62 research outputs found
Alex Toth and another Librarian examining a card catalog
No full textAlex Toth, who was a Librarian at Pacific University, and another Librarian (possibly Patricia Sobottka?), examining a card catalog in Pacific's Scott Library in July, 1978. This appears to be the Author catalog, which provided access to the books in Pacific's collections based on the last name of the author. This is one of a set of photographs that appears to have been posed in order to demonstrate the range of work that was taking place in the library
Intraoperative in-situ-Autofluoreszenz- und Raman-Spektroskopie zur Abgrenzung von Hirntumoren
No full textHintergrund: Tumoren des zentralen Nervensystems zählen zu den seltenen Krebserkrankungen des Erwachsenenalters, aber haben eine vergleichsweise hohe Letalität. Bei allen Hirntumorerkrankungen inklusive der Hirnmetastasen bestehen zudem besondere Anforderungen aufgrund der intrakraniellen Lage hinsichtlich der chirurgischen Therapie. Eine Operation stellt meist eine Gratwanderung zwischen Tumorresektion und Schädigung des umgebenden Hirnparenchyms dar. Da maligne Hirntumoren das umgebende Hirngewebe infiltrieren, ist die optische und taktile Unterscheidung insbesondere von Gliomen und deren Infiltrationsrändern vom umgebenden Hirnparenchym durch Operierende aber nicht sehr sensitiv. Da der Residualtumor den größten prädiktiven Faktor des Patient:innen-Überlebens darstellt, wird klar, dass sensitive Methoden entwickelt werden müssen, um es Operierenden zu erleichtern, intraoperativ Residualtumor zu erkennen und zu resezieren. Neben den bereits etablierten Verfahren der intraoperativen Bildgebung wie der Neuronavigation, der intraoperativen MRT oder der 5-ALA-Fluoreszenzmikroskopie, ist die schnitt- und färbefreie Technik der Raman-Spektroskopie in den letzten Jahren zur Unterscheidung von Tumor und Hirnparenchym sowie zur Erkennung von infiltrativ wachsenden Tumoren hervorgetreten. Die Raman-Spektroskopie basiert auf der Detektion von inelastisch gestreutem Licht an Molekülen im Sinne des Raman-Effekts. So kann in Sekundenschnelle eine biochemische Signatur des untersuchten Gewebes erstellt werden. Darüber hinaus stellt die Raman-Spektroskopie ein Autofluoreszenzspektrum bereit, welches ebenso zur Analyse von Gewebe benutzt werden kann. Fragestellung: Aufgrund der Notwendigkeit einer besseren intraoperativen Visualisierung von Tumorgewebe in der Neurochirurgie, soll in dieser Arbeit das Potenzial der intraoperativen in-situ-Raman-Spektroskopie beurteilt werden. Neben den intraoperativ erhobenen Ramanspektren, sollen insbesondere die oft unbeachteten Autofluoreszenzeigenschaften von Tumor und umliegendem Gewebe auf mögliche Unterschiede genauer untersucht werden. Einerseits soll aufgrund der fehlenden Erfahrung mit der kommerziell erhältlichen fiberoptischen Sonde die spektrale Qualität untersucht werden sowie Validität und Reliabilität des Messsystems beurteilt werden. Für einen intraoperativen Einsatz muss andererseits die Prozedur der Sterilisation entwickelt sowie die Integration in bestehende Arbeitsabläufe und Störfaktoren bei Messungen im Operationssaal bewertet werden.:Inhaltsverzeichnis I
Abbildungsverzeichnis III
Tabellenverzeichnis VI
Abkürzungsverzeichnis VII
Symbolverzeichnis IX
1 Einleitung 1
1.1 Hintergrund 1
1.2 Intraoperative Bildgebung 2
1.2.1 Neuronavigation 2
1.2.2 Intraoperative MRT 3
1.2.3 5-ALA-Fluoreszenz-gestützte Resektion 3
1.2.4 Raman-Spektroskopie 4
1.3 Motivation des Projektes 6
2 Material und Methoden 7
2.1 Gewebe 7
2.2 Histologie 7
2.2.1 Fixierung und Einbettung 7
2.2.2 Gefrierschnitte 8
2.2.3 Färbungen 8
2.2.4 Bestimmung der Zellzahl und des Proliferationsindex 11
2.3 Autofluoreszenz- und Raman-Spektroskopie 12
2.3.1 Aufbau des faserbasierten Messsystems 12
2.3.2 Faserbasierte Autofluoreszenz- und Raman-Spektroskopie 14
2.3.3 Referenz-Raman-Spektroskopie mit mikroskopischem System 17
2.4 Datenverarbeitung und -aufbereitung 17
2.4.1 Bestimmung der Autofluoreszenzintensität 18
2.4.2 Prozessierung des Rohspektrums 18
2.4.3 Ramanbandenintensität 19
2.4.4 Statistische Analyse 19
2.4.5 Clusteranalyse 19
3 Ergebnisse 20
3.1 Testung des faserbasierten Messsystems und Etablierung von Messprotokollen 20
3.1.1 Qualitative Beurteilung des Spektrums 20
3.1.2 Artefaktelimination 24
3.1.3 Festlegung optimaler Messparameter 27
3.1.4 Messtiefe 30
3.2 Ex-vivo-Autofluoreszenz und Raman-Spektroskopie 31
3.2.1 Autofluoreszenzintensität 32
3.2.2 Ramanspektren 35
3.3 Intraoperative in-situ-Autofluoreszenz- und Raman-Spektroskopie 47
3.3.1 Sondenaufbereitung 47
3.3.2 Evaluation der Signalstärke nach 9, 16, 21 und 31 vollständigen Wiederaufbereitungszyklen 47
3.3.3 Spektrale Qualität im Operationssaal 48
3.3.4 Analyse der Spektren 53
3.3.5 Histopathologie 63
3.3.6 Zusammenfassung der Ergebnisse 64
3.3.7 Darstellung ausgewählter Patient:innen 66
4 Diskussion 74
4.1 Testung des faserbasierten Messsystems und Etablierung von Messprotokollen 74
4.2 Ex-vivo-Autofluoreszenz und Raman-Spektroskopie 79
4.3 Intraoperative in-situ-Autofluoreszenz- und Raman-Spektroskopie 81
4.4 Schlussfolgerung 89
5 Zusammenfassung 91
6 Summary 95
Literaturverzeichnis X
Danksagungen XVIII
Anhang XIX:Inhaltsverzeichnis I
Abbildungsverzeichnis III
Tabellenverzeichnis VI
Abkürzungsverzeichnis VII
Symbolverzeichnis IX
1 Einleitung 1
1.1 Hintergrund 1
1.2 Intraoperative Bildgebung 2
1.2.1 Neuronavigation 2
1.2.2 Intraoperative MRT 3
1.2.3 5-ALA-Fluoreszenz-gestützte Resektion 3
1.2.4 Raman-Spektroskopie 4
1.3 Motivation des Projektes 6
2 Material und Methoden 7
2.1 Gewebe 7
2.2 Histologie 7
2.2.1 Fixierung und Einbettung 7
2.2.2 Gefrierschnitte 8
2.2.3 Färbungen 8
2.2.4 Bestimmung der Zellzahl und des Proliferationsindex 11
2.3 Autofluoreszenz- und Raman-Spektroskopie 12
2.3.1 Aufbau des faserbasierten Messsystems 12
2.3.2 Faserbasierte Autofluoreszenz- und Raman-Spektroskopie 14
2.3.3 Referenz-Raman-Spektroskopie mit mikroskopischem System 17
2.4 Datenverarbeitung und -aufbereitung 17
2.4.1 Bestimmung der Autofluoreszenzintensität 18
2.4.2 Prozessierung des Rohspektrums 18
2.4.3 Ramanbandenintensität 19
2.4.4 Statistische Analyse 19
2.4.5 Clusteranalyse 19
3 Ergebnisse 20
3.1 Testung des faserbasierten Messsystems und Etablierung von Messprotokollen 20
3.1.1 Qualitative Beurteilung des Spektrums 20
3.1.2 Artefaktelimination 24
3.1.3 Festlegung optimaler Messparameter 27
3.1.4 Messtiefe 30
3.2 Ex-vivo-Autofluoreszenz und Raman-Spektroskopie 31
3.2.1 Autofluoreszenzintensität 32
3.2.2 Ramanspektren 35
3.3 Intraoperative in-situ-Autofluoreszenz- und Raman-Spektroskopie 47
3.3.1 Sondenaufbereitung 47
3.3.2 Evaluation der Signalstärke nach 9, 16, 21 und 31 vollständigen Wiederaufbereitungszyklen 47
3.3.3 Spektrale Qualität im Operationssaal 48
3.3.4 Analyse der Spektren 53
3.3.5 Histopathologie 63
3.3.6 Zusammenfassung der Ergebnisse 64
3.3.7 Darstellung ausgewählter Patient:innen 66
4 Diskussion 74
4.1 Testung des faserbasierten Messsystems und Etablierung von Messprotokollen 74
4.2 Ex-vivo-Autofluoreszenz und Raman-Spektroskopie 79
4.3 Intraoperative in-situ-Autofluoreszenz- und Raman-Spektroskopie 81
4.4 Schlussfolgerung 89
5 Zusammenfassung 91
6 Summary 95
Literaturverzeichnis X
Danksagungen XVIII
Anhang XI
Funktionsbewertung von ex vivo Nieren während der normothermen Maschinenperfusion
Get PDFEine Nierentransplantation ist das einzig kurative Behandlungsverfahren für Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz. Jedoch ist Mangel an Spenderorganen ein zentrales Problem der Transplantationsmedizin. Die Diskrepanz zwischen Bedarf und Verfügbarkeit führte zur zunehmenden Akzeptanz von Spendern mit Marginalitätskritierien. Deren Transplantate sind jedoch mit einem erhöhten Risiko der primären Nichtfunktion oder des verzögerten Transplantatversagens verbunden und die Akzeptanz dieser risikoreicheren Organe ist limitiert. Viele potenzielle Spenderorgane bleiben ungenutzt aufgrund der Schwierigkeit, den Funktionszustand von Organen im Zeitraum der Konservierung mit der klinisch etablierten statisch kalten Lagerung auf Eis vorherzusagen. So ist die Bestimmung der Eignung eines Organs für eine Transplantation weitgehend abhängig von der subjektiven Beurteilung durch den Chirurgen bzw. von Kriterien, die Limitierungen hinsichtlich der Vorhersage der postoperativen Transplantatfunktion besitzen. Die Konservierung von Organen mittels Maschinenperfusion eröffnet für die Transplantationsmedizin neue Chancen. Besonders vielversprechend hierfür ist die normotherme Maschinenperfusion (NMP), welche physiologische Konditionen simuliert und damit eine Evaluation der Funktionsfähigkeit eines Organs bei Aufrechterhaltung des zellulären Metabolismus erlaubt. Nach fast zwei Dekaden intensiver Forschung an der NMP genießt die Etablierung von Bewertungsstrategien für Nieren jedoch zu wenig Aufmerksamkeit. An diesem Punkt setzt die vorliegende Arbeit an mit dem Bestreben, eine objektive Funktionsbewertung von Nieren während der NMP zu gewährleisten.
Aus dieser Zielstellung ergeben sich folgende vier Forschungsschwerpunkte:
1. Etablierung einer Perfusatlösung für die NMP
2. Bestimmung der Nierenfunktion während der NMP
3. Identifizierung von Blut-, Urin- und Gewebemarkern
4. Funktionelle Klassifizierung der Nieren
1. Etablierung einer Perfusatlösung für die NMP
Ausgangspunkt dieser Arbeit ist die Etablierung eines standardisierten Versuchs-Setups mit geeigneter Organkonservierungslösung. Vier Perfusatvarianten werden auf ihr Potential zum Einsatz bei der NMP von Schlachthofschweinenieren untersucht. Die Basis aller Lösungen ist autologes Vollblut, welches mit unterschiedlichen Additiven (Gerinnungshemmer, Energielieferanten) versetzt wird. Die Beurteilung des Einflusses der Perfusatvarianten wird anhand von Kriterien durchgeführt, die das Anlaufverhalten der Nieren und die hämolytische Schädigung der Erythrozyten berücksichtigen. Das entwickelte standardisierte Versuchs-Setup, welches als Perfusatmedium Vollblut, Citrat und Glucose integriert, gewährleistet eine länger währende NMP mit stabiler Perfusionphase und geringen Hämolyseraten. Dieser etablierte Versuchsablauf mit geeigneter Perfusatlösung bildet die Grundlage für standardisierte und reproduzierbar durchführbare NMP-Experimente.
2. Bestimmung der Nierenfunktion während der NMP
Eine Voraussetzung für die Entwicklung von Organbewertungsstrategien während der NMP ist ebenfalls die Etablierung einer bis dato noch nicht realisierten Bewertung der renalen Funktionsfähigkeit. Im Rahmen dieser Arbeit wird der Goldstandard für den Nachweis der glomerulären Filtrationsrate (GFR), die Inulin-Clearance, herangezogen und deren Messung erstmalig in einem Großtiermodell ex vivo für die Funktionscharakterisierung von isolierten Nieren in einem NMP-Kreislauf etabliert. Hierfür werden Nieren von Tier-OP-Schweinen (n = 28) und von Schlachthofschweinen (n = 20) mit unterschiedlicher ischämischer Vorschädigung für vier Stunden normotherm perfundiert. Die Charakterisierung der Organqualität von Nieren unterschiedlicher Tiermodelle zeigt, dass Nieren von Schweinen aus einem standardisierten Tier-OP-Versuchs-Setup drei unterschiedliche Funktionszustände – funktionsfähig, eingeschränkt funktionsfähig und nichtfunktionsfähig – aufweisen. Marginale Nieren von Schlachthofschweinen hingegen zeigen stets funktionelle Beeinträchtigungen und weisen keinerlei physiologisch funktionsfähiges Verhalten auf. Für nachfolgende Untersuchungen wird das Schweinemodell der Tier-OP-Schweine präferiert.
3. Identifizierung von Blut-, Urin- und Gewebemarkern
Die Bestimmung der Inulin-Clearance kann aufgrund des labortechnischen Zeitaufwands im Einsatzszenario der NMP keine Anwendung finden. Im Rahmen dieser Arbeit dienen jedoch deren Ergebnisse als Referenz für die Nierenfunktion, um diese im nächsten Arbeitsschwerpunkt mit Funktions- und Schadensmarker aus Blut, Urin und Gewebe zu korrelieren und damit bewertungsrelevante Marker für den Organzustand während der NMP zu identifizieren.
Blut- und Urinproben werden vor und während der NMP entnommen. Daraus werden Funktionsmarker abgeleitet, die die Stoffwechselaktivität (Sauerstoffangebot, -verbrauch, -extraktion, Kohlenstoffdioxidproduktion), die Regulation der Hämodynamik (renaler Blutfluss, arterieller Perfusionsdruck, intrarenaler Widerstand, Nierentemperatur) sowie die Filterfunktion (Urinproduktion, Harnstoffkonzentration) berücksichtigen. Zudem wird Glutathion-S-Transferase, ein Schadensmarker des renalen Tubulussystems, betrachtet. Eine funktionelle Differenzierung der Nieren können acht - Sauerstoffangebot, -verbrauch, renaler Blutfluss, arterieller Perfusionsdruck, intrarenaler Widerstand, Nierentemperatur, Urinproduktion, Harnstoffkonzentration - von den elf untersuchten Markern gewährleisten. Zudem können anhand zweier Funktionsmarker der Hämodynamik (renaler Blutfluss, arterieller Perfusionsdruck) Abbruchkriterien für die NMP vorgeschlagen werden, die ein Anzeichen für eine nicht ordnungsgemäße Versorgung der Nieren mit Sauerstoff sind. Ein weiterer Schwerpunkt der Arbeit liegt in der Untersuchung des Zusammenhangs zwischen den Gewebemarkern und dem Funktionszustand von ex vivo Nieren. Dafür wird erstmals die Anwendung des bildgebenden Verfahrens der hyperspektralen Bildgebung (HSI) für den Einsatz bei isolierten Organen etabliert. Die Eignung des verwendeten HSISystems wird anhand von Referenzmessungen mit einem Spektrometer und einem kalibrierten optischen Testchart überprüft. Diese Untersuchung bestätigt die Verwendbarkeit der HSI-Kamera zur Analyse von Gewebemarkern und bildet damit die Voraussetzung für die Bestimmung der Gewebeoxygenierung, des Gewebewassergehalts sowie des Gewebelipidgehalts. Die generelle Methodik für die Etablierung der Gewebemarker ist jeweils die Erstellung eines geeigneten Trainingsdatensatzes, die entsprechende Vorverarbeitung der HSI-Daten sowie die Auswahl eines optimalen Wellenlängenbereichs für die PLSRModellbildung mit schlussendlicher Darstellung des Verlaufs des Gewebemarkers auf der Nierenrinde der Tier-OP-Schweine. Die Marker der Gewebeoxygenierung und des Gewebewassergehalts können mit dem funktionellen Zustand der Nieren korreliert werden und zeigen keine signifikanten Abhängigkeiten. Für den Gewebelipidgehalt kann im hier betrachteten Wellenlängenbereich von 500 nm bis 995 nm keine adäquate PLSR-Modellbildung erfolgen.
4. Funktionelle Klassifizierung der Nieren
Um erstmalig mithilfe der etablierten Funktions- und Schadensmarker aus Blut, Urin- und Gewebe eine Einteilung der Organe zu gewährleisten werden Methoden des überwachten Lernens (Support Vector Machine, Random Forest, k-nächste-Nachbarn, logistische Regression, Naive Bayes) eingesetzt. Zudem wurde mittels eines Convolutional Neural Network eine Differenzierung der Nierenqualität ausschließlich auf Grundlage von HSI-Daten realisiert. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen werden abschließend mit den Resultaten des in der Klinik etablierten präoperativen, histologischen Remuzzi-Scores verglichen. Auf der Basis von mathematischen Methoden des überwachten Lernens ist es ausschließlich unter der Verwendung einiger Blut- und Urinmarker (renaler Blutfluss, arterieller Perfusionsdruck, Nierentemperatur, Sauerstoffverbrauch, Urinproduktion und Harnstoffkonzentration) möglich, funktionsfähige Nieren von vermindert funktionsfähigen Nieren zu unterscheiden. Eine differenziertere Einteilung des Nierenzustandes in funktionsfähig, eingeschränkt funktionsfähig und nicht-funktionsfähig ist jedoch unter der Verwendung einer Kombination aus HSI-Daten und KidneyResNet möglich. Im Vergleich dazu korreliert der histologische Remuzzi-Score nach vierstündiger NMP nicht mit der Funktion der Nieren. Die in dieser Arbeit etablierten Methoden gewährleisten eine vielfältige, umfassende sowie objektive Bewertungsmöglichkeit zur Charakterisierung des Nierenzustandes. Dieses Potential kann zukünftig genutzt werden, um eine gezielte Entscheidung über die Annahme oder die Ablehnung für eine Transplantation zu sichern und somit letztendlich zur Ausweitung des verfügbaren Spenderpools beizutragen
Intraoperative in-situ-Autofluoreszenz- und Raman-Spektroskopie zur Abgrenzung von Hirntumoren
No full textHintergrund: Tumoren des zentralen Nervensystems zählen zu den seltenen Krebserkrankungen des Erwachsenenalters, aber haben eine vergleichsweise hohe Letalität. Bei allen Hirntumorerkrankungen inklusive der Hirnmetastasen bestehen zudem besondere Anforderungen aufgrund der intrakraniellen Lage hinsichtlich der chirurgischen Therapie. Eine Operation stellt meist eine Gratwanderung zwischen Tumorresektion und Schädigung des umgebenden Hirnparenchyms dar. Da maligne Hirntumoren das umgebende Hirngewebe infiltrieren, ist die optische und taktile Unterscheidung insbesondere von Gliomen und deren Infiltrationsrändern vom umgebenden Hirnparenchym durch Operierende aber nicht sehr sensitiv. Da der Residualtumor den größten prädiktiven Faktor des Patient:innen-Überlebens darstellt, wird klar, dass sensitive Methoden entwickelt werden müssen, um es Operierenden zu erleichtern, intraoperativ Residualtumor zu erkennen und zu resezieren. Neben den bereits etablierten Verfahren der intraoperativen Bildgebung wie der Neuronavigation, der intraoperativen MRT oder der 5-ALA-Fluoreszenzmikroskopie, ist die schnitt- und färbefreie Technik der Raman-Spektroskopie in den letzten Jahren zur Unterscheidung von Tumor und Hirnparenchym sowie zur Erkennung von infiltrativ wachsenden Tumoren hervorgetreten. Die Raman-Spektroskopie basiert auf der Detektion von inelastisch gestreutem Licht an Molekülen im Sinne des Raman-Effekts. So kann in Sekundenschnelle eine biochemische Signatur des untersuchten Gewebes erstellt werden. Darüber hinaus stellt die Raman-Spektroskopie ein Autofluoreszenzspektrum bereit, welches ebenso zur Analyse von Gewebe benutzt werden kann. Fragestellung: Aufgrund der Notwendigkeit einer besseren intraoperativen Visualisierung von Tumorgewebe in der Neurochirurgie, soll in dieser Arbeit das Potenzial der intraoperativen in-situ-Raman-Spektroskopie beurteilt werden. Neben den intraoperativ erhobenen Ramanspektren, sollen insbesondere die oft unbeachteten Autofluoreszenzeigenschaften von Tumor und umliegendem Gewebe auf mögliche Unterschiede genauer untersucht werden. Einerseits soll aufgrund der fehlenden Erfahrung mit der kommerziell erhältlichen fiberoptischen Sonde die spektrale Qualität untersucht werden sowie Validität und Reliabilität des Messsystems beurteilt werden. Für einen intraoperativen Einsatz muss andererseits die Prozedur der Sterilisation entwickelt sowie die Integration in bestehende Arbeitsabläufe und Störfaktoren bei Messungen im Operationssaal bewertet werden.:Inhaltsverzeichnis I
Abbildungsverzeichnis III
Tabellenverzeichnis VI
Abkürzungsverzeichnis VII
Symbolverzeichnis IX
1 Einleitung 1
1.1 Hintergrund 1
1.2 Intraoperative Bildgebung 2
1.2.1 Neuronavigation 2
1.2.2 Intraoperative MRT 3
1.2.3 5-ALA-Fluoreszenz-gestützte Resektion 3
1.2.4 Raman-Spektroskopie 4
1.3 Motivation des Projektes 6
2 Material und Methoden 7
2.1 Gewebe 7
2.2 Histologie 7
2.2.1 Fixierung und Einbettung 7
2.2.2 Gefrierschnitte 8
2.2.3 Färbungen 8
2.2.4 Bestimmung der Zellzahl und des Proliferationsindex 11
2.3 Autofluoreszenz- und Raman-Spektroskopie 12
2.3.1 Aufbau des faserbasierten Messsystems 12
2.3.2 Faserbasierte Autofluoreszenz- und Raman-Spektroskopie 14
2.3.3 Referenz-Raman-Spektroskopie mit mikroskopischem System 17
2.4 Datenverarbeitung und -aufbereitung 17
2.4.1 Bestimmung der Autofluoreszenzintensität 18
2.4.2 Prozessierung des Rohspektrums 18
2.4.3 Ramanbandenintensität 19
2.4.4 Statistische Analyse 19
2.4.5 Clusteranalyse 19
3 Ergebnisse 20
3.1 Testung des faserbasierten Messsystems und Etablierung von Messprotokollen 20
3.1.1 Qualitative Beurteilung des Spektrums 20
3.1.2 Artefaktelimination 24
3.1.3 Festlegung optimaler Messparameter 27
3.1.4 Messtiefe 30
3.2 Ex-vivo-Autofluoreszenz und Raman-Spektroskopie 31
3.2.1 Autofluoreszenzintensität 32
3.2.2 Ramanspektren 35
3.3 Intraoperative in-situ-Autofluoreszenz- und Raman-Spektroskopie 47
3.3.1 Sondenaufbereitung 47
3.3.2 Evaluation der Signalstärke nach 9, 16, 21 und 31 vollständigen Wiederaufbereitungszyklen 47
3.3.3 Spektrale Qualität im Operationssaal 48
3.3.4 Analyse der Spektren 53
3.3.5 Histopathologie 63
3.3.6 Zusammenfassung der Ergebnisse 64
3.3.7 Darstellung ausgewählter Patient:innen 66
4 Diskussion 74
4.1 Testung des faserbasierten Messsystems und Etablierung von Messprotokollen 74
4.2 Ex-vivo-Autofluoreszenz und Raman-Spektroskopie 79
4.3 Intraoperative in-situ-Autofluoreszenz- und Raman-Spektroskopie 81
4.4 Schlussfolgerung 89
5 Zusammenfassung 91
6 Summary 95
Literaturverzeichnis X
Danksagungen XVIII
Anhang XIX:Inhaltsverzeichnis I
Abbildungsverzeichnis III
Tabellenverzeichnis VI
Abkürzungsverzeichnis VII
Symbolverzeichnis IX
1 Einleitung 1
1.1 Hintergrund 1
1.2 Intraoperative Bildgebung 2
1.2.1 Neuronavigation 2
1.2.2 Intraoperative MRT 3
1.2.3 5-ALA-Fluoreszenz-gestützte Resektion 3
1.2.4 Raman-Spektroskopie 4
1.3 Motivation des Projektes 6
2 Material und Methoden 7
2.1 Gewebe 7
2.2 Histologie 7
2.2.1 Fixierung und Einbettung 7
2.2.2 Gefrierschnitte 8
2.2.3 Färbungen 8
2.2.4 Bestimmung der Zellzahl und des Proliferationsindex 11
2.3 Autofluoreszenz- und Raman-Spektroskopie 12
2.3.1 Aufbau des faserbasierten Messsystems 12
2.3.2 Faserbasierte Autofluoreszenz- und Raman-Spektroskopie 14
2.3.3 Referenz-Raman-Spektroskopie mit mikroskopischem System 17
2.4 Datenverarbeitung und -aufbereitung 17
2.4.1 Bestimmung der Autofluoreszenzintensität 18
2.4.2 Prozessierung des Rohspektrums 18
2.4.3 Ramanbandenintensität 19
2.4.4 Statistische Analyse 19
2.4.5 Clusteranalyse 19
3 Ergebnisse 20
3.1 Testung des faserbasierten Messsystems und Etablierung von Messprotokollen 20
3.1.1 Qualitative Beurteilung des Spektrums 20
3.1.2 Artefaktelimination 24
3.1.3 Festlegung optimaler Messparameter 27
3.1.4 Messtiefe 30
3.2 Ex-vivo-Autofluoreszenz und Raman-Spektroskopie 31
3.2.1 Autofluoreszenzintensität 32
3.2.2 Ramanspektren 35
3.3 Intraoperative in-situ-Autofluoreszenz- und Raman-Spektroskopie 47
3.3.1 Sondenaufbereitung 47
3.3.2 Evaluation der Signalstärke nach 9, 16, 21 und 31 vollständigen Wiederaufbereitungszyklen 47
3.3.3 Spektrale Qualität im Operationssaal 48
3.3.4 Analyse der Spektren 53
3.3.5 Histopathologie 63
3.3.6 Zusammenfassung der Ergebnisse 64
3.3.7 Darstellung ausgewählter Patient:innen 66
4 Diskussion 74
4.1 Testung des faserbasierten Messsystems und Etablierung von Messprotokollen 74
4.2 Ex-vivo-Autofluoreszenz und Raman-Spektroskopie 79
4.3 Intraoperative in-situ-Autofluoreszenz- und Raman-Spektroskopie 81
4.4 Schlussfolgerung 89
5 Zusammenfassung 91
6 Summary 95
Literaturverzeichnis X
Danksagungen XVIII
Anhang XI
Einfluss einer leichtgradigen Subarachnoidalblutung auf die Lebensqualität der Patienten nach Clipping intrakranieller Aneurysmen
No full textVorliegende Dissertation untersucht den Einfluss einer leichtgradigen Subarachnoidalblutung (SAB, Hunt & Hess Grad 1-2) auf das Outcome der Patienten nach Clipping intrakranieller Aneurysmen im Vergleich zu elektivem Clipping unrupturierter Aneurysmen. Es wurden insgesamt 588 Patienten aus dem Zeitraum zwischen 2009 und 2020 eingeschlossen (458 Patienten mit einer SAB, darunter 104 Patienten mit einer SAB Hunt & Hess Grad 1-2 und Clipping; 130 Patienten mit elektivem Clipping). Eine Populationsanalyse, Dokumentation des Therapieverlaufs und Evaluation des Outcomes der Patienten zum Entlassungszeitpunkt erfolgte retrospektiv anhand der Patientenakten. Nach etwa 6 Jahren im Median erfolgte eine erneute Abfrage der Lebensqualität bei 53 SAB-Patienten und 67 elektiv geclippten (EC) Patienten via Telefoninterview. Das Outcome der Patienten wurde mittels Glasgow Outcome Scale Extended (GOSE), Modified Rankin Scale (mRS), dem Score der World Federation of Neurosurgical Societies (WFNS), dem Barthel Index und dem Short Form 36 – Fragebogen erfasst. Eine statistische Analyse der Einflussfaktoren auf das Outcome der Patienten erfolgte sowohl uni- als auch multivariat mittels Pearson-Chi-Quadrat Test, Mann-Whitney-U Test und Kruskal-Wallis Test. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie zeigten einen signifikanten Unterschied im kurzfristigen, sowie langfristigen Outcome der untersuchten Patienten in mehreren Scores. So erreichten unter den elektiv geclippten Patienten zum Entlassungszeitpunkt in der GOSE (7-8 Punkte) und in der mRS (0-1 Punkt) jeweils etwa 70% der Patienten ein sehr gutes Outcome, wohingegen dies für die Patienten mit leichtgradiger aSAB nur für etwa 40% der Patienten galt (p = < 0,001). Auch im Follow-up konnten diese Ergebnisse bestätigt werden (GOSE 7-8 Punkte: 74,6% vs. 54,7%, p = 0,022). Im Score der WFNS zeigte sich dieser Unterschied unmittelbar postoperativ weniger deutlich (93,8% vs. 80,8%).
Beide Patientengruppen gaben die meisten Beschwerden aufgrund physischer Einschränkungen und Schmerzen an, während sie sich aufgrund mangelnder Energie und emotionaler Probleme am wenigsten belastet fühlten. Die mediane Zeit bis zur erneuten Aufnahme der Berufstätigkeit betrug in beiden Gruppen etwa ein halbes Jahr. Unerwünschte Ereignisse im Verlauf wurden seltener unter den EC Patienten dokumentiert, darunter die Entwicklung eines Hydrocephalus (1,5% vs. 48,1%) und Vasospasmen (10% vs. 41,3%) (p = < 0,001). Dagegen stellte das Vorliegen eines Hydrocephlaus für die SAB-Patienten einen unabhängigen Risikofaktor für ein schlechteres Outcome in der GOSE dar (HR 8,026, p = 0,010). Nebenbefundlich wiesen die EC Patienten im Durchschnitt mit 58,2 Jahren ein um 5,3 Jahre signifikant höheres Lebensalter auf als die SAB-Patienten. Ein steigendes Lebensalter erwies sich dabei in beiden Gruppen als unabhängiger Risikofaktor für ein schlechtes Outcome im alltäglichen Leben (GOSE 1-4 Punkte) (SAB: HR 0,924, p = 0,017, EC: HR 0,790, p = 0,049). In beiden Gruppen zeigte sich ein Geschlechterverhältnis von 2:1 Frauen zu Männern, wobei das weibliche Geschlecht für EC Patienten ebenfalls als unabhängiger Risikofaktor für ein schlechteres Outcome in der GOSE (1-4 Punkte) galt. Diese Patientengruppe erreichte außerdem weniger Punkte im SF 36 – Fragebogen mit steigendem Aneurysmavolumen sowohl für ihre körperliche (HR 0,949, p = 0,006), als auch für ihre mentale Gesundheit (HR 0,955, p = 0,015). Abschließend konnten unter den EC Patienten vermehrt Nebendiagnosen dokumentiert werden, darunter am häufigsten ein arterieller Hypertonus (71,5% vs. 45,2%) und Nikotinabusus (37,7% vs. 14,4%). Als unabhängige Risikofaktoren für ein schlechteres Outcome (GOSE 1-4 Punkte) konnten allerdings für diese Patienten ein Diabetes mellitus (HR 6,795, p = 0,022) und eine Niereninsuffizienz (HR 7,304, p = 0,027) evaluiert werden. Das Outcome der Patienten nach neurochirurgischem Clipping wird maßgeblich durch das Vorhandensein einer leichtgradigen SAB beeinflusst. Patienten mit einem Blutungsereignis zeigen auch im späteren Verlauf nach mehreren Jahren noch häufiger kognitive und körperliche Einschränkungen als elektiv geclippte Patienten. Dabei scheinen vor allem ein höheres Lebensalter, das weibliche Geschlecht und die Entwicklung unerwünschter Ereignisse im Therapieverlauf einen signifikanten Einfluss auf die Lebensqualität der Patienten zu nehmen. Komorbiditäten der Patienten, sowie die Anzahl und Lokalisation der Aneurysmen zeigten dagegen keinen relevanten Einfluss auf das Outcome der Patienten.:Abkürzungsverzeichnis I
Abbildungsverzeichnis II
Tabellenverzeichnis III
Inhaltsverzeichnis IV
1 Einleitung 1
1.1 Definition und Inzidenz 1
1.2 Pathophysiologie und Risikofaktoren 5
1.3 Klinische Symptomatik und Diagnostik 7
1.4 Therapie von intrakraniellen Aneurysmen 11
1.5 Patientenoutcome 16
2 Methoden 17
2.1 Patientengut 17
2.2 Datenerhebung 18
2.3 Statistische Auswertung 23
3 Ergebnisse 24
3.1 Populationsanalyse 24
3.2 Patientenstatus bei Aufnahme 26
3.3 Charakteristika der Aneurysmen 29
3.4 Primäres Outcome 30
3.5 Outcome im Langzeit-Follow-up 35
4 Diskussion 38
4.1 Einfluss von Alter und Geschlecht auf das Outcome 44
4.2 Einfluss der Nebendiagnosen auf das Outcome 48
4.2.1 Nikotinabusus 48
4.2.2 arterieller Hypertonus 49
4.2.3 Diabetes mellitus 50
4.2.4 Niereninsuffizienz 51
4.2.5 koronare Herzkrankheit 52
4.3 Einfluss der Aneurysmencharakteristik auf das Outcome 54
4.4 Einfluss der unerwünschten Ereignisse auf das Outcome 58
4.4.1 Hydrocephalus 58
4.4.2 Vasospasmus und Infarkt 59
4.4.3 Hirnödem 60
4.4.4 Restperfusion des Aneurysmas und Nachblutungen 61
4.5 Limitationen der Studie 64
5 Zusammenfassung 65
6 Summary 67
7 Literaturverzeichnis 69
8 Anhang 84
8.1 Glasgow Outcome Scale Extended Fragebogen 84
8.2 Barthel Index 87
8.3 Short Form 36 – Fragebogen 89
Anlage 1: Erklärungen zur Eröffnung des Promotionsverfahrens 95
Anlage 2: Bestätigung über Einhaltung der aktuellen gesetzlichen Vorgaben 9
Einfluss einer leichtgradigen Subarachnoidalblutung auf die Lebensqualität der Patienten nach Clipping intrakranieller Aneurysmen
No full textVorliegende Dissertation untersucht den Einfluss einer leichtgradigen Subarachnoidalblutung (SAB, Hunt & Hess Grad 1-2) auf das Outcome der Patienten nach Clipping intrakranieller Aneurysmen im Vergleich zu elektivem Clipping unrupturierter Aneurysmen. Es wurden insgesamt 588 Patienten aus dem Zeitraum zwischen 2009 und 2020 eingeschlossen (458 Patienten mit einer SAB, darunter 104 Patienten mit einer SAB Hunt & Hess Grad 1-2 und Clipping; 130 Patienten mit elektivem Clipping). Eine Populationsanalyse, Dokumentation des Therapieverlaufs und Evaluation des Outcomes der Patienten zum Entlassungszeitpunkt erfolgte retrospektiv anhand der Patientenakten. Nach etwa 6 Jahren im Median erfolgte eine erneute Abfrage der Lebensqualität bei 53 SAB-Patienten und 67 elektiv geclippten (EC) Patienten via Telefoninterview. Das Outcome der Patienten wurde mittels Glasgow Outcome Scale Extended (GOSE), Modified Rankin Scale (mRS), dem Score der World Federation of Neurosurgical Societies (WFNS), dem Barthel Index und dem Short Form 36 – Fragebogen erfasst. Eine statistische Analyse der Einflussfaktoren auf das Outcome der Patienten erfolgte sowohl uni- als auch multivariat mittels Pearson-Chi-Quadrat Test, Mann-Whitney-U Test und Kruskal-Wallis Test. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie zeigten einen signifikanten Unterschied im kurzfristigen, sowie langfristigen Outcome der untersuchten Patienten in mehreren Scores. So erreichten unter den elektiv geclippten Patienten zum Entlassungszeitpunkt in der GOSE (7-8 Punkte) und in der mRS (0-1 Punkt) jeweils etwa 70% der Patienten ein sehr gutes Outcome, wohingegen dies für die Patienten mit leichtgradiger aSAB nur für etwa 40% der Patienten galt (p = < 0,001). Auch im Follow-up konnten diese Ergebnisse bestätigt werden (GOSE 7-8 Punkte: 74,6% vs. 54,7%, p = 0,022). Im Score der WFNS zeigte sich dieser Unterschied unmittelbar postoperativ weniger deutlich (93,8% vs. 80,8%).
Beide Patientengruppen gaben die meisten Beschwerden aufgrund physischer Einschränkungen und Schmerzen an, während sie sich aufgrund mangelnder Energie und emotionaler Probleme am wenigsten belastet fühlten. Die mediane Zeit bis zur erneuten Aufnahme der Berufstätigkeit betrug in beiden Gruppen etwa ein halbes Jahr. Unerwünschte Ereignisse im Verlauf wurden seltener unter den EC Patienten dokumentiert, darunter die Entwicklung eines Hydrocephalus (1,5% vs. 48,1%) und Vasospasmen (10% vs. 41,3%) (p = < 0,001). Dagegen stellte das Vorliegen eines Hydrocephlaus für die SAB-Patienten einen unabhängigen Risikofaktor für ein schlechteres Outcome in der GOSE dar (HR 8,026, p = 0,010). Nebenbefundlich wiesen die EC Patienten im Durchschnitt mit 58,2 Jahren ein um 5,3 Jahre signifikant höheres Lebensalter auf als die SAB-Patienten. Ein steigendes Lebensalter erwies sich dabei in beiden Gruppen als unabhängiger Risikofaktor für ein schlechtes Outcome im alltäglichen Leben (GOSE 1-4 Punkte) (SAB: HR 0,924, p = 0,017, EC: HR 0,790, p = 0,049). In beiden Gruppen zeigte sich ein Geschlechterverhältnis von 2:1 Frauen zu Männern, wobei das weibliche Geschlecht für EC Patienten ebenfalls als unabhängiger Risikofaktor für ein schlechteres Outcome in der GOSE (1-4 Punkte) galt. Diese Patientengruppe erreichte außerdem weniger Punkte im SF 36 – Fragebogen mit steigendem Aneurysmavolumen sowohl für ihre körperliche (HR 0,949, p = 0,006), als auch für ihre mentale Gesundheit (HR 0,955, p = 0,015). Abschließend konnten unter den EC Patienten vermehrt Nebendiagnosen dokumentiert werden, darunter am häufigsten ein arterieller Hypertonus (71,5% vs. 45,2%) und Nikotinabusus (37,7% vs. 14,4%). Als unabhängige Risikofaktoren für ein schlechteres Outcome (GOSE 1-4 Punkte) konnten allerdings für diese Patienten ein Diabetes mellitus (HR 6,795, p = 0,022) und eine Niereninsuffizienz (HR 7,304, p = 0,027) evaluiert werden. Das Outcome der Patienten nach neurochirurgischem Clipping wird maßgeblich durch das Vorhandensein einer leichtgradigen SAB beeinflusst. Patienten mit einem Blutungsereignis zeigen auch im späteren Verlauf nach mehreren Jahren noch häufiger kognitive und körperliche Einschränkungen als elektiv geclippte Patienten. Dabei scheinen vor allem ein höheres Lebensalter, das weibliche Geschlecht und die Entwicklung unerwünschter Ereignisse im Therapieverlauf einen signifikanten Einfluss auf die Lebensqualität der Patienten zu nehmen. Komorbiditäten der Patienten, sowie die Anzahl und Lokalisation der Aneurysmen zeigten dagegen keinen relevanten Einfluss auf das Outcome der Patienten.:Abkürzungsverzeichnis I
Abbildungsverzeichnis II
Tabellenverzeichnis III
Inhaltsverzeichnis IV
1 Einleitung 1
1.1 Definition und Inzidenz 1
1.2 Pathophysiologie und Risikofaktoren 5
1.3 Klinische Symptomatik und Diagnostik 7
1.4 Therapie von intrakraniellen Aneurysmen 11
1.5 Patientenoutcome 16
2 Methoden 17
2.1 Patientengut 17
2.2 Datenerhebung 18
2.3 Statistische Auswertung 23
3 Ergebnisse 24
3.1 Populationsanalyse 24
3.2 Patientenstatus bei Aufnahme 26
3.3 Charakteristika der Aneurysmen 29
3.4 Primäres Outcome 30
3.5 Outcome im Langzeit-Follow-up 35
4 Diskussion 38
4.1 Einfluss von Alter und Geschlecht auf das Outcome 44
4.2 Einfluss der Nebendiagnosen auf das Outcome 48
4.2.1 Nikotinabusus 48
4.2.2 arterieller Hypertonus 49
4.2.3 Diabetes mellitus 50
4.2.4 Niereninsuffizienz 51
4.2.5 koronare Herzkrankheit 52
4.3 Einfluss der Aneurysmencharakteristik auf das Outcome 54
4.4 Einfluss der unerwünschten Ereignisse auf das Outcome 58
4.4.1 Hydrocephalus 58
4.4.2 Vasospasmus und Infarkt 59
4.4.3 Hirnödem 60
4.4.4 Restperfusion des Aneurysmas und Nachblutungen 61
4.5 Limitationen der Studie 64
5 Zusammenfassung 65
6 Summary 67
7 Literaturverzeichnis 69
8 Anhang 84
8.1 Glasgow Outcome Scale Extended Fragebogen 84
8.2 Barthel Index 87
8.3 Short Form 36 – Fragebogen 89
Anlage 1: Erklärungen zur Eröffnung des Promotionsverfahrens 95
Anlage 2: Bestätigung über Einhaltung der aktuellen gesetzlichen Vorgaben 9
Einfluss einer leichtgradigen Subarachnoidalblutung auf die Lebensqualität der Patienten nach Clipping intrakranieller Aneurysmen
Get PDFVorliegende Dissertation untersucht den Einfluss einer leichtgradigen Subarachnoidalblutung (SAB, Hunt & Hess Grad 1-2) auf das Outcome der Patienten nach Clipping intrakranieller Aneurysmen im Vergleich zu elektivem Clipping unrupturierter Aneurysmen. Es wurden insgesamt 588 Patienten aus dem Zeitraum zwischen 2009 und 2020 eingeschlossen (458 Patienten mit einer SAB, darunter 104 Patienten mit einer SAB Hunt & Hess Grad 1-2 und Clipping; 130 Patienten mit elektivem Clipping). Eine Populationsanalyse, Dokumentation des Therapieverlaufs und Evaluation des Outcomes der Patienten zum Entlassungszeitpunkt erfolgte retrospektiv anhand der Patientenakten. Nach etwa 6 Jahren im Median erfolgte eine erneute Abfrage der Lebensqualität bei 53 SAB-Patienten und 67 elektiv geclippten (EC) Patienten via Telefoninterview. Das Outcome der Patienten wurde mittels Glasgow Outcome Scale Extended (GOSE), Modified Rankin Scale (mRS), dem Score der World Federation of Neurosurgical Societies (WFNS), dem Barthel Index und dem Short Form 36 – Fragebogen erfasst. Eine statistische Analyse der Einflussfaktoren auf das Outcome der Patienten erfolgte sowohl uni- als auch multivariat mittels Pearson-Chi-Quadrat Test, Mann-Whitney-U Test und Kruskal-Wallis Test. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie zeigten einen signifikanten Unterschied im kurzfristigen, sowie langfristigen Outcome der untersuchten Patienten in mehreren Scores. So erreichten unter den elektiv geclippten Patienten zum Entlassungszeitpunkt in der GOSE (7-8 Punkte) und in der mRS (0-1 Punkt) jeweils etwa 70% der Patienten ein sehr gutes Outcome, wohingegen dies für die Patienten mit leichtgradiger aSAB nur für etwa 40% der Patienten galt (p = < 0,001). Auch im Follow-up konnten diese Ergebnisse bestätigt werden (GOSE 7-8 Punkte: 74,6% vs. 54,7%, p = 0,022). Im Score der WFNS zeigte sich dieser Unterschied unmittelbar postoperativ weniger deutlich (93,8% vs. 80,8%).
Beide Patientengruppen gaben die meisten Beschwerden aufgrund physischer Einschränkungen und Schmerzen an, während sie sich aufgrund mangelnder Energie und emotionaler Probleme am wenigsten belastet fühlten. Die mediane Zeit bis zur erneuten Aufnahme der Berufstätigkeit betrug in beiden Gruppen etwa ein halbes Jahr. Unerwünschte Ereignisse im Verlauf wurden seltener unter den EC Patienten dokumentiert, darunter die Entwicklung eines Hydrocephalus (1,5% vs. 48,1%) und Vasospasmen (10% vs. 41,3%) (p = < 0,001). Dagegen stellte das Vorliegen eines Hydrocephlaus für die SAB-Patienten einen unabhängigen Risikofaktor für ein schlechteres Outcome in der GOSE dar (HR 8,026, p = 0,010). Nebenbefundlich wiesen die EC Patienten im Durchschnitt mit 58,2 Jahren ein um 5,3 Jahre signifikant höheres Lebensalter auf als die SAB-Patienten. Ein steigendes Lebensalter erwies sich dabei in beiden Gruppen als unabhängiger Risikofaktor für ein schlechtes Outcome im alltäglichen Leben (GOSE 1-4 Punkte) (SAB: HR 0,924, p = 0,017, EC: HR 0,790, p = 0,049). In beiden Gruppen zeigte sich ein Geschlechterverhältnis von 2:1 Frauen zu Männern, wobei das weibliche Geschlecht für EC Patienten ebenfalls als unabhängiger Risikofaktor für ein schlechteres Outcome in der GOSE (1-4 Punkte) galt. Diese Patientengruppe erreichte außerdem weniger Punkte im SF 36 – Fragebogen mit steigendem Aneurysmavolumen sowohl für ihre körperliche (HR 0,949, p = 0,006), als auch für ihre mentale Gesundheit (HR 0,955, p = 0,015). Abschließend konnten unter den EC Patienten vermehrt Nebendiagnosen dokumentiert werden, darunter am häufigsten ein arterieller Hypertonus (71,5% vs. 45,2%) und Nikotinabusus (37,7% vs. 14,4%). Als unabhängige Risikofaktoren für ein schlechteres Outcome (GOSE 1-4 Punkte) konnten allerdings für diese Patienten ein Diabetes mellitus (HR 6,795, p = 0,022) und eine Niereninsuffizienz (HR 7,304, p = 0,027) evaluiert werden. Das Outcome der Patienten nach neurochirurgischem Clipping wird maßgeblich durch das Vorhandensein einer leichtgradigen SAB beeinflusst. Patienten mit einem Blutungsereignis zeigen auch im späteren Verlauf nach mehreren Jahren noch häufiger kognitive und körperliche Einschränkungen als elektiv geclippte Patienten. Dabei scheinen vor allem ein höheres Lebensalter, das weibliche Geschlecht und die Entwicklung unerwünschter Ereignisse im Therapieverlauf einen signifikanten Einfluss auf die Lebensqualität der Patienten zu nehmen. Komorbiditäten der Patienten, sowie die Anzahl und Lokalisation der Aneurysmen zeigten dagegen keinen relevanten Einfluss auf das Outcome der Patienten.:Abkürzungsverzeichnis I
Abbildungsverzeichnis II
Tabellenverzeichnis III
Inhaltsverzeichnis IV
1 Einleitung 1
1.1 Definition und Inzidenz 1
1.2 Pathophysiologie und Risikofaktoren 5
1.3 Klinische Symptomatik und Diagnostik 7
1.4 Therapie von intrakraniellen Aneurysmen 11
1.5 Patientenoutcome 16
2 Methoden 17
2.1 Patientengut 17
2.2 Datenerhebung 18
2.3 Statistische Auswertung 23
3 Ergebnisse 24
3.1 Populationsanalyse 24
3.2 Patientenstatus bei Aufnahme 26
3.3 Charakteristika der Aneurysmen 29
3.4 Primäres Outcome 30
3.5 Outcome im Langzeit-Follow-up 35
4 Diskussion 38
4.1 Einfluss von Alter und Geschlecht auf das Outcome 44
4.2 Einfluss der Nebendiagnosen auf das Outcome 48
4.2.1 Nikotinabusus 48
4.2.2 arterieller Hypertonus 49
4.2.3 Diabetes mellitus 50
4.2.4 Niereninsuffizienz 51
4.2.5 koronare Herzkrankheit 52
4.3 Einfluss der Aneurysmencharakteristik auf das Outcome 54
4.4 Einfluss der unerwünschten Ereignisse auf das Outcome 58
4.4.1 Hydrocephalus 58
4.4.2 Vasospasmus und Infarkt 59
4.4.3 Hirnödem 60
4.4.4 Restperfusion des Aneurysmas und Nachblutungen 61
4.5 Limitationen der Studie 64
5 Zusammenfassung 65
6 Summary 67
7 Literaturverzeichnis 69
8 Anhang 84
8.1 Glasgow Outcome Scale Extended Fragebogen 84
8.2 Barthel Index 87
8.3 Short Form 36 – Fragebogen 89
Anlage 1: Erklärungen zur Eröffnung des Promotionsverfahrens 95
Anlage 2: Bestätigung über Einhaltung der aktuellen gesetzlichen Vorgaben 9
Intraoperative in-situ-Autofluoreszenz- und Raman-Spektroskopie zur Abgrenzung von Hirntumoren
Get PDFHintergrund: Tumoren des zentralen Nervensystems zählen zu den seltenen Krebserkrankungen des Erwachsenenalters, aber haben eine vergleichsweise hohe Letalität. Bei allen Hirntumorerkrankungen inklusive der Hirnmetastasen bestehen zudem besondere Anforderungen aufgrund der intrakraniellen Lage hinsichtlich der chirurgischen Therapie. Eine Operation stellt meist eine Gratwanderung zwischen Tumorresektion und Schädigung des umgebenden Hirnparenchyms dar. Da maligne Hirntumoren das umgebende Hirngewebe infiltrieren, ist die optische und taktile Unterscheidung insbesondere von Gliomen und deren Infiltrationsrändern vom umgebenden Hirnparenchym durch Operierende aber nicht sehr sensitiv. Da der Residualtumor den größten prädiktiven Faktor des Patient:innen-Überlebens darstellt, wird klar, dass sensitive Methoden entwickelt werden müssen, um es Operierenden zu erleichtern, intraoperativ Residualtumor zu erkennen und zu resezieren. Neben den bereits etablierten Verfahren der intraoperativen Bildgebung wie der Neuronavigation, der intraoperativen MRT oder der 5-ALA-Fluoreszenzmikroskopie, ist die schnitt- und färbefreie Technik der Raman-Spektroskopie in den letzten Jahren zur Unterscheidung von Tumor und Hirnparenchym sowie zur Erkennung von infiltrativ wachsenden Tumoren hervorgetreten. Die Raman-Spektroskopie basiert auf der Detektion von inelastisch gestreutem Licht an Molekülen im Sinne des Raman-Effekts. So kann in Sekundenschnelle eine biochemische Signatur des untersuchten Gewebes erstellt werden. Darüber hinaus stellt die Raman-Spektroskopie ein Autofluoreszenzspektrum bereit, welches ebenso zur Analyse von Gewebe benutzt werden kann. Fragestellung: Aufgrund der Notwendigkeit einer besseren intraoperativen Visualisierung von Tumorgewebe in der Neurochirurgie, soll in dieser Arbeit das Potenzial der intraoperativen in-situ-Raman-Spektroskopie beurteilt werden. Neben den intraoperativ erhobenen Ramanspektren, sollen insbesondere die oft unbeachteten Autofluoreszenzeigenschaften von Tumor und umliegendem Gewebe auf mögliche Unterschiede genauer untersucht werden. Einerseits soll aufgrund der fehlenden Erfahrung mit der kommerziell erhältlichen fiberoptischen Sonde die spektrale Qualität untersucht werden sowie Validität und Reliabilität des Messsystems beurteilt werden. Für einen intraoperativen Einsatz muss andererseits die Prozedur der Sterilisation entwickelt sowie die Integration in bestehende Arbeitsabläufe und Störfaktoren bei Messungen im Operationssaal bewertet werden.:Inhaltsverzeichnis I
Abbildungsverzeichnis III
Tabellenverzeichnis VI
Abkürzungsverzeichnis VII
Symbolverzeichnis IX
1 Einleitung 1
1.1 Hintergrund 1
1.2 Intraoperative Bildgebung 2
1.2.1 Neuronavigation 2
1.2.2 Intraoperative MRT 3
1.2.3 5-ALA-Fluoreszenz-gestützte Resektion 3
1.2.4 Raman-Spektroskopie 4
1.3 Motivation des Projektes 6
2 Material und Methoden 7
2.1 Gewebe 7
2.2 Histologie 7
2.2.1 Fixierung und Einbettung 7
2.2.2 Gefrierschnitte 8
2.2.3 Färbungen 8
2.2.4 Bestimmung der Zellzahl und des Proliferationsindex 11
2.3 Autofluoreszenz- und Raman-Spektroskopie 12
2.3.1 Aufbau des faserbasierten Messsystems 12
2.3.2 Faserbasierte Autofluoreszenz- und Raman-Spektroskopie 14
2.3.3 Referenz-Raman-Spektroskopie mit mikroskopischem System 17
2.4 Datenverarbeitung und -aufbereitung 17
2.4.1 Bestimmung der Autofluoreszenzintensität 18
2.4.2 Prozessierung des Rohspektrums 18
2.4.3 Ramanbandenintensität 19
2.4.4 Statistische Analyse 19
2.4.5 Clusteranalyse 19
3 Ergebnisse 20
3.1 Testung des faserbasierten Messsystems und Etablierung von Messprotokollen 20
3.1.1 Qualitative Beurteilung des Spektrums 20
3.1.2 Artefaktelimination 24
3.1.3 Festlegung optimaler Messparameter 27
3.1.4 Messtiefe 30
3.2 Ex-vivo-Autofluoreszenz und Raman-Spektroskopie 31
3.2.1 Autofluoreszenzintensität 32
3.2.2 Ramanspektren 35
3.3 Intraoperative in-situ-Autofluoreszenz- und Raman-Spektroskopie 47
3.3.1 Sondenaufbereitung 47
3.3.2 Evaluation der Signalstärke nach 9, 16, 21 und 31 vollständigen Wiederaufbereitungszyklen 47
3.3.3 Spektrale Qualität im Operationssaal 48
3.3.4 Analyse der Spektren 53
3.3.5 Histopathologie 63
3.3.6 Zusammenfassung der Ergebnisse 64
3.3.7 Darstellung ausgewählter Patient:innen 66
4 Diskussion 74
4.1 Testung des faserbasierten Messsystems und Etablierung von Messprotokollen 74
4.2 Ex-vivo-Autofluoreszenz und Raman-Spektroskopie 79
4.3 Intraoperative in-situ-Autofluoreszenz- und Raman-Spektroskopie 81
4.4 Schlussfolgerung 89
5 Zusammenfassung 91
6 Summary 95
Literaturverzeichnis X
Danksagungen XVIII
Anhang XIX:Inhaltsverzeichnis I
Abbildungsverzeichnis III
Tabellenverzeichnis VI
Abkürzungsverzeichnis VII
Symbolverzeichnis IX
1 Einleitung 1
1.1 Hintergrund 1
1.2 Intraoperative Bildgebung 2
1.2.1 Neuronavigation 2
1.2.2 Intraoperative MRT 3
1.2.3 5-ALA-Fluoreszenz-gestützte Resektion 3
1.2.4 Raman-Spektroskopie 4
1.3 Motivation des Projektes 6
2 Material und Methoden 7
2.1 Gewebe 7
2.2 Histologie 7
2.2.1 Fixierung und Einbettung 7
2.2.2 Gefrierschnitte 8
2.2.3 Färbungen 8
2.2.4 Bestimmung der Zellzahl und des Proliferationsindex 11
2.3 Autofluoreszenz- und Raman-Spektroskopie 12
2.3.1 Aufbau des faserbasierten Messsystems 12
2.3.2 Faserbasierte Autofluoreszenz- und Raman-Spektroskopie 14
2.3.3 Referenz-Raman-Spektroskopie mit mikroskopischem System 17
2.4 Datenverarbeitung und -aufbereitung 17
2.4.1 Bestimmung der Autofluoreszenzintensität 18
2.4.2 Prozessierung des Rohspektrums 18
2.4.3 Ramanbandenintensität 19
2.4.4 Statistische Analyse 19
2.4.5 Clusteranalyse 19
3 Ergebnisse 20
3.1 Testung des faserbasierten Messsystems und Etablierung von Messprotokollen 20
3.1.1 Qualitative Beurteilung des Spektrums 20
3.1.2 Artefaktelimination 24
3.1.3 Festlegung optimaler Messparameter 27
3.1.4 Messtiefe 30
3.2 Ex-vivo-Autofluoreszenz und Raman-Spektroskopie 31
3.2.1 Autofluoreszenzintensität 32
3.2.2 Ramanspektren 35
3.3 Intraoperative in-situ-Autofluoreszenz- und Raman-Spektroskopie 47
3.3.1 Sondenaufbereitung 47
3.3.2 Evaluation der Signalstärke nach 9, 16, 21 und 31 vollständigen Wiederaufbereitungszyklen 47
3.3.3 Spektrale Qualität im Operationssaal 48
3.3.4 Analyse der Spektren 53
3.3.5 Histopathologie 63
3.3.6 Zusammenfassung der Ergebnisse 64
3.3.7 Darstellung ausgewählter Patient:innen 66
4 Diskussion 74
4.1 Testung des faserbasierten Messsystems und Etablierung von Messprotokollen 74
4.2 Ex-vivo-Autofluoreszenz und Raman-Spektroskopie 79
4.3 Intraoperative in-situ-Autofluoreszenz- und Raman-Spektroskopie 81
4.4 Schlussfolgerung 89
5 Zusammenfassung 91
6 Summary 95
Literaturverzeichnis X
Danksagungen XVIII
Anhang XI
Intraoperative Optische Bildgebung in der Hirntumorchirurgie zur personalisierten Visualisierung der kortikalen funktionellen Hirnareale für Gefühl, Sehen, Motorik und Sprache sowie zur Gewebedifferenzierung von Tumorgewebe gegenüber funktionell intaktem Hirngewebe
Get PDFEtwa 7000 Menschen erkranken in Deutschland pro Jahr an einem bösartigen Hirntumor. Bei vielen dieser Patienten ist die mikrochirurgische Resektion des pathologischen Gewebes ein wesentlicher Baustein der Therapie. Doch trotz vielfältiger technischer Unterstützungssysteme ist die Hirntumorchirurgie eine der anspruchsvollsten chirurgischen Disziplinen. Dieser Umstand ist u. a. der Tatsache geschuldet, dass entstandene Schäden am Hirngewebe meist irreversibel sind und somit postoperativ zu funktionellen Beeinträchtigungen bei den Patienten führen können. Erschwerend kommt weiterhin hinzu, dass pathologisch verändertes und funktionell intaktes Hirngewebe vor allem bei niedergradigen Gliomen visuell kaum voneinander unterscheidbar sind. Für das postoperative Outcome der Patienten ist sowohl das Ausmaß der Resektion, als auch die Vermeidung von funktionellen Defiziten von essenzieller Bedeutung. Zahlreiche Studien belegen eine deutlich verlängerte Überlebenszeit bei vollständiger Entfernung des Tumorvolumens und gleichzeitiger Vermeidung von durch den Eingriff verursachten neuen funktionellen Defiziten. Primäres Ziel ist daher die möglichst vollständige Entfernung des Tumors bei Erhalt der Hirnfunktion. Zur Unterstützung während dieses Entscheidungsprozesses besteht der Bedarf für vor allem intraoperativ anwendbare Verfahren und Methoden, die mit geringem Aufwand einsetzbar sind und Informationen über Morphologie und/oder Funktion bereitstellen können. Die optische Bildgebung (IOI / Intraoperative Optical Imaging) stellt eine Möglichkeit dar während der Intervention spezifische Hirnfunktionen zu visualisieren. Ursprünglich primär zu Forschungszwecken im Tiermodell eingesetzt, konnte in der Vergangenheit das Potenzial der Methode bei dem Einsatz im klinischen Umfeld gezeigt werden. Ausgehend von diesen Ergebnissen sollten in dieser Arbeit nun zum einen die Methode zur Darstellung der funktionellen Hirnareale weiter optimiert, die Integration in das klinische Umfeld vorangetrieben sowie das Potenzial der Bildgebung in weiteren Anwendungsfeldern evaluiert werden. Zentrale Fragestellungen die untersucht wurden, waren die Evaluation des Nutzens der IOI bei Wachkraniotomien zur Identifikation von Motor- und Spracharealen sowie zum anderen die Optimierung der bisherigen Auswerte- und Visualisierungsmethodik in Hinblick auf eine Maximierung des Informationsgewinns durch die genauere Charakterisierung der hämodynamischen Antwortfunktion. Weiterhin wurde untersucht inwieweit die in klinischer Routine vorhandene Mikroskopkameratechnik zur Anwendung der IOI geeignet ist. Neben diesen Fragestellungen ist auch die Abgrenzung von Tumorgewebe Gegenstand dieser Arbeit. Ausgehend von der Tatsache, dass sich pathologische Veränderungen u. a. auch in einer gestörten neurovaskulären Kopplung manifestieren, wurde untersucht, ob die direkte elektrische Stimulation (DCS) der Hirnoberfläche in Kombination mit der IOI geeignet ist, diese zu testen und somit funktionell intaktes und pathologisch verändertes Gewebe während der Operation zu differenzieren. Die Bewertung der IOI bei Wachoperationen erfolgte an einem Kollektiv aus insgesamt 10 Patienten. Hierbei wurden die mittels IOI aktivierten Areale qualitativ mit den präoperativ aufgezeichneten fMRT-Daten, sowie den intraoperativen Ergebnissen der Sprachtestung durch die direkte elektrische Stimulation verglichen. Zur funktionellen Aktivierung der Sprachareale wurden von den Patienten während der Aufnahmen Objektbenennungsaufgaben durchgeführt. Weiterhin fanden Untersuchungen zum Einsatz der IOI zur Generierung von visuellem Feedback während der Sprachkartierung statt. Zur Beantwortung der Eignung der RGB-Kamera für die IOI, wurden Messungen an insgesamt acht Patienten durchgeführt, bei denen der primär sensorische Kortex durch Stimulation des N. medianus aktiviert wurde. Die Aufnahmen der RGB-Kamera erfolgten hierbei parallel zu dem bisher genutzten Standardsystem, welches durch Lichtwellenlängenfilterung bei einem isosbestischen Punkt der Hämoglobinabsorption (568 nm) sensitiv für Änderungen des zerebralen Blutvolumens ist. Die aus den einzelnen Farbkanälen berechneten Aktivitätskarten der RGB-Kamera wurden mit der Aktivitätskarte des Standardsystems verglichen, um eine Aussage über die dominierende physiologische Signalkomponente in den einzelnen Farbkanälen zu treffen. Die bisherigen Auswertealgorithmen für die Darstellung funktioneller Areale basieren auf einem Ansatz, welcher die Fouriertransformation nutzt, um die Amplitude der Stimulationsfrequenz in den Bilddaten zu identifizieren. Dieser Ansatz wurde derart optimiert, dass zusätzlich zur Amplitudeninformation nun auch die Phaseninformation des Signals berücksichtigt wird. Somit können die hämodynamischen Vorgänge bei Aktivierung der entsprechenden Hirnareale genauer charakterisiert werden. Diese neue Auswertung und Visualisierung wurde zur Untersuchung der Aufnahmen von insgesamt 22 Patienten genutzt. Hierbei wurden die Aktivierungen nach elektrischer, taktiler und visueller Stimulation sowie die Aktivierung nach Durchführung von Sprachaufgaben bei Wachkraniotomien untersucht. Die Ergebnisse wurden u. a. mittels Phasenwinkelverteilungen in Form von Polarhistogrammen quantifiziert. In Hinblick auf die Differenzierung zwischen Tumor- und Normalgewebe wurden die Änderungen des zerebralen Blutvolumens, nachfolgend auf insgesamt 19 elektrische Stimulationen der Hirnoberfläche bei drei Patienten, mittels IOI beobachtet und die in den aktivierten Arealen gemessenen Reflektanzänderungen anschließend hinsichtlich Amplitude und Dauer quantifiziert. Das Ausmaß der aktivierten Areale wurde dazu mittels Differenzbildberechnung aus der gemittelten Reflektanz der Hirnoberfläche vor Stimulationsbeginn und der Reflektanz direkt nach Stimulationsende bestimmt. Bei dem Einsatz der IOI während Wachoperationen war die Identifizierung von primär motorischen Arealen in guter Übereinstimmung zu den präoperativen fMRT-Daten möglich. Die Auswertung der Daten zur Lokalisierung der Sprachareale ergab, dass bei 5 von 8 Patienten grundsätzlich zwar eine Übereinstimmung zum fMRT sichtbar war, gerade aber in Bezug zu den Ergebnissen der intraoperativen Sprachkartierung mit DCS die Ergebnisse beider Modalitäten (fMRT und IOI) nicht spezifisch genug für eine intraoperative Entscheidungsfindung sind. Die Verwendung einer RGB-Kamera für die Bildgebung ist prinzipiell möglich und kann die Integration der Methode in die operativen Abläufe vereinfachen. Bei allen 8 Patienten ließen sich aus den Daten der Farbkamera Aktivitätskarten berechnen, die eine Abgrenzung des Handareals auf dem primär sensorischen Kortex erlaubten. Bezüglich der Lokalisation der Aktivierung zeigten Blau- als auch Grünkanal die höchste Übereinstimmung mit den Daten des Standardsystems bei 568 nm. Eindeutige Unterschiede in den durch verschiedene Stimulationen ausgelösten hämodynamischen Reaktionen konnten mittels der in dieser Arbeit eingesetzten Phasenauswertung beobachtet werden. Speziell die auf die elektrische Stimulation am N. medianus folgende hämodynamische Antwort grenzt sich bezüglich ihrer temporalen Charakteristik gegenüber den Antworten nach taktiler und visueller Stimulation ab. Während der Stimulationsphasen kam es hierbei zu einer Reduktion des zerebralen Blutvolumens. Sowohl bei der taktilen, als auch bei der visuellen Stimulation zeigte sich eine Zunahme des Blutvolumens während der Stimulation. Die Auswertung der aktiven Sprachproduktion ergab sowohl Areale mit zunehmendem, als auch Areale mit abnehmendem Blutvolumen. Im Rahmen der Untersuchungen zur Gewebeabgrenzung mittels IOI und DCS konnten signifikante Unterschiede zwischen Tumor und morphologisch unverändertem, also mutmaßlich funktionell intaktem Hirngewebe beobachtet werden. Nach der elektrischen Stimulation zeigten sich auf Tumorgewebe in ihrer Amplitude deutlich geminderte optische Änderungen wohingegen auf mutmaßlich funktionell intaktem Hirngewebe eine deutliche hämodynamische Reaktion auf den Stimulus zu beobachten war. Die Ergebnisse verdeutlichen, dass die IOI als universelles Werkzeug bei einer Vielzahl von Anwendungsgebieten in der Neurochirurgie eingesetzt werden kann. Der methodeninhärente Vorteil liegt in der einfachen Anwendbarkeit und unkomplizierten Integration in die operativen Abläufe. Basierend auf den Ergebnissen der Arbeit scheint neben der Identifikation funktioneller Areale vor allem die Kombination von IOI und DCS vielversprechend. Hier kann die IOI zum einen zur Generierung von visuellem Feedback im Rahmen der intraoperativen Sprachkartierung genutzt werden und zum anderen bei Eingriffen unter Vollnarkose zur Gewebedifferenzierung. Die in der Arbeit weiterentwickelte funktionelle Auswertung erlaubt die genauere Charakterisierung der hämodynamischen Antwortfunktion auf verschiedene Stimuli und somit die Nutzung der Methode zum Erlangen vom grundlegendem Wissen über die Funktionsweise von kortikalen Prozessen.Approximately 7000 people in Germany are diagnosed with a malignant brain tumor each year. For many of these patients, microsurgical resection of the pathological tissue is an essential component of the therapy. However, despite a variety of technical support systems, brain tumor surgery is one of the most challenging surgical disciplines. This is primary due to the fact, that damage to the brain tissue is usually irreversible, and can therefore lead to postoperative functional impairment. Another complicating factor is that pathologically altered and functionally intact brain tissue are visually almost indistinguishable from each other, especially in low-grade gliomas. For the postoperative outcome of patients, both, the extent of resection, and the avoidance of functional deficits, are of essential importance. Several studies demonstrate a significantly prolonged survival time with complete removal of the tumor volume while simultaneously avoiding new functional deficits caused by the surgery. Therefore, the primary goal is to remove the tumor as completely as possible while preserving brain function. To assist during this decision-making process, there is a need for intraoperative procedures and methods that can be used with minimal effort to provide information about morphology and function of cortical structures. Intraoperative Optical Imaging (IOI) is a technique that allows the visualization of specific brain function during the surgical intervention. Initially used mainly in animal models, developments in the past revealed the potential of IOI in a clinical setting. Based on those results, the scopes of this work are the further development of the method for visualization of functional brain areas, advancements in integration of IOI into surgical environment, and the development of new fields of application in neurosurgical interventions. In detail, this work investigates the use of IOI in awake surgery for identification of motor and speech areas. Another question addressed is the in depth characterization of the hemodynamic response, following functional stimulation. Therefore, new methods for data evaluation and visualization are developed. The integration of IOI into the clinical workflow and routine is essential for a successful application. Here, the potential use of the microscope integrated camera hardware is investigated to answer the question, whether it can be used for imaging. Besides the identification of functional areas, tissue differentiation is of major importance during tumor resection. Therefore, this work evaluates whether direct electrical stimulation (DCS) is suited, to delineate different tissue types (functional intact and tumor tissue), by evaluating the hemodynamic response following to the stimulation, using the IOI technique. This follows the hypothesis, that tumor tissue is in most cases characterized by an impaired neurovascular coupling and therefore by a limited response to electrical stimulation. IOI during awake surgery was evaluated by performing measurements on a total of 10 patients. Localization of IOI activation was compared towards preoperative acquired fMRI data, as well as towards intraoperative DCS language mapping. Object naming tasks were performed by the patients, to activate the corresponding language areas. Additionally, the use of IOI as a feedback tool during DCS mapping was investigated. Here, IOI was used to visualize the spatial extent of each single stimulation. The suitability of microscope integrated RGB camera for IOI was investigated by performing measurements on 8 patients, that underwent surgery near the central region. Activation of hand area on primary sensory cortex was triggered by electrical stimulation of the median nerve while patients were under general anesthesia. Measurements with an RGB camera were performed parallel to the standard research hardware setup, which uses a light wavelength filter (568 nm) that makes the system sensitive to changes in cerebral blood volume. Activity maps, calculated from the data of each RGB camera color channel, were compared, to the activity maps calculated from light wavelength filtered image data. The current algorithms for IOI data evaluation use a Fourier-based approach to localize the activated brain region based on the amplitude of the stimulation frequency component. This approach was refined in this work to incorporate besides the amplitude also the phase of the stimulation frequency component. This allows a more precise characterization of the hemodynamic processes during activation. The refined approach was used to evaluate 22 patient measurements. Datasets from electrical, tactile, visual, and speech activation were investigated. Results were quantitatively assessed using, among other things, the phase angle distribution visualized as polarhistograms. Regarding the differentiation between functional impaired tumor and functional intact non-tumor brain tissue, changes in cerebral blood volume from 19 direct electrical stimulations of three different patients were recorded and evaluated with IOI. The extent of the activated regions as well as the amplitude and duration of reflectance / hemodynamic changes were quantized. Therefore, a difference imaging technique was implemented. During awake surgery, the identification of primary motor areas with IOI was possible in good agreement with preoperatively acquired fMRI data. The evaluation of speech activation revealed that, although in 5 out of 8 cases a partial agreement between IOI and fMRI was visible, the results of both modalities (IOI as well as fMRI) are too unspecific to be useful for surgical decision-making. Here, DCS will remain the method of choice. The use of an RGB camera for IOI is generally possible and allows an easy integration of the method into the surgical workflow. Evaluation of data from all 8 patients, showed that color camera data is suitable to calculate activity maps that allow the identification of the median nerve area on primary sensory cortex. Regarding the localization of activation, activity maps calculated from green and blue channel data showed the highest agreements towards the CBV maps acquired at 568 nm. Using the refined evaluation protocol that considers the phase information of the optical signal, significant differences were found in the hemodynamic responses following the different stimulation types. Especially the evaluation of the hemodynamic response after electrical median nerve stimulation revealed distinct characteristics. Here, a decrease in CBV during stimulation trials was visible, whereas the hemodynamic responses after tactile as well as visual stimulation were characterized by an increase of CBV during stimulation trials. The evaluation of speech activations, revealed locally adjacent areas with CBV increase as well as with CBV decrease. Evaluation of optical changes of the brain surface after DCS revealed significant differences, dependent of the underlying type of tissue. The stimulation of functional impaired tumor tissue triggered a hemodynamic response that was, compared towards the stimulation of presumably functional intact cortical tissue, reduced in amplitude as well as in its spatial extent. The results of this work illustrate the potential of IOI in a wide variety of applications during neurosurgical intervention. The inherent advantage of the method is its ease in use and the easy integration into clinical workflow and environment. Based on the results of this work, the combination of IOI and DCS seems, besides the identification of functional areas, especially promising. IOI can be used here to either generate visual feedback for DCS during speech mapping in awake surgery, or it can be used to differentiate between tissue types by assessment of neurovascular coupling, even under general anesthesia of the patients. The algorithms for functional data evaluation developed in this work, allow a more precise characterization of the hemodynamic response. Therefore, IOI enables the user to gain fundamental knowledge about cortical hemodynamics and processes. Future work should address each of these presented use cases to address the open questions arising from this initial work on the extended fields of application for IOI
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