1,721,708 research outputs found
Genetic regulation of gene expression in brain and blood
Full text linkOur genetic code is stored in our DNA, which consists of four bases: adenine (A), cytosine (C) guanine (G) and thymine (T). More than three billion of these bases are strung together in 23 chromosomes, forming our genome. Each of our cells has two copies of our genome, containing instructions that guide cellular processes such as growth, development, signalling, and many more, but can occasionally also be the basis of disease. A large part of the genetic instructions are contained in our genes, which are small regions in our genome which contain information to make ribonucleic acid molecules (RNA), which can be translated to proteins. Variation in our genomes can change the regulation of genes or the functionality of the protein products. The work in this thesis shows the effects of genetic variation on the activity (the amount of RNA that is produced) of genes. Often, the effect of genetic variation differs between tissues and cell types. We developed a method to study the difference in genetic regulation between different cell types and applied this to samples taken from brain and blood. We show that there are large differences in genetic regulation between brain and blood, and we identify putatively causal disease genes for several neuro-psychiatric disease which could not be identified using only data from blood. This thesis expanded our knowledge of the difference in genetic regulation of gene expression between brain and blood, which can help us in further understanding genetic diseases and in designing drug targets
Interpreting disease genetics using functional genomics
Full text linkHet is overduidelijk dat veel complexe ziekten een genetische achtergrond hebben. Door de genoom-wijde associatie studies die over de afgelopen vijf jaar zijn uitgevoerd, zijn er veel genetische varianten gevonden die bijdragen aan deze genetische achtergrond. Voor veel van deze varianten is het echter niet duidelijk hoe zij werken en uiteindelijk ziekte veroorzaken. Voor het ontwikkelen van therapieën voor deze ziekten is het echter van groot belang dat deze functie word onderzocht. In dit proefschrift wordt aangetoond dat veel met ziekte geassocieerde varianten de activiteit (transcriptie) van genen op verschillende manieren beïnvloeden, wat aantoont dat een groot deel van deze varianten een regulatoire functie heeft. Daarnaast tonen we aan dat de genen die beïnvloed worden door deze ziekte varianten niet altijd dichtbij de ziekte variant liggen. Sommige varianten beïnvloeden genen die op grote genetische afstanden liggen van de variant, of soms op volledig andere chromosomen. We laten zien dat deze effecten functionele netwerken kunnen vormen die samen specifieke ziekteprocessen beschrijven. Als een gevolg hiervan wordt een belangrijk deel van de functie van de met ziekte geassocieerde varianten blootgelegd, Daarnaast presenteren we met dit proefschrift verschillende computationele methodes om de statistische power te vergroten om de associatie tussen genetische variatie en transcriptie te bepalen
HLA and other tales: The different perspectives of Celiac Disease
Full text linkAuto-immuun ziekten zijn het resultaat van een abnormale reactie van het immuunsysteem op lichaamseigen stoffen die leidt tot aantasting van cellen en weefsels. De kennis over deze ziekten is enorm gegroeid door de ontwikkeling van nieuwe technologieën en analysemethodes vanuit de humane genetica. Dit proefschrift beschrijft verschillende genetische analyses rondom de auto-immuun ziekte coeliakie. We beschrijven een gedetailleerde analyse van het HLA locus, dat een zeer belangrijke genomische regio is voor het immuun systeem. Door het gebruik van nieuwe analytische methodes hebben we nieuwe onafhankelijke associaties van varianten geïdentificeerd in HLA regio’s buiten de regio’s die al eerder met coeliakie geassocieerd waren. Daarnaast schatten we dat de HLA regio een groot deel van de variantie van de erfelijkheid voor coeliakie verklaart (~25%). We analyseren ook de genetische associaties binnen een populatie van Zuid-Aziatische oorsprong. Naast de bevestiging van al bestaande associaties, leverde deze studie ook aanwijzingen op voor nieuwe genetische regio’s die een rol spelen bij coeliakie. Deze analyse demonstreert dus het belang van nieuwe analyses op grote schaal in niet-Europese populaties ten behoeve van het verkrijgen van nieuwe inzichten in de biologie van complexe ziekten. Daarnaast analyseren we de resultaten van genetische studies van coeliakie tezamen met twee andere auto-immuun ziekten (type 1 diabetes en reumatoïde artritis). Deze analyse toont aan dat de genetische factoren voor individuen met dubbele auto-immuniteit (coeliakie en type 1 diabetes) meer lijken op de genetische factoren die type 1 diabetes veroorzaken (in het bijzonder in de HLA regio). De analyse van coeliakie en reumatoïde artritis identificeerde loci met een unieke karakteristiek: ondanks dat varianten in deze loci zijn gelokaliseerd, zijn varianten binnen deze loci onafhankelijk geassocieerd met coeliakie óf reumatoïde artritis en veroorzaken zij verschillende effecten op genexpressie
Beyond genome wide association studies in celiac disease by exploring the non-coding genome
Full text linkCoeliakie is de meest voorkomende voedselintolerantie wereldwijd. Coeliakie patiënten ontwikkelen een ernstige darm ontsteking als reactie op gluten die voorkomen in granen die worden gebruikt in het Westerse dieet. Er wordt geschat dat Coeliakie bij 1% van de bevolking voorkomt, maar ook dat waarschijnlijk slechts 1 van de 8 Coeliakie patiënten correct wordt gediagnosticeerd. Daarnaast is beschreven dat >10% van de bevolking aan glutengevoeligheid lijdt, een mildere ziekte dan Coeliakie, en dat het voorkomen van glutengevoeligheid aan het stijgen is. De enige behandeling voor Coeliakie is het volgen van een levenslang glutenvrij dieet. Het volhouden van dit dieet is echter moeilijk en verlaagt de kwaliteit van leven van de patiënt behoorlijk. Er is daarom grote behoefte aan het verkrijgen van nieuwe inzichten in het ontstaan van Coeliakie, wat hopelijk gaat leiden tot betere diagnostische testen en behandelingsmethoden. Recente studies hebben 40 DNA varianten geïdentificeerd die bijdragen aan het ontstaan van Coeliakie. In dit proefschrift heb ik populatie-genetische methoden en kennis over moleculaire signaleringsroutes gebruikt om te onderzoeken hoe deze 40 varianten bijdragen aan Coeliakie. Ik beschrijf nieuwe functionele varianten, genen en signaleringsroutes. Een van de nieuw ontdekte genen behoort tot een recent ontdekte groep van RNA moleculen, de zogenaamde ‘long non-coding RNAs’. Een veelbelovende ontwikkeling is dat circulerende micro-RNA moleculen een nieuwe klasse van bio-markers kunnen zijn voor immuun-gemedieerde ziektes. Ik beschrijf micro-RNAs die misschien gebruikt kunnen worden als bio-markers voor Coeliakie ontwikkeling en voor het monitoren van het correct volgen van het glutenvrije dieet
Integration techniques for modern bioinformatics workflows
Full text linkGrote technologische vooruitgang maakt het nu mogelijk op grote schaal de genetica van mensen in kaart te brengen. De procedures zijn snel en relatief goedkoop, en genereren grote hoeveelheden data over de verschillende stadia van genetische regulatie. Interpretatie hiervan kan nieuw inzicht geven in menselijke fysiologie en zo bijdragen aan de verbetering van prognose en behandeling van ziekten. Echter, het omzetten van deze data in betekenisvolle kennis is een grote uitdaging. In dit proefschrift hebben we daarom gewerkt aan de synergie tussen verschillende wetenschappelijke vakgebieden, waaronder informatietechnologie (IT), biologie, geneeskunde en genetica, een relatief nieuw vakgebied: bio-informatica. Bio-informatica richt zich op het combineren van bestaande computationele oplossingen tot herbruikbare componenten, ook wel workflows genoemd, teneinde biologische data te analyseren. In deze thesis presenteer ik een collectie van nieuwe technieken die de kwaliteit van moderne bio-informatische workflows moeten verbeteren. Deze technieken gaan voorbij aan de klassieke doelstellingen van workflows: het efficiënt automatiseren van analyses en het optimaal gebruik maken van onderliggende computationele infrastructuren. Als uitbreiding op deze doelstellingen presenteer ik technieken die onervaren gebruikers helpen bij het inzetten van workflows; de connectiviteit van methoden verbeteren; moderne ‘social’ websystemen integreren; en de fouttolerantie verhogen. Ik laat ook zien hoe gebruikers aangemoedigd kunnen worden om deel te nemen aan community gebaseerde ondersteuningssystemen en kunnen leren om workflows te onderhouden door het concept van crowdsourcing. Samenvattend, deze technieken kunnen gebruikt worden om de reproduceerbaarheid van onderzoek te verhogen en genetica sneller dichterbij de klinische praktijk te brengen
Decoding non-coding RNAs in fatty liver disease
Full text linkNon-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) encompasses a range of liver disorders, from simple deposition of fat in the liver (hepatic steatosis) to more severe phenotypes characterized by the presence of inflammation, ballooning and fibrosis (non-alcoholic steatohepatitis or NASH). Obesity is the major risk factor for NAFLD and, driven by the global obesity epidemic, NAFLD has become the leading cause of chronic liver disease worldwide. 10-20% of NASH patients will progress further towards cirrhosis and hepatocellular carcinoma (HCC) which, in view of their increasing prevalence, will become frequent indications for liver transplantation. It is therefore important to understand the mechanisms involved in NAFLD etiology, in order to prevent its development as well as its progression towards more severe conditions. It has been estimated that more than 98% of human genome is now considered as the non-coding genome. Interestingly, a large part of non-coding genome is found to be transcribed into non-coding RNAs (ncRNAs) that can participate in a number of critical biological processes, such as chromatin remodeling, gene transcription and protein transport and trafficking, thus implicating ncRNAs in a wide range of complex human diseases. However, the involvement of ncRNAs in the liver and in NAFLD development and progression is not well understood. In this thesis we aim to understand the role of ncRNAs in NAFLD by combining transcriptome profiling in a patient cohort, functional genomics in in vitro models to mimic disease progression, and follow-up functional studies using various molecular techniques. This research highlights the importance of ncRNAs in NASH
Genetic etiology of type 2 diabetes: from gene identification to functional genomics
Full text linkType 2 diabetes (T2D) is een algemeen voorkomende metabole aandoening. T2D wordt zowel door genetische als omgevingsinvloeden veroorzaakt. Ongeveer een kwart van het risico wordt bepaald door de genetische factoren. De genetica van T2D is de laatste jaren opgehelderd met behulp van associatie studies met kandidaat genen en de zogenaamde “Genome wide associatie studies (GWAS)”. Daaruit is gebleken dat de meeste genetische variatie die verantwoordelijk is voor T2D zich bevind in de niet coderende gebieden, bijvoorbeeld in de ruimte tussen de genen. Dit suggereert dat deze genetische variatie vooral de gen regulatie betreft en niet effect heeft op de structuur van de genen. Een goed voorbeeld hiervan zijn de resultaten van de in dit proefschrift beschreven GWAS. Op basis van deze studie zijn genetische risico factoren gevonden die een rol spelen bij de ontwikkeling van T2D, waaronder de nuchtere glucose spiegel. Een van deze risico genen, het melatonine receptor 1B gen, laat verhoogde expressie zien. Verder inzicht in de precieze risicogenen kan worden verkregen door de belangrijkste DNA elementen op te sporen die betrokken zijn bij de genregulatie. Dit hebben wij onderzocht door de regulatie van genen in de diabetes loci te onderzoeken in de pancreas. Vergelijkbaar onderzoek in andere weefsels die belangrijk zijn voor T2D, zoals spieren en vetweefsel, is belangrijk voor de verdere opheldering van de genetische factoren voor T2D. De combinatie van GWAS en functioneel onderzoek is van cruciaal belang om de oorzaak van T2D op te sporen en nieuwe therapeutische mogelijkheden te ontdekken
Multi-omics strategies for detecting gene-environment interactions
Full text linkOur DNA, 3 billion letters long, is the blueprint of life. People differ from each other in around 1% of these letters. However, it is largely unknown which of these differences cause disease, nor how exactly changes in DNA ultimately lead to disease. In my PhD research I contributed to the detection of these genetic risk factors and studied how these DNA changes actually disrupt the correct functioning of cells. Using the "Genome of the Netherlands" project results, in which the BBMRI-NL consortium fully mapped the DNA of 250 Dutch families, I was able to improve genetic research in other groups of people and thereby better detect genetic risk factors. I then looked at how these DNA changes disrupt individual cells in a large number of people participating in various Dutch bio-banks such as Lifelines. By looking at DNA, RNA, epigenetics and proteins at the same time, I was able to discover many genetic risk factors, which biological processes they disrupt, and which ones offer starting points for the development of new medicines that can repair these disrupted processes. In addition, through the large-scale re-use of RNA data, I was able to map how many genes relate together and to disease. With these big data analyses, I subsequently developed a new algorithm that is now being used to make a diagnosis more quickly in people with a serious illness. With my PhD research, I contributed to the immediate improvement of patient care and collected new knowledge that could help in the longer term with the development of new medicines
Inflammatory bowel disease: The genetic background and beyond
Full text linkInflammatoire darm ziekten (IBD) zoals de ziekte van Crohn (CD) en colitis ulcerosa (CU) zijn deels erfelijk en deels omgevingsbepaalde ziekten en worden gekenmerkt door een chronisch recidiverende ontsteking van de darm. Waarschijnlijk zijn een verstoorde immuunreactie op normale darmflora samen met een verminderde darmwand integriteit onderliggend aan deze soms zeer ernstige en hardnekkige ziekte. Meer inzicht in de pathogenese is derhalve essentieel. Door het DNA te screenen op risico gebieden, zijn er tot op heden 163 gebieden gevonden geassocieerd met een verhoogd ziekte risico. Hiermee kan 15-25% van de totale erfelijkheid verklaard worden. In dit proefschrift worden een aantal potentiële bronnen van de ontbrekende erfelijkheid onderzocht. Er zouden meer risico gebieden kunnen zijn voor IBD. Wij analyseerden een aantal strategisch gekozen gebieden en vonden twee nieuwe risico gebieden voor IBD, en we vonden een omgekeerde associatie voor een specifiek gen voor CD en CU. Verder kan er mogelijk meer van de erfelijkheid verklaard worden met bekende risico gebieden. Mogelijk heeft dezelfde genetisch code een ander effect op ziekte risico als deze van vader of moeder wordt geërfd. Wij testten de overlappende IBD risico gebieden en vonden hier weinig aanwijzingen voor. Daarnaast werd onderzocht wat de effecten van de hoeveelheid risico gebieden is op cel niveau in afweer cellen. Deze relatie hebben wij niet kunnen vinden, wel vonden we een verschil tussen gezonde mensen en patiënten. Wij hebben bijgedragen aan de identificatie van nieuwe risico gebieden op het DNA voor inflammatoire darmziekten en potentiële bronnen voor de ontbrekende erfelijkheid onderzocht
- …
