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How mitogen-activated protein kinases recognize and phosphorylate their targets: A QM/MM study
No full textMitogen-activated protein kinase (MAPK) signaling pathways play an essential role in the transduction of environmental stimuli to the nucleus, thereby regulating a variety of cellular processes, including cell proliferation, differentiation, and programmed cell death. The components of the MAPK extracellular activated protein kinase (ERK) cascade represent attractive targets for cancer therapy, as their aberrant activation is a frequent event among highly prevalent human cancers. To understand how MAPKs recognize and phosphorylate their targets is key to unravel their function. However, these events are still poorly understood because of the lack of complex structures of MAPKs with their bound targets in the active site. Here we have modeled the interaction of ERK with a target peptide and analyzed the specificity toward Ser/Thr-Pro motifs. By using a quantum mechanics/molecular mechanics (QM/MM) approach, we propose a mechanism for the phosphoryl transfer catalyzed by ERK that offers new insights into MAPK function. Our results suggest that (1) the proline residue has a role in both specificity and phospho transfer efficiency, (2) the reaction occurs in one step, with ERK2 Asp 147 acting as the catalytic base, (3) a conserved Lys in the kinase superfamily that is usually mutated to check kinase activity strongly stabilizes the transition state, and (4) the reaction mechanism is similar with either one or two Mg 2+ ions in the active site. Taken together, our results provide a detailed description of the molecular events involved in the phosphorylation reaction catalyzed by MAPK and contribute to the general understanding of kinase activity.Fil: Turjanski, Adrian. National Institutes of Health; Estados Unidos. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química, Física de los Materiales, Medioambiente y Energía. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química, Física de los Materiales, Medioambiente y Energía; ArgentinaFil: Hummer, Gerhard. National Institutes of Health; Estados UnidosFil: Gutkind, J. Silvio. National Institutes of Health; Estados Unido
Genetics and genomic medicine in Argentina
No full textA historical summary of genetics and genomic medicine in Argentina. We go through the achievements and difficulties in the implementation of genetic and genomic services both in academia and health care.Fil: Vishnopolska, Sebastián Alexis. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Turjanski, Adrian. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Herrera Piñero, Mariana. Banco Nacional de Datos Genéticos; ArgentinaFil: Groisman, Boris. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorio e Instituto de Salud “Dr. C. G. Malbrán”; ArgentinaFil: Liascovich, Rosa. Red Nacional de Anomalías Congénitas; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Chiesa, Ana Elena. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Marti, Marcelo Adrian. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentin
Kinase Activation by Small Conformational Changes
No full textProtein kinases (PKs) are allosteric enzymes that play an essential role in signal transduction by regulating a variety of key cellular processes. Most PKs suffer conformational rearrangements upon phosphorylation that strongly enhance the catalytic activity. Generally, it involves the movement of the phosphorylated loop toward the active site and the rotation of the whole C-terminal lobe. However, not all kinases undergo such a large configurational change: The MAPK extracellular signal-regulated protein kinases ERK1 and ERK2 achieve a 50»000 fold increase in kinase activity with only a small motion of the C-terminal region. In the present work, we used a combination of molecular simulation tools to characterize the conformational landscape of ERK2 in the active (phosphorylated) and inactive (unphosphorylated) states in solution in agreement with NMR experiments. We show that the chemical reaction barrier is strongly dependent on ATP conformation and that the "active" low-barrier configuration is subtly regulated by phosphorylation, which stabilizes a key salt bridge between the conserved Lys52 and Glu69 belonging to helix-C and promotes binding of a second Mg ion. Our study highlights that the on-off switch embedded in the kinase fold can be regulated by small, medium, and large conformational changes.Fil: Lopez, Elias Daniel. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Burastero, Osvaldo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Arcon, Juan Pablo. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Defelipe, Lucas Alfredo. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Ahn, Natalie G.. University of Colorado; Estados UnidosFil: Marti, Marcelo Adrian. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Turjanski, Adrian. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentin
Functional Analysis Of A Mosquito Short-Chain Dehydrogenase Cluster
No full textThe short-chain dehydrogenases (SDR) constitute one of the oldest and largest families of enzymes with over 46,000 members in sequence databases. About 25% of all known dehydrogenases belong to the SDR family. SDR enzymes have critical roles in lipid, amino acid, carbohydrate, hormone, and xenobiotic metabolism as well as in redox sensor mechanisms. This family is present in archaea, bacteria, and eukaryota, emphasizing their versatility and fundamental importance for metabolic processes. We identified a cluster of eight SDRs in the mosquito Aedes aegypti (AaSDRs). Members of the cluster differ in tissue specificity and developmental expression. Heterologous expression produced recombinant proteins that had diverse substrate specificities, but distinct from the conventional insect alcohol (ethanol) dehydrogenases. They are all NADP+-dependent and they have S-enantioselectivity and preference for secondary alcohols with 8-15 carbons. Homology modeling was used to build the structure of AaSDR1 and two additional cluster members. The computational study helped explain the selectivity toward the (10S)-isomers as well as the reduced activity of AaSDR4 and AaSDR9 for longer isoprenoid substrates. Similar clusters of SDRs are present in other species of insects, suggesting similar selection mechanisms causing duplication and diversification of this family of enzymes.Fil: Mayoral, Jaime G.. Florida International University; Estados UnidosFil: Leonard, Kate T.. Florida International University; Estados UnidosFil: Nouzova, Marcela. Florida International University; Estados UnidosFil: Noriega, Fernando G.. Florida International University; Estados UnidosFil: Defelipe, Lucas Alfredo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química, Física de los Materiales, Medioambiente y Energía. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química, Física de los Materiales, Medioambiente y Energía; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; ArgentinaFil: Turjanski, Adrian. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química, Física de los Materiales, Medioambiente y Energía. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química, Física de los Materiales, Medioambiente y Energía; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; Argentin
Structural and mechanistic comparison of the Cyclopropane Mycolic Acid Synthases (CMAS) protein family of Mycobacterium tuberculosis
No full textTuberculosis (TB) is a chronic disease caused by the bacillus Mycobacterium tuberculosis(Mtb) and remains a leading cause of mortality worldwide. The bacteria has an external wall which protects it from being killed, and the enzymes involved in the biosynthesis of the cell wall components have been proposed as promising targets for future drug development efforts. Cyclopropane Mycolic Acid Synthases (CMAS) constitute a group of ten homologous enzymes which belong to the mycolic acid biosynthesis pathway. These enzymes have S-adenosyl-L-methionine (SAM) dependent methyltransferase activity with a peculiarity, each one of them has strong substrate selectivity and reaction specificity, being able to produce among other things cyclopropanes or methyl-alcohol groups from the lipid olefin group. How each CMAS processes its substrate and how the specificity and selectivity are encoded in the protein sequence and structure, is still unclear. In this work, by using a combination of modeling tools, including comparative modeling, docking, all-atom MD and QM/MM methodologies we studied in detail the reaction mechanism of cmaA2, mmaA4, and mmaA1 CMAS and described the molecular determinants that lead to different products. We have modeled the protein-substrate complex structure and determined the free energy pathway for the reaction. The combination of modeling tools at different levels of complexity allows having a complete picture of the CMAS structure-activity relationship.Fil: Defelipe, Lucas Alfredo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; ArgentinaFil: Osman, Federico. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; ArgentinaFil: Marti, Marcelo Adrian. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; ArgentinaFil: Turjanski, Adrian. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; Argentin
Antibodies and cellular receptors interaction with the immunodominant antigenic site of the capsid of FMD virus: a computational study
No full textLa Fiebre aftosa (FA) es una de las principales enfermedades de origen viral que afecta muchas especies de animales domésticos y salvajes con pezuña hendida. La misma, no solo perjudica a los productores dueños de los rodeos sino que, a nivel global, ocasiona gastos y pérdidas económicas millonarias debido al costo de los programas de control y a las restricciones que se imponen en el comercio internacional. El agente etiológico es el virus de la fiebre aftosa (VFA) y su principal vía de entrada a la célula huésped es mediada por la interacción con receptores de membrana tipo integrinas (Ig). Fundamentalmente, el control del VFA es mediado por anticuerpos neutralizantes que reconocen regiones claves del virus como el referido sitio de interacción con las integrinas, en donde el motivo RGD (arginina-glicina-aspartato) resulta esencial. Toda esta región viral conforma el sitio antigénico inmunodominante que se ha denominado sitio A. Las interacciones VFA/Ac y VFA/Ig han sido estudiadas por difracción de cristales y caracterizadas a nivel cuasi-atómico para algunos complejos en particular, pero no existen investigaciones que extrapolen esta información hacia otros aislamientos del VFA, anticuerpos o integrinas de interés. A la vez, las frecuentes variaciones nucleotídicas en el genoma de un virus de ARN como el VFA, determinan una composición aminoacídica también variable que afecta en particular a las proteínas virales estructurales y sus sitios de contacto con los anticuerpos. Los elementos referidos sustentan la relevancia de las investigaciones centradas en la formalización y modelización de estos fenómenos de interacción para complejos entre Ac y otros VFA, posibilitando la generación de conocimiento que resultará de utilidad para el diseño de mejores antígenos y vacunas, así como para la comprensión de los elementos que determinan la especificidad de reconocimiento virus/célula en el modelo del VFA. En esta tesis evaluamos la efectividad de múltiples herramientas de diseño computacional, con diferentes simplificaciones físico-químicas, para modelizar los fenómenos de reconocimiento entre Ag del VFA de serotipo C y anticuerpos, y su variación ante las mutaciones del antígeno. Trabajamos con un primer conjunto de complejos de interacción, disponibles en el repositorio público de datos de estructura (PDB), entre dos Ac de referencia y variantes de un péptido que representa al sitio A del VFA. Modelizamos molecularmente todas las mutaciones puntuales posibles en todos los residuos aminoacídicos del referido péptido antigénico viral y generamos un perfil computacional de la influencia de estas mutaciones en la energía de interacción Ag/Ac. Realizamos además, modelizaciones del antígeno de cepas del VFA con mutaciones en múltiples residuos aminoacídicos representativas de brotes y aislamientos a campo, y obtuvimos una predicción de la interacción de estas variantes antigénicas con los referidos Ac monoclonales. Los resultados emergentes de esta etapa soportan la utilización de aquellos métodos computacionales, que hacen eje en las optimizaciones de las cadenas laterales y el uso de conjuntos de complejos de interacción como molde, para predecir la interacción Ag-Ac. En una 2da etapa clonamos la secuencia codificante de otros 2 Ac monoclonales obtenidos en Argentina que reconocen un sitio A similar pero del VFA A24 Cruzeiro, perteneciente al serotipo A. Para estos anticuerpos implementamos un protocolo de modelado de su estructura molecular y de su interacción con el Ag viral asistidos por la información de los perfiles mutacionales obtenidos en ensayos de ELISA con péptidos con mutaciones puntuales y de información bibliográfica. Por medio de estos resultados de ELISA desarrollamos un mapa diferencial y fino del epítopo funcional para Ac monoclonales anti serotipo A. Finalmente, trabajamos en las interacciones virus/integrinas y mediante las herramientas computacionales descritas, caracterizamos la estructura de dichos complejo de interacción y recapitulamos específicamente sobre los elementos de secuencia y estructura que determinan la especificidad de las integrinas bovinas por elmotivo RGD en el contexto aminoacídico viral. Este trabajo nos permitió detectar potenciales elementos claves en la especificidad de las integrinas αVβ6 por sus ligandos. Este trabajo de tesis demuestra la pertinencia y aplicabilidad de técnicas computacionales de predicción y modelado de la estructura y el acople molecular en fenómenos de interacción entre el sitio inmunodominante del VFA y moléculas del huésped como anticuerpos e integrinas.Foot-and-mouth disease (FMD) is one of the major animal diseases affecting many domestic and wild cloven-hoofed species. FMD not only affect stock farmers but, globally, causes loss of millions of dollars in economic expenses, control programs and the restrictions it imposes on international trade. Its etiologic agent is the foot-and- mouth disease virus (FMDV), whose main entry to the host cells is through the interaction with integrin (Ig)-like membrane receptors. The FMDV control is mainly exerted by neutralizing antibodies that recognize functional-relevant viral regions. Specifically, the major target for neutralizing antibodies lays in the vicinity of the viral recognition site for the integrins, the RGD motif of the immunodominant antigenic site called A. The FMDV/Ab and FMDV/Ig had been studied by crystal diffraction methods and characterized at a quasi-atomic level for some specific complexes, but there are no investigations that extrapolate this information to other FMDV strains, antibodies or integrins of interest. Furthermore, FMDV displays a high mutation rate, typical from RNA virus, which is often translated into structural protein amino acid changes affecting antibodies contact sites. These elements support the relevance of pursuing the formalization and modeling this phenomenon in order to study and generalize them from a structural biology point of view. This knowledge will be useful for better antigen (Ag) and vaccines design as well as the understanding of virus/cell specificity determinants in the FMDV model. In this thesis, we have evaluated the effectiveness of multiple computational programs with different physical-chemical simplifications to model the recognition phenomena between site A antigens of FMDV of serotype C and monoclonal antibodies (mAbs), and their variation facing Ag mutational changes. Initially, we worked with two of interaction complexes, available in the public repository of structure data (PDB), between two different mAbs and their antigenic partner, a FMDV RGD peptide. Specifically, we model all the possible point mutations through all the amino acid residues of the aforementioned viral antigenic peptide and generate a computational profile of the influence of these mutations on the Ag/mAb interaction energy. Secondly, we successfully challenged the computational approaches with a prediction experiment; by means of modeling multiple amino acid mutations representative of FMDV outbreaks and field isolates interacting with the referred mAbs. The emerging data from this module showed a good correlation between previous published experimental data and predictions produced in this work. These results supported the feasibility of using computational methods with foundations in the optimizations of the side chains and the use of an ensemble of interaction complexes as an input for the Ag/Ab interaction modeling pipeline. In a second module, we cloned the coding sequence of further two mAbs obtained in Argentina that also recognize and neutralize site A epitopes, mainly from serotype A FMDV (A24 Cruzeiro ). For these antibodies, we implemented a protocol for modeling their molecular structure as well as their interaction with viral Ag, assisted by the information of the mutational profiles obtained by us in peptide ELISA tests and bibliographic information. By means of the ELISA results we developed a differential and fine map of the functional epitope for those mAbs. Finally, we work on integrin/site A interactions using the computational tools previously described and recapitulate over published structural data for human integrins, which allowed us to detect potentially new key integrin specificity position for its ligands. We also model several bovine integrins molecules in complex with a viral RGD peptide and characterized it concerning the integrin ́s specificity determinants by the RGD motif in the viral amino acid context. This work demonstrates the relevance and applicability of the computational prediction techniques on molecular structure modeling and molecular docking in the interaction phenomena between the FMDV immunodominant site A and biotechnologically relevant host molecules, antibodies and integrins.Fil: Marrero Díaz de Villegas, Rubén. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina
First whole-genome shotgun sequence of a promising cellulase secretor, Trichoderma koningiopsis strain POS7
No full textTrichoderma koningiopsis strain POS7 produces significantly large amounts of cellulase enzymes in solid-state fermentation. The Illumina-based sequence analysis reveals an approximate genome size of 36.6 Mbp, with a G+C content of 48.82% for T. koningiopsis POS7. Based on ab initio prediction, 12,661 coding genes were annotated.Fil: Castrillo, María Lorena. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad Nacional de Misiones. Facultad de Ciencias Exactas, Químicas y Naturales; ArgentinaFil: Bich, Gustavo Angel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad Nacional de Misiones. Facultad de Ciencias Exactas, Químicas y Naturales; ArgentinaFil: Modenutti, Carlos Pablo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Turjanski, Adrian. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Zapata, Pedro Dario. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad Nacional de Misiones. Facultad de Ciencias Exactas, Químicas y Naturales; ArgentinaFil: Villalba, Laura Lidia. Universidad Nacional de Misiones. Facultad de Ciencias Exactas, Químicas y Naturales; Argentin
QM/MM study of the C-C coupling reaction mechanism of CYP121, an essential Cytochrome p450 of Mycobacterium tuberculosis
No full textAmong 20 p450s of Mycobacterium tuberculosis (Mt), CYP121 has received an outstanding interest, not only due to its essentiality for bacterial viability but also because it catalyzes an unusual carbon-carbon coupling reaction. Based on the structure of the substrate bound enzyme, several reaction mechanisms were proposed involving first Tyr radical formation, second Tyr radical formation, and C?C coupling. Key and unknown features, being the nature of the species that generate the first and second radicals, and the role played by the protein scaffold each step. In the present work we have used classical and quantum based computer simulation methods to study in detail its reaction mechanism. Our results show that substrate binding promotes formation of the initial oxy complex, Compound I is the responsible for first Tyr radical formation, and that the second Tyr radical is formed subsequently, through a PCET reaction, promoted by the presence of key residue Arg386. The final C-C coupling reaction possibly occurs in bulk solution, thus yielding the product in one oxygen reduction cycle. Our results thus contribute to a better comprehension of MtCYP121 reaction mechanism, with direct implications for inhibitor design, and also contribute to our general understanding of these type of enzymes.Fil: Dumas, Victoria Gisel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química, Física de Los Materiales, Medioambiente y Energía; Argentina. Universidad de Buenos Aires; ArgentinaFil: Defelipe, Lucas Alfredo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química, Física de Los Materiales, Medioambiente y Energía; Argentina. Universidad de Buenos Aires; ArgentinaFil: Petruk, Ariel Alcides. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química, Física de los Materiales, Medioambiente y Energía; ArgentinaFil: Turjanski, Adrian. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química, Física de Los Materiales, Medioambiente y Energía; Argentina. Universidad de Buenos Aires; ArgentinaFil: Marti, Marcelo Adrian. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química, Física de los Materiales, Medioambiente y Energía; Argentin
Solvent Sites Improve Docking Performance of Protein–Protein Complexes and Protein–Protein Interface-Targeted Drugs
No full textProtein-protein interactions (PPIs) are essential, and modulating their function through PPI-targeted drugs is an important research field. PPI sites are shallow protein surfaces readily accessible to the solvent, thus lacking a proper pocket to fit a drug, while their lack of endogenous ligands prevents drug design by chemical similarity. The development of PPI-blocking compounds is, therefore, a tough challenge. Mixed solvent molecular dynamics has been shown to reveal protein-ligand interaction hot spots in protein active sites by identifying solvent sites (SSs). Furthermore, our group has shown that SSs significantly improve protein-ligand docking. In the present work, we extend our analysis to PPI sites. In particular, we analyzed water, ethanol, and phenol-derived sites in terms of their capacity to predict protein-drug and protein-protein interactions. Subsequently, we show how this information can be incorporated to improve both protein-ligand and protein-protein docking. Finally, we highlight the presence of aromatic clusters as key elements of the corresponding interactions.Fil: Mayol, Gonzalo Federico. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Defelipe, Lucas Alfredo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Arcon, Juan Pablo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Turjanski, Adrian. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Marti, Marcelo Adrian. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentin
P38γ activation triggers dynamical changes in allosteric docking sites
No full textMitogen-activated protein kinases (MAPKs) are serine-threonine kinases that participate in signal transduction pathways. p38 MAPKs have four isoforms (p38β, p38β, p38γ, and p38δ) which are involved in multiple cellular functions such as proliferation, differentiation, survival, and migration. MAPK kinases phosphorylate p38s in the dual-phosphorylation motif, Thr-Gly-Tyr, located in their activation loop, which induces a conformational change that increases ATP binding affinity and catalytic activity. Several works have proposed that MAPK dynamics is a key factor in determining their function. However, we still do not understand the dynamical changes that lead to MAPK activation. In this work we have used molecular dynamics techniques to study the dynamical changes associated with p38γ activation, the only fully active MAPK crystallized so far. We performed MD simulations of p38γ in three different states, fully active with ATP, active without ATP, and inactive. We found that the dynamical fluctuations of the docking sites, important for protein-protein interactions, are regulated allosterically by changes in the active site. Interestingly, in the phosphorylated and ATP-bound states the whole protein dynamics lead to concerted motions of whole protein domains in contrast to the inactive state. The binding/unbinding of ATP participates in the reorientation of the two domains and in the regulation of protein plasticity. Our study shows that beyond the conformational changes associated with MAPK activation their correlated dynamics are highly regulated by phosphorylation and ATP binding. This means that MAPK plasticity may have a role in their catalytic activity, specificity, and protein-protein interactions and, therefore, in the outcome of the signaling network.Fil: Rodriguez Limardo, Ramiro Gonzalo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química, Física de los Materiales, Medioambiente y Energía. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química, Física de los Materiales, Medioambiente y Energía; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Inorgánica, Analítica y Química Física; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; ArgentinaFil: Ferreiro, Dardo N.. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química, Física de los Materiales, Medioambiente y Energía. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química, Física de los Materiales, Medioambiente y Energía; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Inorgánica, Analítica y Química Física; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; ArgentinaFil: Roitberg, Adrián. University of Florida; Estados UnidosFil: Marti, Marcelo Adrian. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química, Física de los Materiales, Medioambiente y Energía. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química, Física de los Materiales, Medioambiente y Energía; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Inorgánica, Analítica y Química Física; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; ArgentinaFil: Turjanski, Adrian. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química, Física de los Materiales, Medioambiente y Energía. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química, Física de los Materiales, Medioambiente y Energía; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Inorgánica, Analítica y Química Física; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; Argentin
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