement aucune communication et ne revele aucune information sur les entrees. Cette these etudie comment la complexite de l'information change au fur et a mesure que l'on permet differentes erreurs lors du calcul d'une fonction booleenne. Les deux questions principales etudiees sont:\begin{enumerate}[(1).] \item (petite erreur) Combien d'informations peuvent etre economisees en autorisant une petite erreur , par rapport aux cas ou aucune erreur n'est autorisee? \item (grande erreur) Combien d'informations doivent etre revelees pour avoir une erreur d'au plus ?\end{enumerate}Nous etudions systematiquement ces deux questions pour des fonctions arbitraires, en obtenant des reponses pratiquement completes pour les deux. Pour la question (1), nous montrons qu'au moins et au plus informations peuvent etre economisees. Pour la question (2), nous montrons qu'au moins et au plus informations doivent etre revelees. A l'exception de la limite superieure , les autres limites sont restreintes.Pour etudier R_\epsilon(\DISJ_n), qui est la complexite de la communication aleatoire de la celebre fonction de disjonction \DISJ_n, nous etudions la question (1) pour une fonction specifique: la fonction \AND. Nous avons montre que informations peuvent etre economisees pour la fonction \AND. D'apres les travaux precedents de Braverman et al., nos resultats sur la fonction \AND nous permettent de determiner la dependance de R_\epsilon(\DISJ_n) sur le parametre d'erreur : R_\epsilon(\DISJ_n)\approx\Big(0.4827 - \Theta(h(\epsilon))\Big)n, ou est la fonction d'entropie de Shannon pour la distribution de Bernoulli avec le parametre .Repondant a une question de Braverman, nous introduisons un nouveau protocole qui resout la fonction de disjonction d'ensemble avec une petite erreur de repartition, etablissant ainsi une separation entre deux notions differentes de la complexite de l'information sans distribution prealable.Nos outils principaux sont les suivants: la caracterisation de distributions triviales, la methode de completion de protocole pour montrer la limite superieure, la methode de triche privee pour montrer la limite inferieure et la marche aleatoire pretendue sur les distributions de produits qui reduit les distributions arbitraires en distributions de produits
Mindfulness and self-compassion buffer against depressive and anxious symptoms over two years: the moderating role of self-critical perfectionism
No full textThis study of 124 community adults (82 female, 42 males) examined the moderating role of SC perfectionism on mindfulness and self-compassion predicting depressive and anxiety symptoms over two years. At baseline (Time 1), participants completed measures of self-critical (SC) and personal standards (PS) higher-order dimensions of perfectionism. Participants completed mindfulness and self-compassion measures one year later (Time 2), and depressive and anxious symptom measures at Time 1, Time 2, and two years after baseline (Time 3). In contrast to PS, SC perfectionism was moderately to strongly associated with lower levels of mindfulness and self-compassion domains and facets. Hierarchical regression analyses of moderator effects demonstrated that, for individuals higher in SC perfectionism compared to those lower, both domain mindfulness and self-compassion predicted decreases in depressive and anxious symptoms over two years, adjusting for the effects of Time 1 and Time 2 symptoms. For high SC perfectionistic individuals, specific mindfulness facets of observing, describing, nonjudging of inner experience, and nonreactivity to inner experience predicted lower depressive and anxious symptoms at Time 3. Specific self-compassion facets of self-kindness, common humanity, and mindfulness predicted decreases, while self-judgment and over-identification predicted increases, in depressive and anxious symptoms for high SC perfectionists at Time 3. These findings highlight the importance of mindfulness and self-compassion as effective emotion regulation strategies to reduce vulnerability to depressive and anxious symptoms for individuals with higher SC perfectionism.Keywords: perfectionism, mindfulness, self-compassion, depression, anxietyCette étude concentrée sur 124 adultes de la communauté (82 femmes, 42 hommes) examine le rôle du perfectionnisme en tant que modérateur des SC sur la pleine conscience et la compassion envers soi et prédit les symptômes dépressifs et anxieux sur une durée de deux ans. Au départ (Temps 1), les participants ont été mesuré par rapport au perfectionnisme autocritique (SC) et aux normes personnelles (PS). Les participants ont complété la mesure de pleine conscience et de compassion un an plus tard (Temps 2), et la mesure de leur symptômes dépressifs et anxieux aux Temps 1, 2, et deux ans depuis le début de l’étude (Temps 3). Contrairement du PS, le perfectionnisme SC est entre modérément et fortement associé avec des niveaux de conscience et de compassion inférieurs. Les analyses de régression hiérarchique des effets modérateurs ont montré que, pour les individus dont le niveau de perfectionnisme était plus élevé que ceux de niveau inférieur, la pleine conscience et la compassion envers soi totales prédisaient une diminution des symptômes dépressifs et anxieux sur deux ans, en ajustant les effets des symptômes du Temps 1 et du Temps 2. Pour les individus perfectionnistes de niveau élevé SC, des composants de pleine conscience, soit observer, décrire, ne pas juger et ne pas réagir par rapport à une expérience personnelle, prédisaient des symptômes dépressifs et anxieux inférieurs au Temps 3. Des composants d'auto-compassion, spécifiquement la bienveillance, l'humanité et la pleine conscience, prédisent une diminution des symptômes dépressifs et anxieux pour les perfectionnistes du SC au Temps 3 alors que le jugement de soi et la sur-identification en prédisaient une augmentation. Ces résultats soulignent l’importance de la vigilance et de la compassion en tant que stratégies efficaces pour réguler les émotions afin de réduire le risque de symptômes dépressifs et anxieux pour des individus avec plus de perfectionnisme SC.Mots-clés: perfectionnisme, conscience, compassion, dépression, anxiét