233 research outputs found
Verticillium : Status quo van een miljoenenverslindende bodemziekte : Kansen en oplossingen bij bestrijding en beheer van verwelkingsziekte
No full textVerwelkingsziekte bedreigt al jaren de boomkwekerij, m.n. in de teelt van laanbomen en rozen. Onderzoek naar deze bodemziekte is daarom hard nodig. Jelle Hiemstra en Bart van der Sluis geven in dit artikel een overview van de stand van zaken met betrekking tot onderzoek naar dit probleem
Verticillium : Status quo van een miljoenenverslindende bodemziekte : Kansen en oplossingen bij bestrijding en beheer van verwelkingsziekte
No full textVerwelkingsziekte bedreigt al jaren de boomkwekerij, m.n. in de teelt van laanbomen en rozen. Onderzoek naar deze bodemziekte is daarom hard nodig. Jelle Hiemstra en Bart van der Sluis geven in dit artikel een overview van de stand van zaken met betrekking tot onderzoek naar dit probleem
Een praktijknetwerk is logisch vervolg op onderzoek
No full textPPO gaat samen met DBN starten met een klein praktijknetwerk voor grasstroken in de laanbomenteelt. Afgelopen twee jaar deed PPO al onderzoek naar de effecten van grasstroken. 'In een praktijknetwerk kan de opgedane kennis met kwekers worden gedeeld en toegepast', aldus onderzoeker Bart van der Sluis
Een praktijknetwerk is logisch vervolg op onderzoek
No full textPPO gaat samen met DBN starten met een klein praktijknetwerk voor grasstroken in de laanbomenteelt. Afgelopen twee jaar deed PPO al onderzoek naar de effecten van grasstroken. 'In een praktijknetwerk kan de opgedane kennis met kwekers worden gedeeld en toegepast', aldus onderzoeker Bart van der Sluis
Cellular senescence and inflammation in aging and age-related disease
Full text linkOnze levensverwachting neemt alleen maar toe en helaas gaat dit niet altijd gepaard met gezond ouder worden. Veroudering is namelijk de grootste risicofactor voor de meerderheid van de huidige chronische ziekten zoals diabetes, hart- en vaatziekten en kanker. Het is daarom van belang om het verouderingsproces beter te begrijpen ten einde de levenskwaliteit van de ouderen te verbeteren. Cellulaire senescence is het proces waarin cellen het vermogen verliezen om te delen door een bepaalde stress of schade. Het wordt verondersteld dat deze cellen bijdragen aan veroudering door de stoffen die ze uitscheiden, maar dit was nog niet goed onderzocht. Onze studies tonen aan dat cellulaire senescence bijdraagt aan de ontwikkeling van bepaalde verouderings-gerelateerde ziekten en dat verwijdering van senescent cellen in snel verouderde muizen veroudering in weefsels kan vertragen en de levenskwaliteit kan verbeteren. Daarnaast hebben we aangetoond dat continue hoge BubR1 expressie in muizen de levensverwachting verlengt, de ontwikkeling van tumoren vermindert, en veroudering in bepaalde weefsels vertraagt. In tegenstelling, muizen met een laag BubR1 eiwit niveau hebben een kortere levensduur en ontwikkelen versneld een aantal verouderings-gerelateerde ziekten. Deze studies samen suggereren dat BubR1 een belangrijke regulator is in natuurlijke veroudering in zowel de mens als in de muis. Ten slotte hebben we een andere factor onderzocht die een cruciale speelt in ontstekingsreacties en die daarnaast ook toeneemt bij veroudering. We hebben aangetoond dat een kleine verandering van deze factor de activatie van genen die betrokken zijn bij ontstekingen kan verminderen
Mechanistic journeys into lipid metabolism
Full text linkHet algemene doel van dit proefschrift betreft de functionele karakterisatie van nieuwe spelers (GPR146) dan wel het ontrafelen van nieuwe rollen van oude spelers (LRP1, ANGPTL3) die betrokken zijn bij dyslipidemie, een gestoorde glucosehuishouding (GALNT2) en/of atherosclerose (LPL, APOA5, LCAT). Er is in dit kader met name aandacht besteed aan moleculaire mechanismes die relevant zijn voor humane ziekebeelden. Hiertoe zijn verschillende benaderingen gebruikt waaronder het uitvoeren van onderzoek in prospectieve humane cohort studies, cellulaire en ook diermodellen
C/EBPβ isoforms and the regulation of metabolism: A fine balance between health and disease
Full text linkCalorie inname en dieet samenstellingen reguleren de eiwit productie en functionaliteit in de cel en oefenen hierdoor een directe invloed uit op de gezondheid en het metabolisme van organismen. Afwijkingen in het metabolisme en verhoogde calorie-inname kunnen leiden tot het ontstaan van metabole ziekten zoals type 2 diabetes en obesitas. Voorheen zijn verschillende factoren geïdentificeerd welke reageren op dieet samenstellingen en calorie-inname en hierdoor een cellulaire respons in gang zetten. In dit proefschrift beschrijven we dat C/EBPβ-LIP een belangrijke factor is die aangestuurd wordt door diëten. C/EBPβ-LIP is een DNA-binding eiwit en vermindert de productie van DNA gecodeerde RNAs en eiwitten om de cellulaire functies te reguleren. Muizen met verminderde hoeveelheden LIP zijn metabool gezonder dan muizen met normale LIP hoeveelheden onder dezelfde diëtaire omstandigheden. Verder beschrijven we hoe verhoogde hoeveelheden LIP resulteert in een metabolisme die vergelijkbaar is met het metabolisme van kanker cellen. We hebben in dit proefschrift LIP geïdentificeerd als factor die gereguleerd wordt door het dieet en de verwerking van voedingsstoffen in de cel veranderd. Om deze reden dragen we LIP voor als belangrijke regulator van lichaamsfuncties, en speculeren we dat een vermindering van LIP door farmacologische inhibitie wellicht kan bijdragen aan de behandeling van metabole ziekten en kanker
COMMD1:a modulator of immunity and NF-kB activity
Full text linkOntsteking is een belangrijk mechanisme van ons lichaam om het te beschermen tegen infecties en beschadiging van weefsels. Deze ontstekingsreactie heeft als doel lichaamsvreemde en beschadigde cellen te verwijderen en te herstellen. Daarentegen kan ongecontroleerde chronische ontsteking veel schade veroorzaken aan weefsel. Om dit te voorkomen is het van belang dat deze ontstekingsreacties op tijd worden stopgezet. De transcriptie factor NF-κB heeft in dit proces een cruciale rol, naast zijn functie in de regulatie van het immuunsysteem. Vanwege zijn centrale rol is de regulatie van deze transcriptie factor zeer intens bestudeerd. De afgelopen jaren is er veel aandacht besteed aan het verkrijgen van inzicht rond het aanzetten van ontstekingsreacties via NF-κB maar er is nog maar weinig bekend over de cellulaire mechanismen en de factoren die betrokken zijn bij het stoppen van ontstekingsreacties. De laatste jaren is men steeds meer te weten gekomen over de rol van ubiquitine-gecontroleerde degradatie van DNA-gebonden NF-κB subunits. Uit dit onderzoek is gebleken dat ubiquitine-gecontroleerde eiwit afbraak een belangrijke rol speelt in het controleren van de expressie van genen tijdens ontstekingsreacties. Het blijkt dat dit mechanisme belangrijk is om de activiteit van NF-κB terug te brengen tot een basaal niveau. Echter was het mechanisme van deze specifieke regulatie nog vrij onbekend. In dit proefschrift tonen we het belang van COMMD1 in dit specifieke proces aan en hebben we de betrokkenheid van COMMD1 in de regulatie van ontstekingsreacties in vivo bestudeerd. Hieronder worden de belangrijkste bevindingen samengevat die beschreven zijn in dit proefschrift. 1) Naast de remming van COMMD1 op NF-κB activiteit, blijkt COMMD1 ook een effect te hebben op de regulatie van HIV-1 replicatie, een proces dat is gekoppeld aan de activiteit van NF-κB in zijn gastheer. Het HIF-1 viraal genoom bevat verschillende κB-sites en via deze sites kan COMMD1 optreden als een factor om de resistentie van naïeve CD4+ cellen tegen HIV-1 replicatie te beïnvloeden. 2) Het mechanisme waarmee COMMD1 de activiteit van NF-κB remt kan toegeschreven worden aan de mogelijkheid om eiwit degradatie van de NF-κB subunit RelA te bevorderen. Dit vindt plaats via de binding van COMMD1 aan NF-κB zelf en aan Cul2. Cul2 is een familielid van de Cullin-RING ligase (CRL) familie en treedt op als een soort “scaffold subunit” binnen dit eiwit-complex. De initiatie van COMMD1-gecontroleerde RelA degradatie vindt plaats op promoter sites van verschillende NF-κB target genen. Het mechanisme hoe COMMD1 naar deze specifieke promoter sites wordt gerekruteerd is nog onbekend. 3) COMMD1 vormde de basis voor de ontdekking van de hele COMMD eiwit familie. Deze familie is zeer sterk geconserveerd tussen verschillende organismen. Ondanks hun gemeenschappelijk carboxyl-terminale COMMD domein, blijkt elke individuele familie lid een specifieke functie te hebben die niet overgenomen kan worden door een ander lid. De functie van de meeste leden, waaronder hun rol in NF-κB regulatie, is nog onduidelijk en moet nog verder worden onderzocht. 4) COMMD1 vormt samen met Cullin een ubiquitine-ligase complex om de mate van RelA ubiquitinatie te bevorderen. COMMD1 bindt aan een gebied binnen het Cullin eiwit dat zeer sterk geconserveerd is binnen de Cullin familie leden. Dit gedeelte van het Cullin eiwit is ook betrokken bij de binding aan CAND1. CAND1 remt op zijn buurt de functie van Cullin-ubiquitine ligase door de binding tussen het substraat (in dit geval RelA) en het Cullin-ubiquitine ligase te verbreken. COMMD1 expressie voorkomt de CAND1 gecontroleerde remming door een competitie aan te gaan met CAND1. Deze gegevens suggereren dat de ubiquitinatie van RelA via COMMD1 wordt bevordert doordat COMMD1 voorkomt dat CAND1 de activiteit van het Cullin-ubiquitne ligase complex remt. 5) Ubiquitinatie van RelA wordt niet alleen via COMMD1 gereguleerd, maar ook via post-translationele modificaties. Met name de fosforylatie van RelA op het aminozuurresidu serine 468 blijkt een belangrijke rol te spelen. Deze post-translationele modificatie wordt gereguleerd via het IKK complex. Dit is het complex dat zorgt voor IκB degradatie en hiermee NF-κB activeert. Dus, het blijkt nu dat via dit mechanisme IKK niet alleen NF-κB activiteit bevordert maar ook NF-κB deactiveert om zo NF-κB terug te brengen naar zijn basale activiteit. 6) De histon acetyltransferase GCN5 zorgt voor een link tussen RelA fosforylatie en ubiquitinatie. In onze studies tonen we aan dat fosforylatie van RelA wordt herkend door GCN5. GCN5 zorgt ervoor dat COMMD1 bindt aan RelA en hiermee de ubiquitinatie gecontroleerde RelA degradatie. Dit effect van GCN is onafhankelijk van zijn histon acetylase activiteit, en heeft dus niks te maken met zijn functie als transcriptie activator. 7) In lijn met zijn functie als NF-κB remmer blijkt COMMD1 een belangrijk rol te hebben als ontstekingsremmer in vivo. Door gebruik te maken van een weefsel specifieke knock-out muis tonen we aan dat muizen deficiënt voor Commd1 in myeloide cellen veel gevoeliger zijn voor ontstekingsreacties, waaronder sepsis. Deze studies laten ook zien dat Commd1 deficiëntie een verhoging in de expressie van NF-κB gecontroleerde genen veroorzaakt, waarbij de mate van RelA ubiquitinatie verlaagd is. Deze studie bevestigt onze bevindingen in cellijnen en laten voor het eerst zien dat COMMD1 ook in vivo belangrijk is om de mate van NF-κB activiteit te controleren. 8) Interessant is dat de mens met chronische ontsteking, zoals patiënten met de ziekte van Crohn, geassocieerd wordt met verlaagde COMMD1 expressie. Met onze knock-out muis modellen laten we een duidelijk correlatie zien tussen verlaagde Commd1 expressie en verhoogde gevoeligheid voor darmontstekingen en geassocieerde darmkanker. Dus onze waarneming dat COMMD1 expressie is verlaagd in patiënten met darmontstekingen is waarschijnlijk maladaptatie en zorgt voor de continuering van de chronische ontstekingen in de darm van deze patiënten. 9) Tot slot, onze studies laten zien dat de reductie in COMMD1 expressie tijdens inflammatoire condities kunnen worden herhaald in cellulaire condities waarbij we het IFN γ route activeren. Hiermee laten we zien dat er een mogelijke link is tussen het paracrine effect van deze cytokine en inflammatoire condities. Daarmee, tonen we een mogelijke “cross-talk” aan tussen de effecten van IFN γ en NF-κB signalering. Samenvattend, dit proefschrift beschrijft de eerste bevindingen en het mechanisme waarmee COMMD1 de mate van NF-κB activiteit controleert. Daarnaast, door middel van muismodellen, bevestigen we de rol van COMMD1 in NF-κB signalering, en dat in de afwezigheid van COMMD1 de inflammatoire status in de verschillende ziektemodellen zeer sterk toeneemt en hierdoor het ziekteproces verslechtert.
New insights into the biological role of COMMD1: from inflammation to steatosis and hypercholesterolemia
Full text linkThe Copper Metabolism MURR1 Domain Protein 1 (COMMD1) is the prototype of the COMMD family of proteins. It has been shown to regulate various cellular processes, like copper homeostasis, inflammatory response, and hypoxia adaptation, and to mediate the cellular localization of numerous proteins. However, the biological role of COMMD1 and the exact molecular mechanisms by which it regulates these processes are still ill-defined. Therefore, this thesis aimed to give more insight into the biological role of COMMD1 in the pathogenesis of inflammatory diseases, including colitis and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). The results described in this thesis underline the multifunctional nature of COMMD1, and provide novel insights into its biological function. We demonstrate a cell-type-specific role for COMMD1 in suppressing inflammation, and identify COMMD1 as a novel gene in regulating cholesterol homeostasis and a potential hypercholesterolemia risk gene. Our data indicate that COMMD1 delivers the low-density lipoprotein receptor (LDLR) to the right docking station in the cell. We believe that unraveling the mechanistic action of COMMD1 in the LDLR pathway will help us better understand the mechanism by which COMMD1 regulates biliary copper excretion. Furthermore, our results suggest that hepatic Commd1 plays a role in the progression of high-fat, high-cholesterol (HFC) diet-induced microvesicular steatosis to macrovesicular steatosis. We demonstrated here that microvesicular steatosis is associated with a lower inflammatory tone in the liver and with reduced activation of the LXR pathway, which prevents cells from cholesterol overload. However, further research is necessary to elucidate the mechanism behind this observation. In conclusion, this thesis shows that COMMD1 is a relatively novel adaptor protein in sorting various molecules involved in a number of different biological processes, such as cholesterol and copper homeostasis, and that COMMD1’s role in biological processes is cell-type-specific
Identification of a novel multiprotein complex in cargo sorting that preserves metabolic pathways in the liver
Full text linkScaffold proteins are crucial regulators of a diverse array of biological processes. This thesis aims to better understand the function of the relatively new family of scaffold proteins called the COMMD proteins. COMMD1, the prototype of this family, has been associated with numerous diseases such as hepatic copper toxicity syndrome, hypercholesterolemia and cancer, but the biological role of the other nine members remains largely unknown. Our study show for the first time that in the liver COMMD6 and COMMD9 both an important role have to preserve cholesterol and copper homeostasis, similarly as we previously demonstrated for COMMD1. Interestingly, however, our data indicate that only myeloid COMMD1 prevents uncontrolled inflammation but not COMMD6 and COMMD9. We show that the COMMD proteins form together a stable multi-COMMD protein complex to regulate these cellular processes. The organization of this complex is likely cell type-specific, but the exact composition of these complexes remains unclear, and more research is wanted. Taken together our work revealed that the COMMD proteins likely act together to facilitate the endosomal trafficking of different transmembrane proteins such as LDLR and ATP7B to preserve cholesterol and copper homeostasis. We expect that better understanding of these pathways will advance therapeutic research to treat hypercholesterolemia and copper disorders
- …
