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Caracterisation of the interactions between TrkA, CD44 and their signaling partners in triple negative breast cancers

Author: Trouvilliez Sarah
Publication venue
Publication date: 28/09/2022
Field of study

Le cancer du sein est la tumeur maligne la plus fréquente chez les femmes dans le monde (OMS). Le cancer du sein est une maladie hétérogène et le pronostic varie en fonction des caractéristiques moléculaires. En particulier, la prise en charge des cancers du sein triple négatifs (TNBC) reste un défi clinique en raison de l'absence de thérapie spécifique et efficace. Dans ce contexte, notre équipe a mis en évidence le rôle de TrkA dans les TNBC. Plus précisément, les travaux du Pr. Toillon montrent qu'il agit non seulement via sa phosphorylation mais aussi par le biais de plateforme de récepteurs membranaires. En particulier, le NGF induit une interaction de TrkA avec la glycoprotéine CD44. Le complexe TrkA/CD44 active une signalisation indépendante du phosphorylation de TrkA impliquée dans la résistance des inhibiteurs de la phosphorylation de TrkA. Afin de cibler ce mécanisme de résistance, les interactions entre TrkA, CD44 et leurs partenaires de signalisation ont été étudiées. Tout d'abord, j'ai déterminé que le complexe TrkA/CD44 implique uniquement le variant 3 de CD44. En déterminant les motifs moléculaires impliqués, un peptide bloquant l'association TrkA/CD44v3 a été synthétisé et un mutant H112A de TrkA. J’ai ainsi confirmé l'importance des acides aminés de CD44v3 (IDDDEDFISST) et de l'acide aminé H112 de TrkA dans cette interaction. De façon intéressante, ce peptide bloquant réduit la croissance tumorale et la métastase. De plus nous avons montré que l'inhibition de CD44 n'affecte pas la liaison d’une des molécules de la signalisation de TrkA/CD44. Nous avons décrypté ensuite décrypté l’interaction TrkA/molécule de la signalisation et montré qu’un inhibiteur de cette interaction bloque la migration de cellules cancèreuses triples négatives. En conclusion, nos études ont révélé le rôle des interactions TrkA/CD44/molécules de leur signalisation dans l'agressivité des cancers du sein et la résistance des inhibiteurs de TrkA. Ceci suggère que si les inhibiteurs de la phosphorylation de TrkA actuels ne sont pas efficaces dans le TNBC, de nouveaux inhibiteurs perturbant la signalisation TrkA/CD44 pourraient être de nouvelles stratégies thérapeutiques efficaces.Breast cancer is the most common malignancy in women worldwide (WHO). Breast cancer is a heterogeneous disease and prognosis varies according to molecular characteristics. In particular, the management of triple-negative breast cancer (TNBC) remains a clinical challenge due to the lack of specific and effective therapy. In this context, our team has highlighted the role of TrkA in TNBC. More precisely, the work of Prof. Toillon shows that TrkA acts not only via its phosphorylation but also via the membrane receptor platform. In particular, NGF induces an interaction of TrkA with the glycoprotein CD44. The TrkA/CD44 complex activates a TrkA phospho-ndependent signaling involved in the resistance of TrkA inhibitors. To target this resistance mechanism, the interactions between TrkA, CD44 and their signaling partners were investigated. First, I determined that the TrkA/CD44 complex involves only CD44 variant 3. By determining the molecular motifs involved, a peptide blocking the TrkA/CD44v3 association was synthesized and an H112A mutant of TrkA. I thus confirmed the importance of the amino acids of CD44v3 (IDDDEDFISST) and of the amino acid H112 on TrkA in this interaction. Interestingly, this blocking peptide reduces tumor growth and metastasis. Furthermore, we showed that CD44 inhibition does not affect the binding of one of TrkA/CD44 signaling partners. We then deciphered the TrkA/signaling molecule interaction and showed that an inhibitor of this interaction blocks the migration of triple negative cancer cells. In conclusion, our studies revealed the role of TrkA/CD44/signaling molecule interactions in breast cancer aggressiveness and resistance to TrkA inhibitors. It suggests that if current TrkA inhibitors are not effective in TNBC, novel inhibitors disrupting TrkA/CD44 signaling could be a new therapeutic option

Theses.fr

Author Tom Keneally back stage at the Nimrod Theatre, Sydney, 1980 /

Author: McFarlane Robert, 1942- photographer.
Publication venue
Publication date: 01/01/1980
Field of study

Title from acquisitions documentation.; Part of the collection: Robert McFarlane collection of photographs.; Inscriptions: "Author Tom Keneally back stage Nimrod Theatre 1980 Robert McFarlane"--In pencil on reverse.; Also available online at: http://nla.gov.au/nla.pic-vn6615438

National Library of Australia Digital Object Repository

Author Tom Keneally and actor Justine Saunders backstage during the rehearsals of Bullie's House, Nimrod Theatre, Sydney, 1980 /

Author: McFarlane Robert, 1942- photographer.
Publication venue
Publication date: 01/01/1980
Field of study

Title from acquisitions documentation.; Part of the collection: Robert McFarlane collection of photographs.; Inscriptions: "Author Tom Keneally + Actor Justine Saunders backstage Nimrod Theatre 1980 during rehearsal's 'Bulli'es House' Robert McFarlane"--In pencil on reverse.; Also available online at: http://nla.gov.au/nla.pic-vn6615450

National Library of Australia Digital Object Repository