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New insights in cisplatin-resistance: role of metabolic reprogramming in cancer cells
No full textCisplatin is one of the most potent anticancer agents used in the treatment of various solid tumors. Unfortunately, the onset of resistance still limits its use in therapy and severely compromises the treatment effectiveness. Although several studies have been performed, the molecular mechanisms involved in cisplatin resistance are not completely understood. Recently, a metabolic rewiring has been shown to play a prominent role in the response of cancer cells to first-line chemotherapeutic agents, indicating the metabolic pathways as powerful mediators of resistance to cancer treatments.
Previous studies of our laboratory had already demonstrated a metabolic switch of cisplatin-resistant cells toward glycolysis and to an altered mitochondrial functionality and morphology. So, in order to better characterize the metabolic fingerprint of cisplatin-resistant cells, in this work the lipid metabolic pathway and the glutamine metabolism have been investigated in models of gynecological cancer cells and Triple-negative breast cancer cells, sensitive and resistant to cisplatin. Aerobic glycolysis, mitochondrial reprogramming, and deregulation of lipid metabolism are not independent pathways but rather they cooperate to sustain cells proliferation and to allow cells survival in a challenging environment induced also by chemotherapeutic drugs. The characterization of the metabolic fingerprint of cells and the interconnection between the different pathways is essential to identify specific targets in cisplatin-resistant cancer cells useful to design pharmacological strategies to bypass resistance. Results indicate a deregulation of the lipid homeostasis in resistant cells which induces a significant lipid accumulation; moreover, preliminary results indicate that resistant cells rely more on glutamine for their survival. From this study and previous observations of our laboratory, different possible metabolic targets specific of cisplatin-resistant cells have been identified, and different pharmacological approaches able to target the identified alterations in lipid metabolism and mitochondria remodeling have been tested.
This work fits in the research panorama aimed at providing new insights into the differential metabolic dependencies of cisplatin-resistant tumors. Results may provide novel therapeutic targets exploitable to overcome cisplatin resistance and to enhance the efficacy of the current chemotherapy.Il cisplatino è uno dei più potenti agenti antitumorali utilizzati nel trattamento di vari tumori solidi. L’insorgenza di fenomeni di resistenza al farmaco è uno dei fattori che ne limita l’utilizzo in terapia e compromette gravemente l’efficacia del trattamento. Nonostante numerosi studi siano stati condotti negli ultimi anni, i meccanismi molecolari coinvolti nella resistenza al cisplatino non sono ancora stati completamente elucidati. Recentemente è stato dimostrato che un ruolo chiave nella risposta cellulare ai farmaci antitumorali è svolto da una riprogrammazione del metabolismo cellulare, indicando le vie metaboliche come potenti mediatori della resistenza ai trattamenti chemioterapici. Studi precedentemente condotti nel nostro laboratorio su cellule di carcinoma ovarico avevano già dimostrato uno shift metabolico verso la glicolisi e alterazioni a livello di funzionalità/morfologia mitocondriale nei cloni resistenti al cisplatino (C13).
L’obiettivo di questo lavoro quindi è stato quello di studiare i pathways del metabolismo lipidico e della glutammina allo scopo di ottenere una caratterizzazione più completa del profilo metabolico delle cellule resistenti. Per questo studio sono stati utilizzati diversi modelli cellulari di tumore ginecologico e diverse linee cellulari di tumore mammario triplo negativo, sensibili e resistenti al cisplatino. È importante sottolineare come glicolisi aerobica, riprogrammazione mitocondriale e del metabolismo lipidico non sono vie indipendenti, ma cooperano per sostenere l’omeostasi cellulare e consentire la sopravvivenza delle cellule in ambienti ostili, indotti anche da farmaci chemioterapici.
Caratterizzare il profilo metabolico delle cellule e le interconnessioni tra i diversi pathways è essenziale per l’identificazione di target molecolari tumore-resistente specifici sfruttabili per approcci farmacologici innovativi. I risultati ottenuti indicano come le cellule resistenti al cisplatino presentino una alterazione dell’omeostasi lipidica che induce un significativo accumulo intracellulare di lipidi; inoltre gli studi preliminari riguardanti il ruolo della glutammina indicano come la sopravvivenza delle cellule resistenti sia particolarmente dipendente dal metabolismo di questo aminoacido.
Da questo studio, e da precedenti osservazioni del nostro laboratorio, sono stati identificati diversi possibili target metabolici specifici delle cellule cisplatino-resistenti, sia a livello di vie metaboliche lipidiche sia a livello mitocondriale.
Questo lavoro si inserisce nel panorama di ricerca volto ad approfondire le specifiche dipendenze metaboliche di tumori cisplatino-resistenti. I risultati ottenuti potranno fornire nuovi target terapeutici sfruttabili al fine di superare la resistenza al cisplatino e migliorare l’efficacia dell’attuale trattamento chemioterapico
Mitochondrial Involvement in Cisplatin Resistance
No full textCisplatin is one of the worldwide anticancer drugs and, despite its toxicity and frequent recurrence of resistance phenomena, it still remains the only therapeutic option for several tumors. Circumventing cisplatin resistance remains, therefore, a major goal for clinical therapy and represents a challenge for scientific research. Recent studies have brought to light the fundamental role of mitochondria in onset, progression, and metastasis of cancer, as well as its importance in the resistance to chemotherapy. The aim of this review is to give an overview of the current knowledge about the implication of mitochondria in cisplatin resistance and on the recent development in this research field. Recent studies have highlighted the role of mitochondrial DNA alterations in onset of resistance phenomena, being related both to redox balance alterations and to signal crosstalk with the nucleus, allowing a rewiring of cell metabolism. Moreover, an important role of the mitochondrial dynamics in the adaptation mechanism of cancer cells to challenging environment has been revealed. Giving bioenergetic plasticity to tumor cells, mitochondria allow cells to evade death pathways in stressful conditions, including chemotherapy. So far, even if the central role of mitochondria is recognized, little is known about the specific mechanisms implicated in the resistance. Nevertheless, mitochondria appear to be promising pharmacological targets for overcoming cisplatin resistance, but further studies are necessary
Effetti del concentrato, liofilizzato e alcohol free, da uva rossa fermentata liofenol in modelli in vitro di infiammazione intestinale e neurotossicità
No full textLiofenol è un liofilizzato di vino rosso biologico piemontese messo a punto dall’esperienza dell’azienda Ca’ Novella. Liofenol ha ricevuto molta attenzione da parte della comunità scientifica per la sua attività antiproliferativa in vitro (Signorelli et al., 2015) ed antiossidante su modelli animali (Rossi et al., 2016).
Negli ultimi anni Liofenol è stato ottimizzato dal punto di vista fitochimico e standardizzato in polifenoli totali (7,5-10% m/m) con alto tenore in resveratrolo, >10 mg/Kg.
Sulla base delle indicazioni salutistiche e farmacologiche riguardanti il possibile uso dei polifenoli del vino sui disordini infiammatori e ossidativi, in questo lavoro Liofenol è stato testato in due modelli cellulari: linea epiteliale intestinale Caco-2 e linea neuronale SHSY-5Y.
Liofenol, in maniera non concentrazione dipendente, protegge le cellule SHSY-5Y dalla neurotossicità indotta da rotenone.
Nella linea Caco-2, Liofenol ha dimostrato possedere un’azione antiossidante riducendo la produzione di radicali liberi dell’ossigeno (ROS) e contrastando la riduzione di resistenza trans-epiteliale del monostrato cellulare indotta da stress ossidativo. Non ha invece mostrato effetti positivi nel contrastare l’azione data da stimolo infiammatorio.
In conclusione, Liofenol può essere considerata una innovativa fonte alcohol-free di polifenoli da vino, con un’interessante prospettiva di sviluppo come alimento salutistico pensato per contrastare alterazioni ossidative ed infiammatorie, con particolare riferimento alle problematiche intestinali
GLUTAMINE METABOLISM IN TRIPLE-NEGATIVE BREAST CANCER AND ITS ROLE IN CISPLATIN RESISTANCE
No full textUN NAFTOCHINONE ESTRATTO DALLA PIANTA PLUMBAGO ZEYLANICA L. INDUCE MORTE CELLULARE DELLE CELLULE RESISTENTI AL CISPLATINO
No full textAntioxidant and anti-inflammatory activities of Cannabis Sativa in epithelial intestinal cell
No full textCurcumin and Cisplatin as new chemotherapeutic compounds in order to overcome cisplatin resistance
No full textResveratrol as Chemosensitizer Agent: State of Art and Future Perspectives
No full textResistance to chemotherapy still remains a major challenge in the clinic, impairing the quality of life and survival rate of patients. The identification of unconventional chemosensitizing agents is therefore an interesting aspect of cancer research. Resveratrol has emerged in the last decades as a fascinating molecule, able to modulate several cancer-related molecular mechanisms, suggesting a possible application as an adjuvant in cancer management. This review goes deep into the existing literature concerning the possible chemosensitizing effect of resveratrol associated with the most conventional chemotherapeutic drugs. Despite the promising effects observed in different cancer types in in vitro studies, the clinical translation still presents strong limitations due to the low bioavailability of resveratrol. Recently, efforts have been moved in the field of drug delivery to identifying possible strategies/formulations useful for a more effective administration. Despite the necessity of a huge implementation in this research area, resveratrol appears as a promising molecule able to sensitize resistant tumors to drugs, suggesting its potential use in therapy-refractory cancer patients. © 2021 by the authors. Licensee MDPI, Basel, Switzerland
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