170 research outputs found
The Role of DNA Topoisomerase II In Drug Resistance and Sensitivity.
No full textIntrinsic or acquired resistance of human tumors to chemotheraphy is often multifactorial. One of the factors involved in resistance is the nuclear enzyme DNA topoisomerase II (TopoII) which is known to be the target of a variety of cytotoxic drugs which are widely used in the clinic. A factor complicating TopoII research is the presence of two TopoII isoforms in human cells which are called TopoIIa and b. In this thesis the role of these isoforms in resistance in small cell lung carcinoma cell line models is examined and the regulation of TopoII expression in human ovarian tumors is investigated. ....
Zie: Summary and conclusions
Beyond genome wide association studies in celiac disease by exploring the non-coding genome
No full textCoeliakie is de meest voorkomende voedselintolerantie wereldwijd. Coeliakie patiënten ontwikkelen een ernstige darm ontsteking als reactie op gluten die voorkomen in granen die worden gebruikt in het Westerse dieet. Er wordt geschat dat Coeliakie bij 1% van de bevolking voorkomt, maar ook dat waarschijnlijk slechts 1 van de 8 Coeliakie patiënten correct wordt gediagnosticeerd. Daarnaast is beschreven dat >10% van de bevolking aan glutengevoeligheid lijdt, een mildere ziekte dan Coeliakie, en dat het voorkomen van glutengevoeligheid aan het stijgen is. De enige behandeling voor Coeliakie is het volgen van een levenslang glutenvrij dieet. Het volhouden van dit dieet is echter moeilijk en verlaagt de kwaliteit van leven van de patiënt behoorlijk. Er is daarom grote behoefte aan het verkrijgen van nieuwe inzichten in het ontstaan van Coeliakie, wat hopelijk gaat leiden tot betere diagnostische testen en behandelingsmethoden. Recente studies hebben 40 DNA varianten geïdentificeerd die bijdragen aan het ontstaan van Coeliakie. In dit proefschrift heb ik populatie-genetische methoden en kennis over moleculaire signaleringsroutes gebruikt om te onderzoeken hoe deze 40 varianten bijdragen aan Coeliakie. Ik beschrijf nieuwe functionele varianten, genen en signaleringsroutes. Een van de nieuw ontdekte genen behoort tot een recent ontdekte groep van RNA moleculen, de zogenaamde ‘long non-coding RNAs’. Een veelbelovende ontwikkeling is dat circulerende micro-RNA moleculen een nieuwe klasse van bio-markers kunnen zijn voor immuun-gemedieerde ziektes. Ik beschrijf micro-RNAs die misschien gebruikt kunnen worden als bio-markers voor Coeliakie ontwikkeling en voor het monitoren van het correct volgen van het glutenvrije dieet
Celiac Disease GWAS summary statistics
No full textPrevious studies have uncovered genetic loci associated with celiac disease (CeD) within both the human leukocyte antigen (HLA) and non-HLA regions. However, half of the heritability remains unexplained. This study aimed to identify novel loci associated with CeD in a general adult population screened for the disease, mitigating the likely selection bias observed in previous case-control studies. The study utilized data from the fourth Trøndelag Health Study (HUNT4) in Norway, where 52,358 adults were screened for CeD using serology, identifying 465 previously undiagnosed biopsy-confirmed cases. Additionally, 377 previously diagnosed cases were identified through hospital journal searches and registry data. Genotyping of 373,185 single nucleotide polymorphisms was performed on all participant using four Illumina HumanCoreExome arrays. Imputation, using the Haplotype Reference Consortium panel, resulted in approximately 24.9 million variants, post quality control. A genome-wide association study was performed using SAIGE, and functional mapping and pathway enrichment analysis was conducted using FUMA. All except one of the 42 known autosomal loci were present in the data, of which seven reached the suggestive significance threshold (P ≤ 5 × 10−6). Thirteen independent novel associations were observed (P ≤ 5× 10−8), with the 5p15.33 locus showing the highest potential for a true association with CeD, warranting further studies to validate the findings. Notably, the IRX1 gene, located close to the 5p15.33 locus has also been associated with rheumatoid arthritis, suggesting a new shared autoimmune locus
A stew of mixed ingredients: Observational omics in the post-GWAS era
No full textThe past 20 years have seen extensive profiling of the DNA. Collectively, scientists all across the world have identified many places in the DNA, known as loci, that impact human traits such as disease state or immune function. However, interpreting the results from these studies, known as genome wide association studies (GWAS), has been challenging.This thesis studies several approaches for interpreting GWAS results, with a specific focus on our immune system given its important role in preventing and causing disease. This is done through the use of so called ‘omics’ technologies, that can study the role of thousands of genes, proteins and genetic variants at the same time. By doing this, maps can be constructed of which genes and proteins interact to impact human traits. The ultimate goal of this research is to provide a better understanding of the cascade between the DNA and human traits. The hope is that building a specific understanding of how the variation in the DNA leads to the development of human traits, such as disease, will ultimately aid the development of drugs for these diseases
Finding the missing 'LiNCs' in celiac disease
No full textCoeliakie is een veelvoorkomende autoimmuunziekte die ten minste 1-3% van de Westerse bevolking treft. Het behoort tot dezelfde groep van complexe ziekten als Reuma en Multiple Sclerose, waarbij meerdere genetische factoren en omgevingsfactoren betrokken zijn bij de ontwikkeling van de ziekte. Coeliakie ontstaat door een ontstekingsreactie in de dunne darm. Deze wordt veroorzaakt door gluten, een eiwit in graan (tarwe, gerst, rogge) dat veel voorkomt in het Westerse dieet. De schade die veroorzaakt wordt door de ontsteking leidt tot ondervoeding en een variatie aan symptomen als buikpijn, chronische diarree en bloedarmoede. Tot op de dag van vandaag is een levenslang glutenvrij dieet de enige effectieve behandeling van coeliakie. Het doel van mijn proefschrift was om nieuwe genetische factoren te identificeren die mensen vatbaar maken voor coeliakie en te onderzoeken hoe deze bijdragen aan het ziektemechanisme. In mijn proefschrift beschrijf ik nieuwe genetische varianten die geïndentificeerd zijn door te kijken naar extremere fenotypes en/of door zwak geassocieerde GWAS varianten verder te onderzoeken in een grotere steekproef. Mijn resultaten wijzen erop dat long non-coding RNAs (lncRNAs), een nieuwe klasse van RNA moleculen, een belangrijke rol kunnen spelen in de pathofysiologie van coeliakie. De predictiemethodes die ik toepas in dit proefschrift kunnen ook gebruikt worden om interessante celtypes te prioriteren voor functionele studies met deze long non-coding RNAs
- …
