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Studio della cinetica di biotrasformazione di pesticidi e tossine naturali per l’identificazione di marcatori di esposizione e suscettibilità e di possibili gruppi di popolazione a maggior rischio
No full textQuotidianamente l’organismo è esposto a numerose sostanze esogene, dette xenobiotici, come pesticidi o tossine naturali. Tutte queste sostanze sono caratterizzate da un certo grado di lipofilicità, quindi possono attraversare la membrana fosfolipidica ed essere assorbite dalle cellule. Per questo l’organismo mette in atto processi per rendere più idrofile tali sostanze in modo che possano essere eliminate più facilmente, ad esempio attraverso urina sudore e feci, vie di escrezioni a base acquosa. I processi metabolici avvengono per lo più nel fegato, ma gli enzimi coinvolti possono ritrovarsi anche in altri organi come intestino, polmoni e reni. Gli enzimi del metabolismo degli xenobiotici vengono indicati come enzimi di fase I o II. Gli enzimi di fase I attraverso processi di idrolisi (es: le paraoxonasi o PON) o di monossidazione (es: citocromo P450 o CYP) scoprono e trasformano gruppi funzionali rendendo la molecola parentale più idrofila, e substrato degli enzimi detti di fase II, come glutatione-S-Trasferasi (GST) o le glucoronil-trasferasi (UGT), che coniugano lo xenobiotico o il suo metabolita di fase I con molecole endogene altamente idrofile, come per esempio il glutatione o l’acido glucuronico: questi processi rendono la molecola più facilmente eliminabile. Il metabolita formato può risultare anche più tossico del composto parentale per cui si parla di bioattivazione mentre se si trasformano i composti in sostanze meno tossiche si parla di detossificazione. La maggior parte degli enzimi coinvolti nel metabolismo di sostanze esogene e in alcuni casi anche endogene (es: ormoni steroidei o tiroidei) sono in realtà famiglie enzimatiche formate da varie isoforme che spesso presentano specificità di substrato sovrapponibile ma differente efficienza catalitica. Inoltre ciascuna isoforma può essere polimorfica, cioè essere codificata da varianti genetiche presenti nella popolazione in percentuali maggiori dell’1% in base alle quali l’attività catalitica può essere diversa. Per questa ragione si può parlare di metabolizzatori lenti, rapidi e ultrarapidi che, presentando una diversa attività metabolica, possono rispondere in maniera differente alle stesse dosi di esposizione esterna a xenobiotici, determinando una diversa dose interna al bersaglio. Le conseguenze possono essere che individui caratterizzati da polimorfismi diversi possono avere a parità di esposizione ad un farmaco possono avere la risposta terapeutica attesa o reazioni avverse o ridotta attività terapeutica; questo determina anche una diversa suscettibilità agli effetti tossici di contaminanti ambientali. Da qui risulta evidente l’importanza di conoscere il pathway metabolico, gli enzimi coinvolti ed i parametri cinetici di una sostanza nell’uomo in modo da poter identificare nella popolazione esposta gruppi suscettibili.
Il lavoro di tesi si è inserito all’interno di un Progetto Europeo, finanziato da EFSA (autorità Europea per la sicurezza alimentare) coordinato dal laboratorio in cui ho lavorato, dal titolo ”Modelling human variability in toxicokinetic and toxicodynamic processes using Bayesian meta-analysis, physiologically-based (PB) modelling and in vitro systems “, che prevedeva di produrre dati sperimentali che fossero un input per modelli cinetici. In particolare sono stati studiati: i) il metabolismo di alcune microcistine (MCs) con l’identificazione delle isoforme di GST coinvolte nella loro detossificazione, ii) il loro assorbimento intestinale mediante un sistema in vitro 3D per individuare i trasportatori coinvolti, iii) la bioattivazione del pesticida organofosforico Phosmet (Pho) metabolizzato dalle isoforme del CYP450 al metabolita neurotossico Phosmet-oxon (PhOx) inibitore dell’acetilcolinesterasi, iv) le interazioni metaboliche tra Pho ed chlorpirifos (CPF), un altro pesticida organofosforico, per evidenziare la reciproca influenza sulla loro bioattivazione.
Le MC sono prodotti secondari del metabolismo dei cianobatteri la cui presenza nelle acque è direttamente legata a fattori antropici che rendono i corpi idrici eutrofici e ai cambiamenti climatici. L’esposizione umana a queste sostanze può avvenire per via cutanea, inalazione e ingestione; quest’ultima è la via più comune, a causa della contaminazione di cibi, acqua potabile, ma anche in integratori naturali (BGAS). Le MC sono epatotossiche, neurotossiche e promotrici tumorali, infatti inibiscono le fosfatasi 1 e 2A, e vengono detossificate mediante la coniugazione col GSH, formando un coniugato meno tossico e più facilmente eliminabile. Tale reazione può avvenire sia spontaneamente che catalizzata dalle diverse isoforme delle GST, come mostrato per MC-RR e MC-LR, in cui la reazione enzimatica presenta un maggior contributo quando c’è deplezione di GSH. Nel lavoro di tesi sono stati determinati i parametri cinetici (Km, Vmax e Cli) relativi alla detossificazione dei congeneri MCLW, MCYR e MCLF valutando la formazione del coniugato, sia utilizzando le singole isoforme ricombinanti umane di GST (GST A1, A2, A4, M1, T1 T2, P1, and O1) che citosol epatico umano (Human Liver Cytosol, HLC). Il range di efficienza catalitica, data dalla Clearence intrinseca (CLi) delle GST è simile per MCLW e MCYR (0.022-0.066 pmolGSMCLW/( μgprot*min*μM) e 0.048-0.09 pmolGSMCYR/(μgprot*min*μM); P1 ed A1 sono state le isoforme più efficienti nel caso della MCLW, mentre per la YR si è avuto P1=O1>A1, ma la reazione spontanea è quella che da sempre il maggior contributo rispetto all’enzimatica. La MC-LF viene coniugata solo parzialmente dalla reazione spontanea e non da quella enzimatica. Utilizzando gli HLC si è studiata la cinetica relazione complessiva data dalla co-presenza di tutte le GST epatiche. Sono stati determinati inoltre i valori di logPow delle 5 MC più studiate, seguendo la linea guida OECD n.117, ottenendo il ranking di lipofilicità: LF>LW>LR>YR>RR. Da questi risultati e dai dati di letteratura emerge che l’isoforma detossificata in modo più efficiente è la RR (idrofilica) che è soggetta a un basso uptake OATP-mediato e quindi più facile da detossificare, contrariamente invece alla MC-LF che, una volta entrata nelle cellule (elevato uptake), è la meno detossificata e quindi più tossica per diversi tipi cellula.
Studiare la tossicocinetica (TK) delle diverse MC ci permette di stimare la variabilità nella tossicità che è congenere-dipendente e di supportare i modelli quantitativi di estrapolazione in vivo-in vitro per singola tossina o loro miscele presenti nell’ambiente.
Infine si è studiato l’assorbimento intestinale mediato da trasportatori di 5 congeneri (MC-LF, LR, LW, YR e RR) utilizzando un modello in vitro 3D (EpiIntestinal). Questo sistema è ricostituito da cellule dell’epitelio intestinale di un singolo donatore mantenendone le principali caratteristiche anatomiche e funzionali che si hanno in vivo. È stata verificata la presenza e l’attività nel sistema sperimentale di vari trasportatori sia di efflusso (PgP, MRP e BCRP) che di assorbimento (OATP 2B1 e OATP 1A2), e delle GST e dei CYP450 (3A4 e 2C9). L’uso di substrati marker e del western blotting hanno confermato che il sistema EpiIntestinal esprime in forma attiva tutti i trasportatori testati, dimostrando che si tratta di un modello in vitro rappresentativo del complesso sistema di trasporto intestinale umano. Dai dati emerge che l’assorbimento netto delle MC è il risultato del coivolgimento di vari trasportaori sia di uptake che di efflusso; le MC sono assorbite con diverse velocità a livello intestinale. La MCLW è risultata un buon substrato del trasportatore OATP2B1, mentre gli altri congeneri sono substarti di trasportatori diversi. Le differenze nell'affinità dei congeneri verso le proteine di trasporto sia di uptake che di efflusso sono alla base della biodisponibilità congenere-dipendente per la valutazione della tossicità per via orale.
Il lavoro di tesi ha poi previsto lo studio del metabolismo del phosmet, un pesticida ampiamente utilizzato sia outdoor che indoor che viene anche impiegato come antiparassitario per gli animali, su cui ancora si hanno poche informazioni del pathway metabolico. Sono stati determinati i parametri cinetici (Km, Vmax e Cli) della formazione del metabolita neurotossico oxon (PhOx) da parte delle principali isoforme del CYP450 usando singoli enzimi ricombinanti umani, microsomi epatici umani (HLM, Human Liver Microsomes) e microsomi intestinali umani (HIM, Human Intestine Microsomes). Dai risultati emerge che le isoforme più efficienti nel metabolizzare il Pho sono quelle della famiglia 2C con questo ranking: 2C18>2C19>2B6>2C9>1A1>1A2>2D6>3A4>2A6 e, considerando il contenuto epatico medio umano, si è notato che a basse concentrazioni di substrato il CYP 2C19 è quello che dà un maggior contributo (60%), mentre ad alte concentrazioni di substrato contribuiscono il CYP 2C9 (33%) e il 3A4 (31%). Il ruolo predominante nella formazione dell’oxon da parte della famiglia 2C per il Pho lo differenzia dagli altri pesticidi organofosforici (OPT) che invece sono bioattivati ad oxon principalmente dalle isoforme 2B6 e 1A2 alle basse concentrazioni mentre dal CYP3A4 alle alte. L’utilizzo di inibitori specifici ha confermato il principale coinvolgimento delle isoforme della famiglia 2C anche con gli HLM dove tutte le isoforme epatiche sono presenti. Infine negli HIM dove il CYP3A4 rappresenta l’80% dei CYP attivi (in misura minore sono presenti anche CYP2C19 e 2C9) è stata evidenziata una curva cinetica bifasica indicante una fase a maggiore affinità dovuta appunto ai CYP più efficienti alle basse concentrazioni (CYP della famiglia 2C) e una fase a minore affinità dovuta ai CYP più attivi alle concentrazioni più alte (CYP3A). La bioattivazione intestinale (pre-sistemica) a oxon rappresenta in vitro circa 1⁄4 di quella misurata a livello epatico e non è quindi trascurabile. Infine poiché l’esposizione a più xenobiotici, nello specifico pesticidi, è una realtà, è stata valutata anche la possibile interazione metabolica tra i due OPT phosmet e chlorpyrifos, e il reciproco effetto sulla formazione dei rispettivi oxon determinando le costanti di inibizione (Ki). I dati mostrano che Phosmet ha inibito efficacemente la bioattivazione e la disintossicazione del CPF, con valori di Ki (≈30 μM) compatibili con le concentrazioni di pesticidi raggiungibili nel fegato umano in condizioni di reale esposizione, mentre il contrario è poco probabile (Ki ≈ 160 μM).
I dati cinetici ottenuti durante questo lavoro ci permettono di migliorare la valutazione del rischio, e di supportare lo sviluppo di modelli quantitativi di estrapolazione in vivo-in vitro per singolo pesticida o loro interazione.
Studiare il pathway metabolico e gli enzimi e/o trasportatori coinvolti nel metabolismo degli xenobiotici è fondamentale perché permette di identificare i gruppi di soggetti a maggior rischio e di mettere in atto le misure di contenimento dei rischi per proteggere i gruppi più suscettibili. Ad oggi queste informazioni si possono ottenere mediante l’impiego di metodi in vitro e/o in silico, detti anche NAM (New Approach Methodologies), come ad esempio i modelli fisiologici cinetici (PBK), che tendono a testare la previsione della cinetica in vivo negli esseri umani integrando la variabilità e le informazioni sostanza-specifiche
Phosmet: Cinetica di biotrasformazione mediata dalle isoforme del Citocromo P450 e interazione con il Chlorpyrifos
No full textI composti organofosforotionati (OPT) sono pesticidi ampiamente utilizzati e l’esposizione avviene sia a livello occupazionale sia per la popolazione generale, per la presenza di residui su derrate alimentari e presenza nell’ambiente. Gli OP hanno effetto neurotossici mediati dalla inibizione dell’acetilcolinesterasi per la desulfurazione del composto parentale al metabolita tossico oxon da parte del citocromo P450 (CYP), metabolita che viene poi detossificato da parte di esterasi come la paraoxonasi. L’interesse per questa classe di pesticidi è alta perché spesso l’esposizione è stata associata all’insorgenza di malattie neurodegenerative (es. Parkinson) o a problemi di del neurosviluppo per esposizione peri- e post-natale. In letteratura sono riportati vari studi sulla biotrasformazione di alcuni di OPT: i vari CYP possono formare il metabolita tossico oxon ma anche prodotti dealchilati, che sono privi di tossicità. La diversa struttura chimica degli OPT, lineari o aromatici, possono influenzare l’efficienza catalitica delle due reazioni (desulfurazione/ dealchilazione) e la disponibilità delle informazioni cinetiche è risultata fondamentale per poter costruire modelli PB-PK e fare estrapolazioni in vitro-in vivo. Nel presente lavoro è stato utilizzato il Phosmet, insetticida utilizzato non solo in agricoltura ma anche come antiparassitario per gli animali, un OPT per il quale al momento non sono disponibili informazioni tossicocinetiche. Mediante un approccio integrato con l’uso di singoli CYP ricombinanti, microsomi umani epatici (HLM) ed intestinali (HIM) si sono determinati i parametri cinetici (Vmax, Km e CLi) dei CYP coinvolti nella formazione del metabolita tossico phosmet-oxon utilizzando un metodo HPLC con gradiente MeOH:H2O. I dati sperimentali mostrano che le isoforme più efficienti nel bioattivare il phosmet sono quelle della famiglia 2C secondo il seguente ordine decrescente: 2C18>2C19>2C9≈1A1>1A2>2D6>3A4>2A6, differenziandosi così da molti altri OPT con struttura diversa, per i quali gli enzimi più attivi soprattutto alle basse concentrazioni erano il CYP1A2 e il 2B6. Ciò indica che pur appartenendo alla stessa famiglia, gli OPT hanno un comportamento cinetico non sempre comparabile. Utilizzando gli HLM, è stata ottenuta una classica curva di saturazione senza evidenze di un contributo relativo diverso di alcuni CYP alle varie concentrazioni, mentre gli HIM mostrano una curva di tipo allosterico, probabilmente dovuta alla predominanza nell’intestino del CYP3A4, non nuovo a questo tipo di comportamento cinetico cooperativo. Poiché esiste la possibilità che diversi OPT siano usati contemporaneamente, è stata anche valutata la possibile interazione metabolica tra phosmet e chlorpyrifos, considerando che la reazione di desulfurazione provoca l’inattività dell’isoforma coinvolta per inibizione suicida dovuta allo zolfo liberato, attraverso la misura della Ki (costante di inibizione).
Lo studio è stato parzialmente finanziato dalla Convenzione Istituto Superiore di Sanità-Ministero della Salute. Fasc 4S0
Kinetics differences among microcystins variants : any relationship with toxicity?
No full textMicrocystins (MC) toxicity is congener-specific; however, the in vitro inhibition of PP1/PP2A (the key molecular event of MC toxicity) by single MC variants is comparable. Consequently, MC toxicokinetics, including both transporter-mediated uptake and biotransformation reaction, seems to be the critical point to explain the variant-specific toxic potential. Glutathione conjugation, either occurring spontaneously or catalyzed by GST, is the accepted main step in MC detoxification. We characterized the in vitro human conjugation of different variants (MC-LR, MC-RR, MC-YR, MC-LW and MC-LF), characterized by different structures and lipophilicity, the latter experimentally determined in the same conditions using the OECD guideline n° 117. The ranking from the most to the least lipophilic is : MC-LF>MC-LW>MC-LR>MC-YR>MCRR. Using single human hepatic recombinant isoforms (GSTA1, A2, A4, M1, T1 T2, P1, and O1) and human liver cytosol (HLC, pool of 200 donors) the kinetic parameters Vmax, Km and Cli were calculated for MC-LR, MCRR, MC-YR, and MC-LW. All tested recombinant GSTs were active in conjugating MCs, with comparable catalytic efficiency although the ranking was different, as well as the kinetic behavior. The spontaneous reaction was generally predominant when compared to enzymatic reaction. The reaction between MC-LF and GSH (both spontaneous and enzymatic) was very limited and no kinetic parameter could be calculated. This variant is therefore poorly detoxified in the human liver and further investigations are recommended on its toxicity. The variant which is most efficiently detoxified (Cli values about 2-3 folds higher) is MC-RR, which is the least acutely toxic. In addition, with MC-RR and only to a lesser extent for the other in the presence of GSH depletion, such as the one occurring being co-exposed to paracetamol or other GSH-depleting xenobiotics, the enzymatic reaction was by far predominant, giving relevance to the possible interindividual differences due to the activity of polymorphic GST isoforms. Acknowledgements: This study was partially supported by: the European Food Safety Authority (EFSA) under the grant agreement no.GA/EFSA/SCER/2015/01
Detoxication of microcystins mediated by human GSTs: comparison among variants with different hydrophilicity
No full textIt has been hypothesized that kinetics can be a key determinant of (MC) congener-specific toxicity. The in vitro inhibition potency of PP1/PP2A by single MC is comparable: therefore, the toxicokinetic of MC seems to be the critical point to explain congener-dependent toxicity. Those variants, such as MC-LW and MC-YR, having hydrophobic amino acids (e.g. tyrosine, tryptophan) may be more cell permeable than MC-LR. Glutathione conjugation, occurring either spontaneously or catalyzed by GST, is the accepted main step in MC detoxification. Recently, we characterized the in vitro human conjugation of MC-LR and MC-RR showing some differences in the presence of GSH depletion. This study was carried out to understand possible dependence of detoxication reaction on lipophilicity. Using single human hepatic recombinant isoforms (GSTA1, A2, A4, M1, T1 T2, P1, and O1) and human liver cytosol (HLC, pool of 200 donors) the kinetic parameters Vmax, Km and Cli were calculated. The efficiencies of recombinant GSTs used are quite similar (0.022-0.066 pmolGSMCLW/( μgprot*min*μM and 0.048-0.09 pmolGSMC-YR/(μgprot*min*μM); the highest Cli were shown by GSTP1 and A1 for MC-LW and P1=O1>A1 for MC-YR. Since GSTA1 is the most abundant hepatic GST, it is expected to give the highest contribution to MCLW and MCYR detoxification. Using the HLC a typical saturation curve was evidenced for MC-LW whilst the reaction was still linear for MCYR. Beside the differences in the kinetic behavior, comparing in the Cli of MC-LR, MC-LW, MC-YR and MC-RR, the variants which is most efficiently detoxified is MC-RR, which is the least acutely toxic. Acknowledgements: This study was partially supported by : the European Food Safety Authority (EFSA) under the grant agreement no.GA/EFSA/SCER/2015/01
An integrated in vitro approach to study Microcystyn detoxification by Glutathione-S-Transferases: from toxicokinetic parameters to the possible identification of differently susceptible population groups
No full textDaily we are exposed to xenobiotics via the environment, water and food which can be toxic, in relation to the exposure dose. These substances are generally lipophilic, therefore organisms, as a defence, promote their excretion, through biotransformation or conjugation catalysed by specific enzymes as Glutathione-S-Transferases (GSTs) characterized by different polymorphic isoforms. Our work has been focused on the application of an integrated approach to study the in vitro detoxification (that is conjugation with glutathione mediated by GSTs) of two variants of Microcystins (MC), a group of natural hepatotoxic compounds with more than 100 congeners. MC are characterized by very similar structure but the difference in some amino-acidic groups leads to different in vivo toxicity. The in vitro inhibition potency of protein phosphatase by single MC congener, the first step of their mechanism of toxicity is comparable: therefore the toxicokinetic of MC seems to be the critical point to explain congener-dependent toxicity. Human hepatic recombinant isoforms (GST A1, A2, A4, M1, T1 T2, P1, and O1) were used followed by human hepatic cytosol, where all the isoforms are present. The different affinity of the single recombinant isoforms was evidenced and the kinetic parameters Vmax, Km and Cli, were derived. Differences in GSTs contribution at low and high MC and/or GSH concentrations have been evidenced. Considering that some GSTs, as T1 and M1 are highly polymorphic (these enzymes are lacking in the 50% of Caucasian population) the toxicokinetic information can suggest different susceptibility of population groups to MC toxic effects
Caco 2/TC7 cell line chracterization for intestinal absorption : a reliable in vitro model for the prediction of the oral dose fraction absorbed in human
No full textCoenzyme Q10: Clinical applications in cardiovascular diseases
No full textCoenzyme Q10 (CoQ10) is a ubiquitous factor present in cell membranes and mitochondria, both in its reduced (ubiquinol) and oxidized (ubiquinone) forms. Its levels are high in organs with high metabolism such as the heart, kidneys, and liver because it acts as an energy transfer molecule but could be reduced by aging, genetic factors, drugs (e.g., statins), cardiovascular (CV) diseases, degenerative muscle disorders, and neurodegenerative diseases. As CoQ10 is endowed with significant antioxidant and anti-inflammatory features, useful to prevent free radical-induced damage and inflammatory signaling pathway activation, its depletion results in exacerbation of inflammatory processes. Therefore, exogenous CoQ10 supplementation might be useful as an adjuvant in the treatment of cardiovascular diseases such as heart failure, atrial fibrillation, and myocardial infarction and in associated risk factors such as hypertension, insulin resistance, dyslipidemias, and obesity. This review aims to summarize the current evidences on the use of CoQ10 supplementation as a therapeutic approach in cardiovascular diseases through the analysis of its clinical impact on patients’ health and quality of life. A substantial reduction of inflammatory and oxidative stress markers has been observed in several randomized clinical trials (RCTs) focused on several of the abovementioned diseases, even if more RCTs, involving a larger number of patients, will be necessary to strengthen these interesting findings
Coenzyme Q 10: Clinical Applications in Cardiovascular Diseases
No full textCoenzyme Q10 (CoQ10) is a ubiquitous factor present in cell membranes and mitochondria, both in its reduced (ubiquinol) and oxidized (ubiquinone) forms. Its levels are high in organs with high metabolism such as the heart, kidneys, and liver because it acts as an energy transfer molecule but could be reduced by aging, genetic factors, drugs (e.g., statins), cardiovascular (CV) diseases, degenerative muscle disorders, and neurodegenerative diseases. As CoQ10 is endowed with significant antioxidant and anti-inflammatory features, useful to prevent free radical-induced damage and inflammatory signaling pathway activation, its depletion results in exacerbation of inflammatory processes. Therefore, exogenous CoQ10 supplementation might be useful as an adjuvant in the treatment of cardiovascular diseases such as heart failure, atrial fibrillation, and myocardial infarction and in associated risk factors such as hypertension, insulin resistance, dyslipidemias, and obesity. This review aims to summarize the current evidences on the use of CoQ10 supplementation as a therapeutic approach in cardiovascular diseases through the analysis of its clinical impact on patients' health and quality of life. A substantial reduction of inflammatory and oxidative stress markers has been observed in several randomized clinical trials (RCTs) focused on several of the abovementioned diseases, even if more RCTs, involving a larger number of patients, will be necessary to strengthen these interesting findings
Variations on the Author
No full text“Variations on the Author” discusses two of Eduardo Coutinho’s recent films (Um Dia na Vida, from 2010, and Últimas Conversas, posthumously released in 2015) and their contribution to the general question of documentary authorship. The director’s filmography is characterized by a consistent yet self-effacing form of authorial self-inscription: Coutinho often features as an interviewer that rather than express opinions propels discourses; an interviewer that is good at listening. This mode of self-inscription characterizes him as an author who is not expressive but who is nonetheless markedly present on the screen. In Um Dia na Vida, however, Coutinho is completely absent form the image, while Últimas Conversas, on the contrary, includes a confessional prologue that moves the director from the margins to the center of his films. This article examines the ways in which these works stand out in the filmography of a director who offers new insights into the notion of cinematic authorship
An Overview of the Health Benefits, Extraction Methods and Improving the Properties of Pomegranate
No full textPomegranate (Punica granatum L.) is a polyphenol-rich edible food and medicinal plant of ancient origin, containing flavonols, anthocyanins, and tannins, with ellagitannins as the most abundant polyphenols. In the last decades, its consumption and scientific interest increased, due to its multiple beneficial effects. Pomegranate is a balausta fruit, a large berry surrounded by a thick colored peel composed of exocarp and mesocarp with edible arils inside, from which the pomegranate juice can be produced by pressing. Seeds are used to obtain the seed oil, rich in fatty acids. The non-edible part of the fruit, the peel, although generally disposed as a waste or transformed into compost or biogas, is also used to extract bioactive products. This review summarizes some recent preclinical and clinical studies on pomegranate, which highlight promising beneficial effects in several fields. Although further insight is needed on key aspects, including the limited oral bioavailability and the role of possible active metabolites, the ongoing development of suitable encapsulation and green extraction techniques enabling the valorization of waste pomegranate products point to the great potential of pomegranate and its bioactive constituents as dietary supplements or adjuvants in therapies of cardiovascular and non-cardiovascular diseases
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