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Profilo tossicologico delle palitossine.
No full textI potenziali rischi per la salute umana associati all’esposizione alle palitossine riguardano non solo i consumatori di prodotti ittici contaminati, ma anche altre categorie quali bagnanti, persone che svolgono altre attività ricreative o lavorative in prossimità della spiaggia, operatori dei settori della pesca e acquacoltura, addetti e hobbisti coinvolti nella pulizia di acquari e personale di laboratorio coinvolto nella coltivazione delle microalghe e/o nell’analisi di matrici contaminate (esposizione inalatoria, cutanea e/o oculare alle tossine). Viene pertanto descritto il profilo tossicologico del gruppo delle palitossine (comprendente sia la palitossina che i composti palitossino-simili) relativamente alle tre vie di esposizione, tutte rilevanti per l’uso ricreativo delle acque e per l’attività di balneazione
Effetti osservati sulla salute umana.
No full textSono stati riportati in letteratura una serie di case report e di casi aneddotici che descrivono effetti avversi sulla salute umana attribuiti al gruppo delle palitossine (PLTX) e/o ad alcuni analoghi strutturali, a seguito di esposizioni attraverso varie vie. I segni e sintomi registrati indicano l’insorgenza di effetti locali al sito di contatto, generalmente riconducibili a reazioni di carattere irritativo e infiammatorio, ai quali in alcuni casi si aggiunge una sintomatologia sistemica. Gli scenari espositivi più rilevanti associati ad attività ricreative prevedono un contatto diretto durante la balneazione, attraverso la cute e le mucose, con le tossine disciolte in acqua e/o con le specie algali produttrici. Alcune segnalazioni di effetti avversi su addetti e hobbisti coinvolti nella pulizia di acquari e il ritrovamento di livelli non trascurabili di PLTX in coralli da acquario indicano che anche tali categorie sono da considerarsi a rischio. L’altro scenario da considerare prevede l’inalazione di aerosol di acqua marina durante fioriture di Ostreopsis spp., prodotto a seguito di movimenti forzati dell’acqua marina per specifiche attività (es. nel caso di attività sportive in acque contaminate) e/o in concomitanza di condizioni meteoclimatiche favorevoli (es. vento forte e mareggiate). Quest’ultima via di esposizione coinvolge quindi non solo i ‘bagnanti’ propriamente detti ma anche soggetti che sostano in prossimità della spiaggia e/o sul lungomare.
A queste vie di esposizione si aggiunge quella orale, associata sia all’ingestione involontaria di acqua durante attività ricreative (es. durante il nuoto) che al consumo di prodotti ittici contaminati. Le PLTX possono, infatti, accumularsi nei molluschi marini eduli, nei crostacei e nei pesci: sindromi di avvelenamento talvolta letali, note col nome di clupeotoxismo, sono state descritte in regioni tropicali anche se spesso l’identificazione della tossina è risultata incompleta o mancante e, in questi casi, l’attribuzione dell’avvelenamento all’ingestione di PLTX (relazione causa-effetto) è stata fatta sulla base del quadro clinico, dell’anamnesi e dell’ingestione di alimenti di origine marina. Nonostante alcuni prodotti ittici, quali sardine, acciughe e granchi, parte integrante della dieta mediterranea, possano accumulare PLTX in alte concentrazioni e rappresentino quindi l’anello della catena alimentare attraverso cui l’uomo è potenzialmente esposto, finora non sono stati riportati nel bacino del Mediterraneo effetti associati all’ingestione di prodotti ittici contaminati dalle tossine prodotte da Ostreopsis cf. ovata
Phosmet: Cinetica di biotrasformazione mediata dalle isoforme del Citocromo P450 e interazione con il Chlorpyrifos
No full textI composti organofosforotionati (OPT) sono pesticidi ampiamente utilizzati e l’esposizione avviene sia a livello occupazionale sia per la popolazione generale, per la presenza di residui su derrate alimentari e presenza nell’ambiente. Gli OP hanno effetto neurotossici mediati dalla inibizione dell’acetilcolinesterasi per la desulfurazione del composto parentale al metabolita tossico oxon da parte del citocromo P450 (CYP), metabolita che viene poi detossificato da parte di esterasi come la paraoxonasi. L’interesse per questa classe di pesticidi è alta perché spesso l’esposizione è stata associata all’insorgenza di malattie neurodegenerative (es. Parkinson) o a problemi di del neurosviluppo per esposizione peri- e post-natale. In letteratura sono riportati vari studi sulla biotrasformazione di alcuni di OPT: i vari CYP possono formare il metabolita tossico oxon ma anche prodotti dealchilati, che sono privi di tossicità. La diversa struttura chimica degli OPT, lineari o aromatici, possono influenzare l’efficienza catalitica delle due reazioni (desulfurazione/ dealchilazione) e la disponibilità delle informazioni cinetiche è risultata fondamentale per poter costruire modelli PB-PK e fare estrapolazioni in vitro-in vivo. Nel presente lavoro è stato utilizzato il Phosmet, insetticida utilizzato non solo in agricoltura ma anche come antiparassitario per gli animali, un OPT per il quale al momento non sono disponibili informazioni tossicocinetiche. Mediante un approccio integrato con l’uso di singoli CYP ricombinanti, microsomi umani epatici (HLM) ed intestinali (HIM) si sono determinati i parametri cinetici (Vmax, Km e CLi) dei CYP coinvolti nella formazione del metabolita tossico phosmet-oxon utilizzando un metodo HPLC con gradiente MeOH:H2O. I dati sperimentali mostrano che le isoforme più efficienti nel bioattivare il phosmet sono quelle della famiglia 2C secondo il seguente ordine decrescente: 2C18>2C19>2C9≈1A1>1A2>2D6>3A4>2A6, differenziandosi così da molti altri OPT con struttura diversa, per i quali gli enzimi più attivi soprattutto alle basse concentrazioni erano il CYP1A2 e il 2B6. Ciò indica che pur appartenendo alla stessa famiglia, gli OPT hanno un comportamento cinetico non sempre comparabile. Utilizzando gli HLM, è stata ottenuta una classica curva di saturazione senza evidenze di un contributo relativo diverso di alcuni CYP alle varie concentrazioni, mentre gli HIM mostrano una curva di tipo allosterico, probabilmente dovuta alla predominanza nell’intestino del CYP3A4, non nuovo a questo tipo di comportamento cinetico cooperativo. Poiché esiste la possibilità che diversi OPT siano usati contemporaneamente, è stata anche valutata la possibile interazione metabolica tra phosmet e chlorpyrifos, considerando che la reazione di desulfurazione provoca l’inattività dell’isoforma coinvolta per inibizione suicida dovuta allo zolfo liberato, attraverso la misura della Ki (costante di inibizione).
Lo studio è stato parzialmente finanziato dalla Convenzione Istituto Superiore di Sanità-Ministero della Salute. Fasc 4S0
Detoxication of microcystins mediated by human GSTs: comparison among variants with different hydrophilicity
No full textIt has been hypothesized that kinetics can be a key determinant of (MC) congener-specific toxicity. The in vitro inhibition potency of PP1/PP2A by single MC is comparable: therefore, the toxicokinetic of MC seems to be the critical point to explain congener-dependent toxicity. Those variants, such as MC-LW and MC-YR, having hydrophobic amino acids (e.g. tyrosine, tryptophan) may be more cell permeable than MC-LR. Glutathione conjugation, occurring either spontaneously or catalyzed by GST, is the accepted main step in MC detoxification. Recently, we characterized the in vitro human conjugation of MC-LR and MC-RR showing some differences in the presence of GSH depletion. This study was carried out to understand possible dependence of detoxication reaction on lipophilicity. Using single human hepatic recombinant isoforms (GSTA1, A2, A4, M1, T1 T2, P1, and O1) and human liver cytosol (HLC, pool of 200 donors) the kinetic parameters Vmax, Km and Cli were calculated. The efficiencies of recombinant GSTs used are quite similar (0.022-0.066 pmolGSMCLW/( μgprot*min*μM and 0.048-0.09 pmolGSMC-YR/(μgprot*min*μM); the highest Cli were shown by GSTP1 and A1 for MC-LW and P1=O1>A1 for MC-YR. Since GSTA1 is the most abundant hepatic GST, it is expected to give the highest contribution to MCLW and MCYR detoxification. Using the HLC a typical saturation curve was evidenced for MC-LW whilst the reaction was still linear for MCYR. Beside the differences in the kinetic behavior, comparing in the Cli of MC-LR, MC-LW, MC-YR and MC-RR, the variants which is most efficiently detoxified is MC-RR, which is the least acutely toxic. Acknowledgements: This study was partially supported by : the European Food Safety Authority (EFSA) under the grant agreement no.GA/EFSA/SCER/2015/01
A1. FATTORI INERENTI ALLO SVILUPPO DI FIORITURE DI CIANOBATTERI TOSSICI CON PARTICOLARE RIFERIMENTO A EUTROFIZZAZIONE E CAMBIAMENTI CLIMATICI
Full text linkI cianobatteri sono diffusi in moltissimi ambienti acquatici, dove possono produrre cianotossine con diversi
profili tossicologici. Il presente rapporto riporta le linee guida per la gestione delle fioriture di cianobatteri nelle
acque di balneazione, elaborate da un gruppo di esperti. La prima parte sintetizza le attuali conoscenze scientifiche su vari aspetti, fra cui la loro presenza nei laghi italiani, le caratteristiche chimiche e tossicologiche delle varie
cianotossine, gli effetti osservati sulla salute dell’uomo e la valutazione del rischio. La seconda parte definisce le
linee guida per prevenire effetti dannosi per la salute dei bagnanti e gestire il rischio associato alle fioriture. Vengono
fornite indicazioni per pianificare attività di monitoraggio ambientale e sorveglianza sanitaria nelle aree a maggiore
criticità. Viene inoltre presentato un sistema di reportistica, ambientale e sanitario, anche allo scopo di uniformare le
informazioni a livello nazionale. Il rapporto è completato dalle indicazioni tecniche rivolte alle strutture territoriali
preposte.Cyanobacteria thrive in many aquatic environments, where they can produce cyanotoxins with different
toxicological profiles. This report provides the guidelines for the management of cyanobacterial blooms in bathing
water, put together by a group of experts. The first part summarizes the current scientific knowledge on various
aspects, including their presence in the Italian lakes, chemical and toxicological characteristics of different
cyanotoxins, the observed effects on human health and the risk assessment. The second part defines the guidelines to prevent harmful effects on the health of bathers and manage the risk associated with blooms. It provides
recommendations for planning environmental monitoring activities and a health surveillance system in most critical
areas. It also introduces an environmental and health reporting system, with the purpose to standardize the
information at national level too. The report is supplemented by technical information aimed at territorial authorities
in charge
An integrated in vitro approach to study Microcystyn detoxification by Glutathione-S-Transferases: from toxicokinetic parameters to the possible identification of differently susceptible population groups
No full textDaily we are exposed to xenobiotics via the environment, water and food which can be toxic, in relation to the exposure dose. These substances are generally lipophilic, therefore organisms, as a defence, promote their excretion, through biotransformation or conjugation catalysed by specific enzymes as Glutathione-S-Transferases (GSTs) characterized by different polymorphic isoforms. Our work has been focused on the application of an integrated approach to study the in vitro detoxification (that is conjugation with glutathione mediated by GSTs) of two variants of Microcystins (MC), a group of natural hepatotoxic compounds with more than 100 congeners. MC are characterized by very similar structure but the difference in some amino-acidic groups leads to different in vivo toxicity. The in vitro inhibition potency of protein phosphatase by single MC congener, the first step of their mechanism of toxicity is comparable: therefore the toxicokinetic of MC seems to be the critical point to explain congener-dependent toxicity. Human hepatic recombinant isoforms (GST A1, A2, A4, M1, T1 T2, P1, and O1) were used followed by human hepatic cytosol, where all the isoforms are present. The different affinity of the single recombinant isoforms was evidenced and the kinetic parameters Vmax, Km and Cli, were derived. Differences in GSTs contribution at low and high MC and/or GSH concentrations have been evidenced. Considering that some GSTs, as T1 and M1 are highly polymorphic (these enzymes are lacking in the 50% of Caucasian population) the toxicokinetic information can suggest different susceptibility of population groups to MC toxic effects
In vitro effects of polyhalogenated hydrocarbons on liver mitochondria respiration and microsomal cytochrome P-450
No full textThe present study evidenced the critical levels of six major polyhalogenated hydrocarbons (PHH's), namely chloroform, carbon tetrachloride, 1,1,1-trichloroethane, 1,2-dibromoethane,perchloroethylene, hexachlorobutadiene, over which significant inhibitory effects of the mitochondrial respiratory chain take place in vitro. At these critical levels, even in PB-induced animals only a very little fraction of cytochrome P-450 is saturated by the compounds and therefore the microsomal metabolism plays no effective role either in decreasing the levels of the test chemicals under the threshold of clear direct adverse effects in mitochondria, nor to the formation of toxic metabolites. Our data show also that phenobarbital not only enhances both the direct and metabolism-mediated interaction of most tested PHH with microsomal cytochrome P-450, but also increases the affinity of hexachlorobutadiene, chloroform and carbon tetrachloride for the mitochondrial sites resulting in respiration inhibition
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