1,720,984 research outputs found
A mechanism for the extension and unfolding of parallel telomeric G-quadruplexes by human telomerase at single-molecule resolution
Get PDF30 pags., 10 figs., 1 tab.Telomeric G-quadruplexes (G4) were long believed to form a protective structure at telomeres, preventing their extension by the ribonucleoprotein telomerase. Contrary to this belief, we have previously demonstrated that parallel-stranded conformations of telomeric G4 can be extended by human and ciliate telomerase. However, a mechanistic understanding of the interaction of telomerase with structured DNA remained elusive. Here, we use single-molecule fluorescence resonance energy transfer (smFRET) microscopy and bulk-phase enzymology to propose a mechanism for the resolution and extension of parallel G4 by telomerase. Binding is initiated by the RNA template of telomerase interacting with the G-quadruplex; nucleotide addition then proceeds to the end of the RNA template. It is only through the large conformational change of translocation following synthesis that the G-quadruplex structure is completely unfolded to a linear product. Surprisingly, parallel G4 stabilization with either small molecule ligands or by chemical modification does not always inhibit G4 unfolding and extension by telomerase. These data reveal that telomerase is a parallel G-quadruplex resolvase.Cancer Council NSW RG 11-07 Tracy M Bryan, Cancer Institute NSW Aaron Lavel Moye, Australian Research Council FL140100027 Antoine M van Oijen, Ernest and Piroska Major Foundation Scott B Cohen, Natural Sciences and Engineering Research Council of Canada, Masad J Damha Centre of Excellence for Innovation in Chemistry PERCH-CIC Siritron Samosorn
Research Unit of Natural Products and Organic Synthesis for Drug Discovery NPOS 405/2560 Siritron Samosorn
Cancer Council NSW RG 16-10 Tracy M Brya
Development of berberine-based derivatives as novel antimicrobial agents
No full textMultidrug resistance (MDR) mediated by a drug efflux mechanism is one of the major drug resistance problems not only in bacteria but also in other microorganisms. NorA MDR efflux protein is a well characterized and major efflux pump in the pathogenic Gram-positive bacterium, Staphylococcus aureus. It contributes to the resistance to berberine and ciprofloxacin antibiotics by extrusion of these drugs from the cells of S. aureus. In order to overcome this type of drug resistance by dual action agents incorporating efflux pump inhibitor properties and antibacterial activity, a variety of new, aryl group-substituted 2-aryl-5-nitro-1H-indole efflux pump inhibitors were synthesized. In the synthesis of these 2-aryl-5-nitro-1H-indoles, a new procedure for the N-acylation of indoles was developed based on DCC/DMAP coupling with carboxylic acids. This method was particularly effective with 5-nitro-1H-indole. The activity of these indole derivatives as inhibitors of the NorA MDR pump in S. aureus was assessed. It was found that some of the 2-aryl-5-nitro-1H-indole derivatives potentiated the activity of the antibacterial agents berberine and ciprofloxacin against the resistant strain, K2361, of S. aureus. The new 2-aryl-5-nitro-1H-indole inhibitors were particularly effective in potentiating the antibacterial activity of berberine. The compound [4-benzyloxy-2-(5-nitro-1H-2-yl)-phenyl]-methanol (43) was the most potent NorA pump inhibitor found in this work. A number of dual action antibacterial agents were designed and synthesized. These included dual action prodrugs, in which the MDR pump inhibitor and berberine were attached in the same molecule with enzymatically cleavable linkages (ester or amide groups), and dual action drugs with a non-cleavable linkage (methylene group). In the synthesis of the dual action agents, a direct new approach to 13-substituted berberine derivatives was found. This approach involved alkylation of 8-allyldihydroberberine followed by the elimination of propene. The antimicrobial activity of these indole-berberine compounds was assessed against a variety of pathogenic microorganisms. One of the dual action drugs, 9,10-dimethoxy-13-[2-(5-nitro-1H-indol-2-yl)benzyl]-5,6-dihydrobenzo[g]-1,3-benzodioxolo[5,6-a]quinolizinium bromide (64), was a potent antimicrobial agent at a clinically viable concentration against various bacteria in vitro, including Staphylococcus aureus K2361, Enterococcus faecalis V583, and Salmonella enterica Serovar Typhimurium SL1344R2. This compound also had good activity against the protozoan, Plasmodium falciparum K1 (in vitro). In the case of the dual action prodrugs, the amide prodrugs were more active than the ester prodrugs against the Gram-positive bacterium S. aureus and vice versa against the Gram-negative bacterium S. enterica Serovar Typhimurium. However, minimum inhibitory concentrations for all the dual action drugs and dual action prodrugs were near or at clinically useful concentrations (ca. 1��g/mL or less) as antibacterial agents against S. enterica Serovar Typhimurium SL1344R2, and they showed 400- to 1600-fold higher activity than the parent antibacterial agent berberine. The design principle of having in the one molecule an MDR inhibitor moiety and an antibacterial moiety was established as a viable one, which potentially could be extended to other types of antimicrobial agents
การแยกสารออกฤทธิ์ทางชีวภาพจากกิ่งของต้นเจตมูลเพลิงแดง
Get PDFPlumbago indica L., known as Chettamuun Phloeng Daeng, is a medicinal plant belonging to the family Plumbaginaceae. This plant is the source of a naphthoquinone, and commercial interest for its wide range of pharmacological properties. The study aimed to isolate, separate and evaluate compounds' antifungal activities from the branches of P. indica L.. Six constituents, plumbagin (1), β-sitosterol (2), maritinone (3), 7,7´-biplumbagin (4), cis-isoshinanolone (5) and trans-isoshinanolone (6), were isolated from the branches of P. indica L..Plumbagin showed antifungal activity against Aspergillus flavus and Talaromyces marneffei with zones of inhibition of 40.0 and 70.0 mm (at 1.0 mg/disc). Cis-isoshinanolone showed antifungal activity against A. flavus and T. marneffei with zones of inhibition of 7.0 and 12.0 mm, respectively (at concentrations of 1.0 and 0.25 mg/disc), and trans-isoshinanolone showed activity against A. flavus and T. marneffei with zones of inhibition of 7.0 and 10.0 mm, respectively (at concentrations of 1.0 and 0.25 mg/disc). This study is the first time to report the isolation of compounds maritinone, 7,7´-biplumbagin and trans-isoshinanolone from P. indica L.
เจตมูลเพลิงแดงมีชื่อทางวิทยาศาสตร์คือ Plumbago indica L. จัดเป็นพืชสมุนไพรที่อยู่ในวงศ์เจตมูงเพลิง (Plumbaginaceae) ซึ่งเป็นแหล่งที่สำคัญของอนุพันธ์แนฟโทควิโนนที่น่าสนใจในเชิงพาณิชย์ เนื่องจากมีคุณสมบัติทางเภสัชวิทยาที่หลากหลาย ในการศึกษาครั้งนี้มีวัตถุประสงค์เพื่อแยกและประเมินฤทธิ์ในการต้านเชื้อราของสารประกอบจากกิ่งของต้นเจตมูลเพลิงแดง สารประกอบทั้ง 6 ที่สามารถแยกได้จากกิ่งของพืชชนิดนี้ประกอบด้วย พลัมบาจิน (Plumbagin, 1) เบต้า-ซิโตสเตอรอล (β-sitosterol, 2) มาริทิโนน (Maritinone, 3) 7,7´-ไบพลัมบาจิน (7,7´-biplumbagin, 4) ซิส-ไอโซชินาโนโลน (cis-isoshinanolone, 5)และทรานส์-ไอโซชินาโนโลน (trans-isoshinanolone, 6) พลัมบาจิน แสดงฤทธิ์ในการต้านเชื้อรา Aspergillus flavus และ Talaromyces marneffei ซึ่งมีโซนการยับยั้งอยู่ที่ 40.0 และ 70.0 มม. (ที่ 1.0 มก./จาน) ซิส-ไอโซชินาโนโลน แสดงฤทธิ์ในการต้านเชื้อรา A. flavus และ T. marneffei ซึ่งมีโซนการยับยั้งอยู่ที่ 7.0 และ 12.0 มม. ตามลำดับ (ที่ความเข้มข้น 1.0 และ 0.25 มก./จาน) และทรานส์-ไอโซชินาโนโลน แสดงฤทธิ์ในการต้านเชื้อรา A. flavus และ T. marneffei ด้วย โซนการยับยั้ง 7.0 และ 10.0 มม. ตามลำดับ (ที่ความเข้มข้น 1.0 และ 0.25 มก./จาน) การศึกษานี้เป็นครั้งแรกในการรายงานการแยกสารประกอบ มาริทิโนน, 7,7´-ไบพลัมบาจิน และ ทรานส์-ไอโซชินาโนโลน จากต้นเจตมูลเพลิงแดงMASTER OF SCIENCE (M.Sc.)วิทยาศาสตรมหาบัณฑิต (วท.ม.)--Department Of Chemistryภาควิชาเคม
การศึกษาฤทธิ์ทางชีวภาพของสารสกัดเปราะภูสีม่วงส่วนลำต้นเหนือดิน
Get PDFBoesenbergia violacea (K. Larsen & Triboun) Mood & L.M. Prince (Basionym: Caulokaempferia violacea K.Larsen & Triboun) is locally called Por Phu Muang. It is an endemic plant and can be found in the Loei province of Thailand. However, there is no data available on the biological activities and the chemical composition of B. violacea. Thus, this study aimed to evaluate biological activities and chemical composition of the extracts from aerial parts (leaf and stem) of B. violacea. The leaf was extracted by a liquid-liquid partition, while sequential extraction was used for the stem, and the whole aerial parts were extracted by soxhlet extraction. All extracts were screened for cytotoxicity against A375, A431, LoVo, SW1353, MDA-MB-231, PC3 cancer cell lines and Vero normal cell lines by MTT assay. The biological activity revealed that the n-hexane extract of the stem was more active than leaf and aerial part extracts with a half-maximal inhibitory concentration (IC50) of 31.40±1.03 and 89.66±1.12 µg/mL against skin cancer cell lines A375 and A431, respectively. Interestingly, the n-hexane extract was nontoxic to Vero normal cells with an IC50 value of 183.30±1.06 µg/mL. The screening of bioactive compounds in the n-hexane extract was continued by Bioassay-guided fractionation. The fraction obtained from 1% methanol in dichloromethane was the most active with IC50 value of 38.39±1.04 and 51.01±1.04 against skin cancer cell lines A375 and A431, respectively. Unfortunately, this fraction was not enough to purify for active compound identification. In addition, the extract from the aerial parts was purified by column chromatography and provided Aurantiamide acetate as a pure compound confirmed by the spectroscopy technique.Boesenbergia violacea (K.Larsen & Triboun) Mood & L.M.Prince (ชื่อพ้อง: Caulokaempferia violacea K.Larsen & Triboun) หรือ “เปราะภูสีม่วง” เป็นพืชเฉพาะถิ่น สามารถพบได้ที่จังหวัดเลย ประเทศไทย เปราะภูสีม่วงถือเป็นพืชชนิดใหม่ที่ยังไม่เคยมีการรายงานฤทธิ์ทางชีวภาพและองค์ประกอบทางเคมีของพืชชนิดนี้ งานวิจัยนี้จึงมีวัตรถุประสงค์ในการศึกษาฤทธิ์ทางชีวภาพและทำการแยกหาสารสำคัญในส่วนสกัดเปราะภูสีม่วง โดยนำพืชส่วนใบมาทำการสกัดด้วยวิธีการสกัดแบบแบ่งส่วน ส่วนลำต้นมาทำการสกัดด้วยวิธีการสกัดแบบลำดับส่วน และส่วนลำต้นเหนือดินที่มีทั้งใบและลำต้นผสมกันมาทำการสกัดด้วยวิธีการสกัดแบบต่อเนื่อง จากนั้นนำส่วนสกัดที่ได้ไปทดสอบความเป็นพิษต่อเซลล์กับเซลล์มะเร็งผิวหนังชนิด A375 และ A431 เซลล์มะเร็งลำไส้ชนิด LoVo เซลล์มะเร็งกระดูกชนิด SW1353 เซลล์มะเร็งเต้านมชนิด MDA-MB-231 เซลล์มะเร็งต่อมลูกหมากชนิด PC3 และเซลล์ปกติชนิด Vero โดยใช้ MTT assay จากผลการทดสอบฤทธิ์พบว่าส่วนสกัดเฮกเซนของส่วนลำต้นมีฤทธิ์ทางชีวภาพที่ดีที่สุด โดยมีฤทธิ์ในการยับยั้งเซลล์มะเร็งผิวหนังชนิด A375 และ A431 มีค่า IC50 เท่ากับ 31.40±1.03 และ 89.66±1.12 ไมโครกรัม/มิลลิลิตร ตามลำดับ ซึ่งส่วนสกัดไม่มีความเป็นพิษต่อเซลล์ปกติชนิด Vero มีค่า IC50 เท่ากับ 183.3±1.06 ไมโครกรัม/มิลลิลิตร จากนั้นนำส่วนสกัดเฮกเซนที่ได้ไปตรวจหาส่วนย่อยที่มีฤทธิ์ต้านเซลล์มะเร็ง โดยใช้ฤทธิ์ทางชีวภาพนำทาง พบว่าส่วนย่อย 1%เมทานอลในไดคลอโรมีเทน มีฤทธิ์ดีที่สุดในการยับยั้งเซลล์มะเร็งผิวหนังชนิด A375 มีค่า IC50 เท่ากับ 38.39±1.04 ไมโครกรัม/มิลลิลิตร และมีค่า IC50 กับเซลล์มะเร็งผิวหนังชนิด A431 เท่ากับ 51.01±1.04 ไมโครกรัม/มิลลิลิตร แต่ส่วนย่อยนี้ มีปริมาณไม่เพียงพอที่จะทำการแยกหาสารออกฤทธิ์ นอกจากนี้ได้นำส่วนสกัดของส่วนลำต้นเหนือดินมาทำการแยกสารให้บริสุทธิ์ด้วยเทคนิคคอลัมน์โครมาโตกราฟี พบว่าได้สารบริสุทธิ์ ออแรนไทเอไมด์อะซีเตต ซึ่งยืนยันโครงสร้างด้วยเทคนิคทางสเปกโตสโกปีMASTER OF SCIENCE (M.Sc.)วิทยาศาสตรมหาบัณฑิต (วท.ม.)--Department Of Chemistryภาควิชาเคม
การออกแบบและสังเคราะห์อนุพันธ์เบอร์เบอรีนให้เป็นตัวยับยั้ง PCSK9 เพื่อลดระดับไขมัน
Get PDFNowadays, Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 (PCSK9) has become a new target for hypercholesterolemia treatment. PCSK9 is a crucial protein in Low-Density Lipoprotein cholesterol (LDL-C) metabolism by regulating the degradation of hepatic low-density lipoprotein receptors (LDLRs). Recently, two monoclonal antibodies (mAbs) PCSK9 inhibitors were approved by the Food and Drug Administration (FDA). However, no orally administrable small molecule has been approved. In addition, berberine (BBR), an isoquinoline alkaloid, has been reported to reduce total cholesterol levels and decrease PCSK9 expression with no severe side effects. Therefore, a novel series of BBR derivatives was designed based on molecular docking to serve as PCSK9 inhibitors in this work. The binding energy of BBR derivatives was investigated to confirm that all of the designed compounds showed better binding energy and stronger interaction than that of the parent BBR. An in silico study was also confirmed that most of the compounds fulfilled drug-likeness properties. Then, eight desired BBR derivatives were successfully synthesized starting from BBR via manich, demethylation, and alkylation reactions. Additionally, BBR derivatives were evaluated for the PCSK9 inhibition activity and the results showed that all of the compounds could down-regulate the PCSK9 expression. Especially, compounds 21 and 24 displayed a high inhibitory effect on PCSK9 by 20-fold higher activity than BBR. Furthermore, the naphthalene substitution at the C-13 position and alkoxy benzenesulfonamide substitution at the C-9 position of BBR significantly affected the inhibition of target enzyme activity. In summary, novel BBR derivatives could be proposed as potential PCSK9 inhibitors for hypercholesterolemia treatment.-MASTER OF SCIENCE (M.Sc.)วิทยาศาสตรมหาบัณฑิต (วท.ม.)--Department Of Chemistryภาควิชาเคม
A Facile Synthesis of Self-Catalytic Hydrogel Films and Their Application as a Wound Dressing Material Coupled with Natural Active Compounds
No full text- …
