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Modifikation der präataktischen Krankheitsprogredienz bei spinocerebellärer Ataxie: eine interventionelle Pilotstudie
Full text linkHintergrund:
Es ist bekannt, dass zum Zeitpunkt der klinischen Diagnose vieler neurodegenerativer Erkrankungen, wie der spinocerebellären Ataxie, der Nervenzelluntergang bereits begonnen hat und Kompensationsressourcen erschöpfen. Zum aktuellen Zeitpunkt existieren keine kausalen oder krankheitsmodifizierenden Therapien. Daher wird nach Interventionsstrategien im noch präataktischen Stadium der Erkrankung gesucht, welche den Progress der Erkrankung verlangsamen können.
Ziel:
Mithilfe der Studie sollen Veränderungen der Motorik schon im frühen Stadium der Neurodegeneration bei spinocerebellärer Ataxie mittels subklinischer, quantitativ-digitaler Maße gemessen und quantifiziert werden. Es soll überprüft werden, ob koordinatives Training bereits im präataktischen Stadium der spinocerebellären Ataxie Bewegungsparameter verbessern kann, und helfen, ein besseres Verständnis für die Entwicklung dysfunktionaler Motorkontrollmechanismen und deren Kompensationsstrategien zu entwickeln.
Material und Methoden:
Die durchgeführte Interventionsstudie vergleicht ein trainingsfreies Intervall mit einem Trainingsintervall, welches aus einem sechswöchigen koordinativen Training mittels Exergames besteht. Eingeschlossen wurden blutsverwandte Familienmitglieder von SCA-Indexpatienten der Subtypen 1, 2, 3 und 6 mit einem SARA-Score kleiner gleich 8, die älter als 16 Jahre sind. Eine Unterteilung in Mutationsträger und Nicht-Mutationsträger erfolgt nach genetischer Testung nach Datenerhebung. Somit ergibt sich eine Doppelblindstudie (mit Verblindung des Probanden und des Untersuchers für den genetischen Status) und doppeltem Kontroll-Design: einerseits intraindividuelle Kontrolle (vor und nach dem Training), andererseits interindividuelle Gruppenkontrolle (Mutationsträger in einem präataktischen oder frühen Krankheitsstadium (SARA 0-8) bzw. präataktische Mutationsträger (SARA<3) und gesunde Kontrollen). Zur Evaluation des Trainingseffekts wurden eine quantitative Bewegungsanalyse mittels markerbasierter Infrarot-Kamera-Aufnahme (Vicon), der SARA-Score und BDNF-Spiegel im Blutplasma erhoben.
Ergebnisse:
Nach dem Training ergeben sich signifikante Unterschiede in der Bewegungsanalyse in der Variabilität der Schrittdauer im Tandemgang und in der Abweichung vom Körperschwerpunkt im Romberg auf der Matte mit geschlossenen Augen, und dies bereits bei Probanden im präataktischen Krankheitsstadium. Mutationsträger, deren Alter zeitlich näher am berechneten Erkrankungsalter liegt, zeigen eine signifikant größere Abnahme der Variabilität in der Schrittdauer im Tandemgang auf der Matte. In der gesamten Studienpopulation wirken sich höhere Trainingsintensitäten positiv auf den Trainingserfolg aus, im Sinne einer Abnahme der Schrittlängenvariabilität im Tandemgang auf der Matte. Im SARA-Score zeigten sich keine signifikanten Veränderungen nach dem Trainingsintervall. BDNF-Spiegel unterschieden sich nicht zwischen Mutationsträgern und Nicht-Mutationsträgern, nach dem Training ergaben sich inkonsistente Ergebnisse.
Schlussfolgerung:
Mithilfe der Studie konnte gezeigt werden, dass eine Erfassung von Veränderungen der Motorik schon in einem präataktischen Stadium der spinocerebellären Ataxie mittels Bewegungsanalyse möglich ist, während klinische Untersuchungen – gerade in diesem frühen präsymptomatischen Krankheitsstadium - noch keinen signifikanten Unterschied zeigen konnten. Koordinatives Training mit Exergames könnte möglicherweise bereits in einem präataktischen Stadium der spinocerebellären Ataxie einen positiven Einfluss auf komplexe Bewegungsmuster haben. Es ist unklar, inwieweit sich dies auf den Langzeitverlauf auswirkt
Quantitative sensorbasierte Erfassung von Bewegungsparametern der oberen Extremität bei Patientinnen und Patienten mit degenerativen Ataxien
Full text linkDegenerative Ataxien sind eine Gruppe von seltenen, sich in ihrer Pathologie unterscheidenden Erkrankungen, die als gemeinsames Symptom eine durch Kleinhirndegeneration bedingte Ataxie aufzeigen. Aktuell gibt es für die erblich bedingten Erkrankungen sich in der Entwicklung befindende Therapieansätze. Zur Durchführung von Wirksamkeitsstudien sind objektive Messmethoden des Krankheitsbildes notwendig, die eine Erkrankungsprogredienz oder -verlang-samung sensitiv darstellen. Außerdem ist es wichtig, einen geeigneten Zeitpunkt für den Therapiebeginn zu identifizieren, möglichst noch in der präataktischen Phase der Erkrankung. Die sensorbasierte Bewegungsanalyse eignet sich dafür, objektive Daten über die Bewegungen von Betroffenen zu gewinnen. Diese Arbeit widmet sich der Frage, ob die sensorbasierte Bewegungsanalyse bei der oberen Extremität in der Lage ist, die Bewegungen von gesunden Kontrollen und ataktischen Mutationstragenden zu unterscheiden und den Schweregrad der Erkrankung abzubilden. Darüber hinaus soll untersucht werden, ob präataktische Mutationstragende anhand ihrer Bewegungen identifiziert werden können.
Es wurden drei Aufgaben, der Nine-Hole-Peg-Test, die Diadochokinese-Aufgabe und eine Löffel-Aufgabe, mit IMU-Sensoren an den Hand-gelenken untersucht. An der Aufgabe Nine-Hole-Peg-Test nahmen 71 ataktische, 17 präataktische Mutationstragende und 33 gesunde Kontrollpersonen teil. Bei der Diadocho-kinese-Aufgabe waren es 65 ataktische, 14 präataktische Mutationstragende und 32 gesunde Personen. An der Löffel-Aufgabe nahmen 66 ataktische, 13 präataktische Mutationstragende und 20 Kontrollen teil. Diese absolvierten die Aufgaben jeweils mit ihrer dominanten und ihrer nicht-dominanten Hand, die zuvor mittels der Kurzversion des Edinburgh Handedness Inventory ermittelt worden war. Die Löffel-Aufgabe wurde aufgrund der Alltags-relevanz nur mit der dominanten Hand ausgeführt. Für alle Aufgaben wurde die Jerkiness, die Hauptfrequenz und das Energieverhältnis berechnet. Die Jerkiness beschreibt die Ruckhaftigkeit, die Hauptfrequenz die dominante Frequenz, mit der die Bewegung ausgeführt wurde. Das Energieverhältnis gibt Aufschluss über die Stabilität der Bewegung. Bei der Diadochokinese-Aufgabe wurden die Gyroskop-Daten ausgewertet, bei den anderen Aufgaben die Accelerometer-Daten.
Beim Nine-Hole-Peg-Test zeigte sich das Rausziehen der Stäbchen in der Bewegungsanalyse aussagekräftiger als das Reinstecken der Stäbchen. Es konnte bei allen Parametern auf beiden Seiten zuverlässig zwischen Kontrollgruppe und ataktischen Mutationstragenden unterschieden werden. Bei allen Parametern konnte eine Korrelation mit dem klinischen Score SARA-UL beobachtet werden, sodass sie als Verlaufsparameter geeignet sein könnten. Dabei war die Korrelation mit R = 0,7 und p = 1,61∙10-13 bei der Jerkiness der dominanten Hand am stärksten. Zwischen präataktischen Mutationstragenden und Kontrollgruppe konnte bei der Jerkiness ein signifikanter Unterschied beobachtet werden. Die Jerkiness der präataktischen Mutationstragenden lag jedoch entgegen der Erwartung unterhalb der der Kontrollen. Bei der Diadochokinese-Aufgabe konnte ebenfalls bei allen Bedingungen zwischen Kontrollgruppe und ataktischen Mutationstragenden unterschieden werden, die stärkste Korrelation mit dem SARA-UL zeigte sich hier bei der Hauptfrequenz mit R = 0,72 und p = 1,2∙10-13 mit der dominanten Hand. Bei der Löffel-Aufgabe konnte ein Unterschied zwischen Kontrollgruppe und ataktischen Mutationstragenden nur beim Energieverhältnis festgestellt werden. Weder bei der Diadochokinese-Aufgabe noch beim Energieverhältnis konnte zwischen präataktischen Mutationstragenden und Kontrollgruppe unterschieden werden. In dieser Studie zeigten sich Hinweise darauf, dass sich die Zeit bis zum Erkrankungsbeginn bei präataktischen Mutationstragenden bei der Diadochokinese-Aufgabe mit dem Energieverhältnis darstellen lassen könnte (nicht-dominante Hand: R = 0,64, p = 0,12). Dieser Zusammenhang sollte in weiteren Studien mit einer größeren Stichprobe präataktischen Mutationstragenden weiter untersucht werden. Die Korrelation der anderen Parameter mit der Zeit bis zum EDO ergaben keine starken Zusammenhänge.
Mit diesen Ergebnissen zeigen sich IMU-Sensoren als geeignet für die Bewegungsanalyse der oberen Extremität von Ataxie-Patientinnen und
-Patienten. Es zeigen sich Hinweise auf die Möglichkeit, präataktische Mutationstragende vor Erkrankungsbeginn mittels Bewegungsanalyse zu identifizieren und auf eine mögliche Korrelation der Bewegungsparameter mit der Zeit bis zum Erkrankungsbeginn
Detektion motorischer Veränderungen mittels quantitativer Bewegungsanalyse bei spinozerebellärer Ataxie im prä- und ataktischen Stadium
Full text linkBei den spinozerebellären Ataxien (SCAs) 1, 2, 3 und 6 handelt es sich um seltene, autosomal-dominant vererbte, progressiv-degenerative Erkrankungen. Bei zwei Dritteln aller Menschen mit SCA treten Gangprobleme als erstes Symptom der Erkrankung auf. Gangprobleme und Gleichgewichtsstörungen werden von Menschen mit SCA als größte Einschränkung im Alltag wahrgenommen.
Es wird davon ausgegangen, dass sich ataxiespezifische Veränderungen der Motorik bereits Jahre vor der Manifestation der Ataxie entwickeln. Zum Zeitpunkt der Manifestation ist auf pathophysiologischer Ebene bereits ein irreversibler Neuronenverlust eingetreten. Daher bietet das Zeitfenster vor der Manifestation der Ataxie die Chance, durch den Einsatz von disease-modifying drugs den irreversiblen Neuronenverlust und die weitere Progression der Erkrankung zu verhindern. In präklinischen Studien konnten mit disease-modifying drugs bereits erste Erfolge erzielt werden. Verschiedene klinische Studien bezüglich dieser Thematik befinden sich in der Vorbereitung.
Grundlegend für die Entwicklung und Beurteilung des Therapieerfolgs der disease-modifying drugs ist die Identifizierung von Biomarkern zur objektiven Erfassung des Krankheitsverlaufs sowie von performance outcomes (PerfO) zur Erfassung von Aspekten, die für Personen mit SCA im Alltag relevant und bedeutungsvoll sind. Diese Alltagsrelevanz wird von der U.S. Food and Drug Administration für die Zulassung der PerfO gefordert. Bewegungsparameter erfüllen diese Anforderung, da sie motorischen Veränderungen erfassen, die von Menschen mit SCA als größte Alltagseinschränkung gewertet werden. Um Bewegungsparameter als PerfO verwenden zu können, ist die Kenntnis der natürlichen motorischen präataktischen und ataktischen longitudinalen Progression der SCAs 1, 2, 3 und 6 erforderlich.
In dieser Arbeit wurde daher eine standardisierte Bewegungsanalyse komplexer Gang- und Standübungen mit dem 3D Motion Capture System von VICON bei präataktischen und ataktischen Proband:innen über mehrere Jahre hinweg durchgeführt, mit gesunden Kontrollproband:innen verglichen und statistisch ausgewertet. Präataktische Proband:innen wurden als SCA-Mutationsträger:innen mit einem Score der Scale for the Assessment and Rating of Ataxia (SARA) < 3 definiert. Neben dem SARA erfolgte zusätzlich die Erfassung der neurologischen Skalen Inventory of Non-Ataxia Signs (INAS) und Spinocerebellar ataxia Functional Index (SCAFI). Sowohl die Gang- und Standparameter als auch die neurologischen Skalen wurden auf Korrelation mit dem erwarteten Erkrankungsbeginn (EDO) überprüft. Der EDO wurde nach dem Modell von Tezenas du Montcel et al. basierend auf der individuellen Anzahl an CAG-Triplett-Wiederholungen und dem SCA-Genotyp berechnet.
Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass motorische Veränderungen bei präataktischen Proband:innen besonders bei der Durchführung komplexer Gang- und Standübungen detektierbar werden. Daher wurden die Gang- und Standübungen in steigender Komplexität auf hartem Untergrund, mit geschlossenen Augen, auf einer Weichbodenmatte und mit geschlossenen Augen auf einer Weichbodenmatte, durchgeführt.
Bei der Baseline-Untersuchung konnte die präataktische Gruppe von der gesunden Kontrollgruppe beim Romberg-Versuch, beim Romberg-Versuch mit geschlossenen Augen und beim Romberg-Versuch mit geschlossenen Augen auf einer Weichbodenmatte unterschieden werden. Diese Unterscheidung zwischen den präataktischen Proband:innen und der gesunden Kontrollgruppe bei der Baseline-Untersuchung war durch den SARA, INAS und SCAFI nicht möglich. Dies spricht für eine niedrigere Sensitivität des SARA Scores im präataktischen Stadium und bestärkt die Notwendigkeit, PerfO für die präzisere Erfassung der motorischen longitudinalen Progression im präataktischen Stadium zu entwickeln.
Zudem war in der präataktischen und der ataktischen Gruppe eine signifikante Erhöhung der Körperschwankung bei steigender Komplexität der einzelnen Romberg-Versuche (Romberg-Versuch, Romberg-Versuch mit geschlossenen Augen, Romberg-Versuch auf einer Weichbodenmatte und Romberg-Versuch mit geschlossenen Augen auf einer Weichbodenmatte) ersichtlich. Die signifikante Erhöhung der Körperschwankung bei steigender Komplexität zeigte sich ebenfalls für die Variabilität der Schrittzykluszeit beim Seiltänzergang auf hartem Untergrund und auf einer Weichbodenmatte. Dies zeigt, dass in Koordination, Haltung und Balance herausfordernde Bewegungen zu ausgeprägteren motorischen Veränderungen führen. Es eröffnet die Chance, minimale Bewegungsveränderungen im präataktischen Stadium durch komplexe Bewegungsabläufe sensitiver zu quantifizieren.
Für die Erfassung der motorischen longitudinalen Progression im präataktischen und ataktischen Stadium über mehrere Jahre wurde das Modell der linearen Regression verwendet. Anhand dieses Modells war in der präataktischen Gruppe die Darstellung der motorischen longitudinalen Progression beim Romberg-Versuch, beim Romberg-Versuch mit geschlossenen Augen auf einer Weichbodenmatte, bei der Variabilität der Schrittzykluszeit beim Seiltänzergang auf hartem Untergrund und auf einer Weichbodenmatte, bei der Variabilität der Schrittlänge beim Seiltänzergang auf einer Weichbodenmatte sowie bei der Körperschwankung beim Seiltänzergang auf hartem Untergrund und auf einer Weichbodenmatte möglich. In der ataktischen Gruppe war dies beim Romberg-Versuch, beim Romberg-Versuch mit geschlossenen Augen, beim Romberg-Versuch auf einer Weichbodenmatte sowie beim Romberg-Versuch mit geschlossenen Augen auf einer Weichbodenmatte möglich.
Auf individueller Ebene konnten bei der präataktischen Gruppe signifikante Änderungen der longitudinalen Progression der Untersuchungen beim Romberg-Versuch, beim Romberg-Versuch mit geschlossenen Augen auf einer Weichbodenmatte, bei der Variabilität der Schrittzykluszeit beim Seiltänzergang auf einer Weichbodenmatte, bei der Variabilität der Schrittlänge beim Seiltänzergang auf hartem Untergrund und auf einer Weichbodenmatte sowie bei der Körperschwankung beim Seiltänzergang auf einer Weichbodenmatte festgestellt werden. In der ataktischen Gruppe konnte die Änderung der motorischen longitudinalen Progression auf individueller Ebene nicht dargestellt werden.
Durch die Romberg-Versuche und den Seiltänzergang war also die Quantifizierung von motorischen Änderungen für die präataktische und ataktische Gruppe sowie für die einzelnen Individuen der präataktischen Gruppe möglich.
Zudem konnte bei der präataktischen Gruppe in den meisten Fällen eine signifikante negative Korrelation zwischen den Jahren bis zum EDO und dem SARA Score, dem Romberg-Versuch, dem Romberg-Versuch mit geschlossenen Augen, dem Romberg-Versuch auf einer Weichbodenmatte und dem Romberg-Versuch mit geschlossenen Augen auf einer Weichbodenmatte nachgewiesen werden. Diese negative Korrelation verstärkte sich in den meisten Fällen mit Näherrücken des Krankheitsbeginns. Gleiches gilt für die Jahre bis zum EDO und die Variabilität der Schrittzykluszeit beim Seiltänzergang sowie die Körperschwankung beim Seiltänzergang auf einer Weichbodenmatte. Dies spricht dafür, dass das Näherrücken des Krankheitsbeginns zu zunehmenden motorischen Veränderungen bei den genannten Untersuchungen führte.
Zusammenfassend konnte in dieser Arbeit (1) die Unterscheidung zwischen präataktischen Proband:innen und der gesunden Kontrollgruppe anhand der Bewegungsanalyse gezeigt werden (2) zunehmende motorische Veränderungen präataktischer Proband:innen bei Zunahme der Komplexität der Bewegungen detektiert werden (3) die natürliche motorische longitudinale Progression präataktischer und ataktischer Proband:innen abgebildet werden sowie (4) eine negative Korrelation zwischen dem näher rückenden Krankheitsbeginn und den Bewegungsparametern nachgewiesen werden. Somit bilden diese Resultate eine Grundlage für die weitere Entwicklung von performance outcomes
A common flanking variant is associated with enhanced stability of the FGF14-SCA27B repeat locus
No full textRecent Advances in the Genetics of Ataxias: An Update on Novel Autosomal Dominant Repeat Expansions
No full textMyelin basic protein and TREM2 quantification in the CSF of patients with Multiple System Atrophy and other Parkinsonian conditions
No full textAbstract Background It is well known that myelin disruption and neuroinflammation are early and distinct pathological hallmarks in multiple system atrophy (MSA) as well as in idiopathic Parkinson’s disease and in other atypical Parkinsonian syndromes. The objective of this study was to assess the value of non-neuronal biomarker candidates that reflect myelin disruption and neuroinflammation. Methods Myelin basic protein (MBP) and the soluble form of TREM2 were quantified in a comprehensive movement disorder cohort from two different neurological centers, comprising a total of 171 CSF samples. Commercially available ELISA systems were employed for quantification. Results The results of the MBP analysis revealed a significant increase in cerebrospinal fluid (CSF) MBP levels in all atypical Parkinsonian conditions compared to PD. This differentiation was more pronounced in the MSA-c subtype compared to MSA-p. Receiver operating characteristic (ROC) analysis revealed a significant discrimination between PD and MSA ( p = 0.032, AUC = 0.70), PD and DLB ( p = 0.006, AUC = 0.79) and PD and tauopathies ( p = 0.006, AUC = 0.74). The results of the TREM2 analysis demonstrated no significant differences between the PD and atypical Parkinsonian groups if not adjusted for confounders. After adjusting for age, sex, and disease duration, the PD group exhibited significantly higher TREM2 levels compared to the DLB group ( p = 0.002). Conclusions In conclusion, MBP, but not TREM2, is elevated in the CSF of not only MSA but in all atypical Parkinsonian conditions compared to idiopathic Parkinson’s disease. This highlights the value of the evaluation of myelin/oligodendrocyte-associated markers in neurodegenerative movement disorders
Resting-state alterations in behavioral variant frontotemporal dementia are related to the distribution of monoamine and GABA neurotransmitter systems
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