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Clinical neurological assessment of the critically ill patient
No full textNeurological assessment of critically ill patients requires physical examination although coexisting cognitive impairment, sedative or paralytic medication, endotracheal intubation, mechanical ventilation, neuromuscular weakness, injuries or surgery involving extracranial tissues may limit sensitivity and specificity of findings. Notwithstanding these constraints, neurological signs and syndromes are valuable indicators of severity of illness and prognosis. Common neurologic syndromes in ICU patients include disturbances in the level of arousal and in cognition, delirium, seizures, generalized weakness, and focal neurological deficits. Whenever possible, neurological examination should include an assessment of mental status, attention, cranial nerves, motor and sensory findings. If there is persisting diagnostic uncertainty additional testing should be sought. Computed tomography of the head should be obtained whenever there is a new onset of seizures, focal neurologic deficits, alteration of mental status or loss of consciousness which are not immediately reversible or explainable. Magnetic resonance imaging has greater sensitivity for demyelinating and inflammatory diseases, hyperacute ischemic stroke, microhemorrhagic lesions, anoxic-ischemic damage, and disorders affecting the white matter and the brainstem. Electroencephalography is needed if seizures or status epilepticus are suspected as a cause or consequence of acute brain dysfunction. Somatosensory evoked potentials, best studied in patients with anoxic brain injury may help with prognostication following cardiac arrest. Electromyography and nerve conduction velocities should be obtained when neuromuscular weakness is severe or cannot be assessed clinically
Impact of sepsis on brain circuits and long-term behavior
No full textLe sepsis se définit comme une réponse immunitaire dérégulée de l'hôte face à une infection qui entraine une dysfonction d'organe mettant en jeu le pronostic vital. Dans 70% des cas, les patients développent une encéphalopathie qui augmente significativement la létalité et se caractérise par des lésions cérébrales essentiellement localisées dans le tronc cérébral et l'amygdale, régions contrôlant respectivement les réponses neurovégétative et comportementale à l'inflammation. Parmi les patients survivant au sepsis, près de la moitié développe dans les mois à années suivant leur hospitalisation de graves séquelles psychiatriques telles que des troubles de l'anxiété, de dépression et des syndromes de stress post-traumatique (SSPT). Bien que les récents progrès de diagnostic et de réanimation aient permis une diminution de la mortalité, l'incidence du sepsis ne cesse d'augmenter et rend d'autant plus importante la recherche de stratégies préventives pour lutter contre les séquelles qu'il engendre. Au cours de mon travail de thèse, j'ai cherché à établir un lien de causalité entre les phénomènes neuronaux ayant lieu lors de l'encéphalopathie liée au sepsis et les modifications pathologiques du comportement à long-terme. Pour répondre à cet enjeu, j'ai utilisé un modèle murin de sepsis par ligature et ponction caecale (CLP). Dans une première étude, nous avons montré que le sepsis induit une activation transitoire d'une sous-population neuronale du noyau central de l'amygdale (CeA) qui projette vers la partie ventrale du noyau du lit de la strie terminale (vBNST). En combinant des techniques de traçage viral à de l'imagerie calcique in vivo, nous avons observé que le sepsis provoque des changements persistants de la connectivité et de la réponse fonctionnelle des neurones de la CeA projetant vers le vBNST. L'inhibition transitoire et ciblée de cette sous-population uniquement pendant la phase aiguë du sepsis avec le médicament antiépileptique Levetiracetam, ou avec une approche pharmacogénétique, prévient le développement ultérieur des comportements de type anxiété ou SSPT. Dans une seconde étude, nous avons souhaité évaluer la contribution du nerf vague pendant le sepsis dans le recrutement du circuit responsable des séquelles comportementales. La réalisation préalable d'une chirurgie de vagotomie sous-diaphragmatique limite l'activation pathologique transitoire du complexe vagal et du BNST dans les heures suivant la CLP et réduit les séquelles anxiodépressives à long-terme. L'ensemble de ces résultats démontrent que l'activation pathologique transitoire de certains circuits amygdaliens induite par le sepsis - et probablement médiée par le nerf vague - entraine des altérations durables des propriétés anatomiques et fonctionnelles de ces neurones, responsables des modifications comportementales observées post-sepsis.Sepsis is defined as a life-threatening organ dysfunction caused by a dysregulated host response to infection. In 70% of cases, patients develop encephalopathy, which significantly increases lethality. It is also characterized by a strong neuronal activation and apoptosis in specific brain areas, notably the brainstem and the amygdala, regions controlling neurovegetative and behavioral responses to inflammation, respectively. Interestingly, patients who clear the infection and survive sepsis later develop severe psychiatric disorders including depression, anxiety, and post-traumatic stress disorder (PTSD) that lead to increased suicide rates. Despite the medical, epidemiological, and social burden of these post-sepsis psychiatric disorders, there is no specific treatment to date that prevents or diminishes their occurrence. In this thesis, I sought to establish a causal link between the neuronal events occurring during sepsis-associated encephalopathy and long-term pathological behavioral outcomes. To address this issue, I used a rodent model of sepsis induced by cecal ligation and puncture (CLP). In a first study, we highlighted that sepsis induces a transient activation of a neuronal subpopulation of the central nucleus of the amygdala (CeA) that projects to the ventral part of the bed nucleus of the stria terminalis (vBNST). Combining viral tracing techniques with in vivo calcium imaging, we noticed that sepsis induces persistent changes in the connectivity and functional response of CeA neurons projecting to the vBNST. Transient targeted inhibition of this subpopulation only during the acute phase of sepsis with the antiepileptic drug Levetiracetam, or with a pharmacogenetic approach, prevents the subsequent development of anxiety and PTSD-like behaviors. In a second study, our objective was to evaluate the contribution of the vagus nerve in the recruitment of the circuits responsible for post-sepsis behavioral changes. Prior subdiaphragmatic vagotomy surgery limits transient pathological activation of the vagal complex and the BNST in the hours following CLP and reduces long-term anxio-depressive behavior. Taken together, these results demonstrate that the sepsis-induced transient activation of amygdala circuits -probably mediated by the vagus nerve - results in lasting alterations of the anatomical and functional properties of these neurons, responsible for the post-sepsis behavioral outcomes
Stress neurobiology and its modulation : a study on critical care patients and a murine model of severe sepsis
No full textLa réponse à l’agression est à la fois neuroendocrinienne, neurovégétative et comportementale. Elle implique particulièrement l’amygdale. Celle-ci joue en effet un rôle dans l’anxiété et la peur mais également dans la constitution d’un syndrome de stress post-traumatique (i.e. SSPT). La réponse comportementale à une situation de stress a été peu étudiée chez les patients admis dans un service de Réanimation, alors que des études indiquent qu’une réponse inadaptée de l’axe corticotrope ou du système nerveux autonome serait associée à une surmortalité ou la survenue d’une défaillance multiviscérale. Au décours de leur séjour en réanimation, les patients sont à haut risque de développer des troubles psychologiques (i.e. anxiété, dépression et SSPT) et cognitifs (i.e. affectant préférentiellement la mémoire et les fonctions exécutives) qui ont un impact majeur sur leur qualité de vie et qui seraient proportionnels à la sévérité de leur maladie aiguë et de son retentissement neuro-comportemental. L’objet de notre travail a été d’une part, de décrire quantitativement et qualitativement l’anxiété des patients admis de réanimation et d’en déterminer sa valeur pronostique ; d’autre part, d’étudier le lien entre activation amygdalienne et syndrome post-traumatique dans un modèle murin de sepsis par ligature-ponction caecale (i.e. CLP). Notre étude observationnelle a porté sur 354 patients (Age, 63 ans [49-73] ; Sexe F/H, 137/217) admis dans trois services de réanimation d’Île de France entre Janvier 2014 et Septembre 2016. L’anxiété était en médiane d’intensité modérée, selon l’échelle visuelle analogique (4 [1-6) et le questionnaire STAI (41 [31-53]). La moitié des patients rapportaient se sentir vulnérables (54%) ; considérer leur état grave (67 %) et avoir peur de mourir (45%). Une défaillance d’organe a été observée chez 157 (45%) des patients. Une valeur de STAI ≥ 40 (OR 1,69, 95%CI [1,02-2,84]) était associée à la survenue d’une défaillance d’organe après ajustement sur le score de défaillance d’organe SOFA à J1, la mise en route d’une ventilation mécanique non-invasive (OR 4,93 ; 95%CI [2,9-9,4]) et la gravité d’une pathologie préexistante selon le score Knaus (OC2,01 95%CI [1,21-3,33]) et la peur de mourir (OR 0,55 [0,33-0,92]). Celle-ci était significativement associée à un risque moindre de défaillance parmi les patients ayant une maladie aiguë sévère, définie par un score IGS-2 > 30 (58% vs. 37%). Cette étude indique que l’évaluation de l’anxiété est utile pour estimer le risque d’aggravation des patients de réanimation mais indique également que si son intensité est positivement corrélée à la survenue d’une défaillance, un défaut de perception d’un danger (tel que l’exprimerait la peur de mourir) en augmenterait le risque. Notre étude expérimentale a mis en évidence une activation précoce (i.e. à H6 de la CLP) et transitoire des neurones CAMK-II positif du noyau central de l’amygdale (CeA) et des anomalies tardives (i.e. J15 après CLP) de l’open-field test (test en libre champ) et du Fear-conditionning (test de formation de la mémoire aversive), traduisant respectivement un comportement type anxieux et une hypermémorisation de la peur, qui s’apparenterait à un SSPT. Nous avons procédé à une inhibition pharmacogénétique par transfection virale des neurones CAMKII, qui a entraîné une réduction de l’hyper-mémorisation aversive induite par le sepsis. L’enregistrement électrophysiologique intra-amygadalienne a mis en évidence une activité pro-épileptique ou épileptique chez les souris septiques. L’administration d’un antiépileptique, le levetiracetam au cours des 24 premières heures de la CLP a résulté en une diminution de la mortalité, de l’activation des neurones CAMKII du noyau central de l’amygdale et de l’hyper-mémorisation aversive induites par le sepsis. (...)Systemic insults trigger neuroendocrine, neurovegetative and behavioural responses. Amygdala is particularly involved in anxiety and fear but also in the generation of post-traumatic stress disorder (i.e. PTSD). Amygdala is part of the limbic system and modulates the neuroendocrine and the autonomous nervous system activity. Behavioural changes to critical illness has been poorly studied in ICU-admited patients, despite studies showing that non-adapted corticotropic axis or autonomic nervous system responses correlate with a higher mortality or organ failures. During their ICU stay, patients are at high risk of developing psychological (e.g. anxiety, depression or PTSD), and cognitive alterations (e.g. memory and executive functions) with a major impact on their long-term quality of life. Such alterations intensity is correlated with the severity of critical illness. Our present work aimed, on the one hand at assessing at ICU admission patients’ anxiety and its prognostic value, and on the other hand, at characterizing the link between amygdalar activation and PTSD in a murine model of caecal ligation and puncture (i.e. CLP). 354 patients were included in our observational study (median age 63 [IQR 49-73], sex 137W/217M), from 3 Ile-De-France ICU between January 2014 and September 2016). Median anxiety was moderate according to both visual scale (4 [1-6]) and STAI questionnaire (43[32-53]). Half of participants declared (54%) feeling vulnerable; considered their state to be severe (67%) and feared to die (45%). One organ failure – mostly neurological, but also the need for mechanical ventilation, dialysis or vasopressive catecholamines during the first 7 days – was present in 157 (45%) patients. A STAI index ≥ 40 (OR 4.93 ; 95% CI[1.02 – 2.84]) was associated with the occurrence of an organ failure, even after adjusting for the day-1 SOFA score, the onset of a mechanical ventilation (OR 4.93, 95CI [2.9 – 9.4]), the Knaus score of prior pathologies severity (OC 2.01, 95CI [1.21 – 3.33]) and fear of death. (OR 0.55 [0.33 -0.92]). The latter significantly associating with a decreased risk of organ failure among patients with a severe acute pathology as defined by a IGS-2 >30 (58% vs. 37%). This study shows that evaluating early anxiety can prove useful in predicting patient aggravation risk in ICU, but also indicates that if its intensity positively predicts the onset of organ failures, the lack of perceived severity (lower fear of death) would also associate with an increased risk of failure. Our experimental study higlighted an early (i.e. 6H post CLP) and transitory activation of Central Amygdala (CeA) CAMK-II positive neurons, and delayed (i.e D15 post CLP) alterations in open field and fear-conditioning tests, respectively indicating an anxious behaviour and fear hypermnesia, both critical aspects of PTSD. Pharmacogenetic inhibition of CAMK-II neurons by viral transduction led to a decrease in aversive sepsis-induced hypermnesia. Administration of Levetiracetam, an antipeileptic drug, during the first 24h post-CLP led to a decrease in sepsis-induced mortality, in CAMK-II CeA neurons activation and in aversive memory. Amygdalar neuronal activation was also associated with microglial morphological alterations, partly prevented by levetiracetam, and reminiscent of alterations seen in septic shock autopsic samples. Our experimental work shows an increased activity in CAMK-II amygdalar neurons during early sepsis, potentially implicated in the onset of sepsis-induced anxiety and PTSD. this constitutes a plausible neuro-anatomical and neuro-biological background to our clinical study showing the prognostic interest of early anxiety assessment in ICU patients, as it positively correlates with both stress intensity and the misperception of danger
IoD swarms collision avoidance via improved particle swarm optimization
No full textDrones flights have been investigated widely. In the presence of high density and complex missions, collision avoidance among swarm of drones and with environment obstacles becomes a challenging task and indispensable. This paper aims to enhance the optimality and rapidity of three dimensional IoD path generation by improving the particle swarm optimization (PSO) algorithm. The improvements include using chaos map logic to initialize the population of PSO. Also, adaptive mutation is utilized to balance local and global search. Then, the inactive particles are replaced by new fresh particles to push the solution toward global optimal. Furthermore, Monte Carlo simulation is carried out and the results are compared with slandered PSO and with recent work CIPSO. The results exhibit significant improvement in convergence speed as well as optimal solution which prove the ability of proposed method to generate safety path for IoD formation without collision with terrain obstacle and among drones.The authors would like to acknowledge the support of the department of the computer engineering at King Fahd University of Petroleum and Minerals for this work.Ahmed, G (corresponding author), King Fahd Univ Petr & Minerals, Comp Engn Dept, Dhahran, Saudi Arabia.
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Etude in vitro et in vivo des effets du Lévétiracétam sur la microglie activée au cours du sepsis
No full textLe sepsis est l'association d'une infection et d'une défaillance d'organes consécutive à une dysrégulation de la réponse de l'hôte. Sa prise en charge est un enjeu majeur de santé publique du fait de sa forte incidence mondiale (plus de 30 millions par an) et de sa surmortalité atteignant 60% lors de choc septique. L'une des défaillances d'organe les plus fréquentes est une encéphalopathie qui se caractérise essentiellement par des troubles de la conscience et des anomalies électroencéphalographiques de nature pré ou épileptiques. L'encéphalopathie associée au sepsis (EAS) accroît significativement la mortalité et est associée à des séquelles psycho-cognitives. Il n'existe à ce jour aucun traitement spécifique préventif ou curatif de l'EAS. Sa physiopathologie, insuffisamment élucidée, résulterait de manière non-exclusive de trois processus, neuro-inflammatoire, ischémique, et métabolique qui aboutirait à un dysfonctionnement ou une mort neuronale, dont les anomalies électroencéphalographiques seraient la conséquence. Ces processus affecteraient préférentiellement les structures du système nerveux autonome et limbique, contribuant à la surmortalité et aux troubles psycho-cognitifs. La microglie interagit avec tout type de cellules cérébrales et est dotée de capacités de ramification, de migration, de phagocytose et de libération de médiateurs. Elle est impliquée dans la défense immunitaire du cerveau mais également dans l'homéostasie synaptique. Son activation est une étape déterminante du processus neuro-inflammatoire. Activée, elle peut être neuroprotectrice ou neurotoxique selon l'immuno-phénotype qu'elle aurait acquis, dépendant lui-même de son statut métabolique et variablement corrélé à sa morphologie. Ainsi la cellule microgliale serait-elle, dans l'EAS, une cible thérapeutique privilégiée. En raison de son action antiépileptique mais également anti-neuro-inflammatoire astrocytaire, nous avons fait l'hypothèse que le Levetiracetam (LEV) modulerait la réponse microgliale au cours du sepsis. Dans un modèle murin de péritonite bactérienne par ligature et ponction caecale, nous avons observé que le LEV réduisait la mortalité et la sévérité du comportement de maladie chez les souris septiques. L'intensité de l'expression microgliale des marqueurs Iba1, NOS2, HIF1a et de COX2 étaient significativement diminuées chez les souris septiques traitées par LEV, tant dans les centres neurovégétatifs, que l'amygdale, l'hippocampe et le cortex frontal. Nos observations in vitro sur les cellules microgliales BV2 murines stimulées par LPS ont mises en évidence que le LEV réduisait: 1) leur mort d'origine non-apoptotique tout en augmentant leur prolifération; 2) l'expression des gènes impliqués dans les réponses à l'hypoxie, aux cytokines et au stress ; 3) l'expression génique de nos2 et ptgs2 ; 4) la libération de NO et de PGE2, médiateurs potentiellement neurotoxiques ; 5) la glycolyse au bénéfice de la phosphorylation oxydative, optimisant ainsi la fonction mitochondriale et la production d'ATP. En revanche, nous n'avons pas constaté d'effet du LEV sur l'immuno-phénotype des cellules microgliales ni leur capacité de phagocytose. Ces effets transcriptomiques et métaboliques ne sont pas médiés par le SV2a, cible neuronale du LEV dont nous n'avons pas mis en évidence l'expression microgliale. Ces résultats in vitro et in vivo démontrent que le LEV est indépendamment du SV2a un modulateur des cellules microgliales activées par LPS dont il réduit la libération de médiateurs neurotoxiques et le dysfonctionnement mitochondrial. Cet effet, prédominant dans les centres neurovégétatifs et limbiques ainsi que l'hippocampe et le cortex frontal, contribuerait à son à réduire la mortalité et la sévérité de l'EAS à la phase aiguë d'une péritonite expérimentale. Ces résultats incitent à identifier la cible microgliale du LEV ainsi qu'à confirmer ces bénéfices chez les patients septiques.Sepsis is defined by the association of infection and organ failure following dysregulation of the host response. The management of sepsis is a worldwide public health challenge due to its high incidence (more than 30 million patients per year) and mortality exceeding 60% when it progresses to septic shock. One of the most common organ failures is encephalopathy, characterized mainly by disorders of consciousness and electroencephalographic abnormalities, particularly pre- or epileptic. Sepsis-associated encephalopathy (SAE) significantly increases mortality and is associated with psycho-cognitive disorders. To date, there is no specific preventive or curative treatment for SAE. While SAE is not considered a direct infection of the central nervous system, its pathophysiology remains insufficiently elucidated. In a non-exclusive way, it would result from neuro-inflammatory, ischemic and metabolic processes that would result in neuronal dysfunction or death, reflected to some extent by the electroencephalographic abnormalities. These processes would preferentially affect the autonomic and limbic centers, accounting for its association with higher mortality and psycho-cognitive disorders.The microglia interacts with any type of brain cell and has the ability to ramify, migrate, phagocytize and release mediators. It is involved in the brain immune defense but also in synaptic homeostasis. Its activation is a determining step in the neuro-inflammatory process. When activated, the microglial cell can become neuroprotective or neurotoxic, according to its acquired immuno-phenotype, which is determined by its metabolic status and variably correlated to its morphology. Thus, the microglia is a relevant therapeutic target in the SAE. Because of its antiepileptic but also anti-inflammatory properties on astrocytes, we hypothesized that Levetiracetam (LEV) could modulate the microglial response during sepsis. In a mouse model of bacterial peritonitis induced by cecal ligation and puncture, we demonstrated that LEV reduced mortality and severity of sickness behavior in septic mice. The intensity of microglial Iba1, NOS2, HIF1a, and COX2 was significantly decreased in septic mice treated with LEV, in the autonomic centers but also in the amygdala, hippocampus, and frontal cortex. Our in vitro observations on LPS-stimulated BV2 murine microglial cells showed that LEV reduced: 1) their non-apoptotic death while increasing their proliferation; 2) the expression of genes involved in responses to hypoxia, cytokines, and stress; 3) gene expression of nos2 and ptgs2; 4) the release of NO and PGE2, two potentially neurotoxic mediators; 5) glycolysis to the benefit of oxidative phosphorylation, thus optimizing mitochondrial function and ATP production. In contrast, we found no effect of LEV on the immuno-phenotype of microglial cells or their phagocytic capacity. These transcriptomic and metabolic effects were not mediated by SV2a, the neural target of LEV, of which we failed to detect its microglial expression. These in vitro and in vivo results demonstrate that LEV is an SV2a-independent modulator of LPS-activated microglial cells, which reduces the release of neurotoxic mediators and mitochondrial dysfunction. This effect, predominant in neurovegetative and limbic centers as well as in the hippocampus and frontal cortex, could have contributed to reducing sepsis-related mortality and severity of SAE in the acute phase of experimental peritonitis. These results warrant identifying the microglial target of LEV and confirm whether it is beneficial for septic patients
UAV-enabled intelligent traffic policing and emergency response handling system for the smart city
No full textAs modern cities expand and develop, the resultant increase in population density gives rise to the need for smart solutions to cope with the demands applied to the infrastructure of the city. In this paper, we investigate the shortcomings of traffic policing and emergency response handling systems; propose an intelligent, autonomous UAV-enabled solution; and describe the system in a simulated environment. Several scenarios of traffic monitoring and policing system are considered in the simulation: traffic light violations and accident detection, mobile speeding traps and automated notification, congestion detection and traffic rerouting, flagged stolen vehicles/pending arrest warrants and vehicle tracking using UAVs, and autonomous emergency response handling systems. Furthermore, smart city infrastructure enable intelligent handling of emergencies by providing traffic light prioritization for ground emergency response units to reduce delay for patient care, automated physical bollard on routes with congested points due to accidents or hazards, first responder support UAV units-medical supplies UAV, fire fighting UAV to combat or control small fires, and numerous other benefits. Lastly, we present the results of the simulated system and discuss our findings.This study received financial support from the Special Research Fund (BOF) of Hasselt University, Belgium.
Authors would like to thank the Department of Computer Engineering, King Fahd University of Petroleum and Minerals for their support in this research.Beg, A (reprint author), King Fahd Univ Petr & Minerals, Dept Comp Engn, Az Zahran, Saudi Arabia.
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Multimodal neurophysiological study of the prognostic value of brainstem responses in critically ill patients
No full textMalgré les récents progrès dans la prise en charge des patients en réanimation, la mortalité en réanimation reste élevée: environ 30%. L’atteinte cérébrale en est un déterminant majeur. Le concept de l'implication d'un dysfonctionnement du tronc cérébral dans la survenue de la mort en réanimation est bien établi. Cependant, les signatures neurophysiologiques de cette atteinte du tronc cérébral ne sont pas encore bien caractérisées. Certains paramètres de l'électroencéphalogramme (EEG) et des potentiels évoqués (PE) pourraient permettre l'évaluation de l'état fonctionnel du tronc cérébral en réanimation. La réactivité de l'EEG aux stimulations nociceptives permet de tester le fonctionnement du tronc cérébral par la voie extra-lemniscale (spino-thalamique). Les potentiels somesthésiques (PES) et auditifs précoces (PEAP) explorent respectivement les voies lemniscale médiane et lemniscale latérale dans le tronc cérébral.Dans les travaux présentés ici, nous avons évalué les anomalies de réponses neurophysiologiques du tronc cérébral et leur impact sur le pronostic dans différentes cohortes de patients en soins intensifs. En effet, le manque de réactivité de l'EEG à la stimulation douloureuse, ainsi que l'allongement du temps de conduction subcortico-corticale (PES P14-N20_ IPL) ont été chacun indépendamment corrélé à la mort en réanimation. L'allongement du temps de conduction ponto-mésencéphalique (PEAP III-V _ IPL) a tendance à être associé à l'apparition du délire ou du réveil retardé. Nos travaux fournissent des substrats neurophysiologiques des dysfonctionnements du tronc cérébral observés chez les patients gravement malades et leur relation avec le pronostic. Des études avec d'autres marqueurs neurophysiologiques ciblant le tronc cérébral comme les enregistrements du réflexe de clignement, des PE laser et des PE respiratoires, sont nécessaires.Despite recent progress in the management of critically ill patients, mortality in the ICU remains high (around 30%). Neurological impairment is a major determinant of mortality in ICU. It has been hypothesithed that brainstem dysfunction might play a role in mortality in the ICU. However, neurophysiological signatures of brainstem failure in ICU patients have not yet been characterized. Electroencephalogram (EEG) and sensorial evoked potentials (EP) parameters could enable the assessment of the functional status of the brainstem at the bedside in the ICU. EEG reativity to intense painful stimuli allows testing the proper functioning of the brainstem via the extra-lemniscal pathway (spino-thalamic). Somatosensory (SSEP) and brainstem auditory (BAEP) evoked potentials respectively explore the median lemniscal and the lateral lemniscal pathways within the brainstem.In the works presented here, we assessed brainstem neurophysiological responses' and their impact on prognosis in various cohorts of critically ill patients. A lack of EEG reactivity to painful stimulation as well as the lengthening of subcortico-cortical conduction time (SSEP P14-N20_ IPL) was each independantly correlated with death in the ICU. The lengthening of ponto-mesencephalic conduction time (BAEP III-V _ IPL) tended to be associated with the onset of delirium or delayed awakening. Our work provides neurophysiological substratum for the concept of the brainstem dysfunctions in critically ill patients and their relationship with prognosis. Supplemental studies with other neurophysiological markers involving the brainstem such as recordings of blink reflexes, laser EP and respiratory EP, are needed to confirm these results
Glucose neurotoxiciteit in kritieke ziekte
No full textKritieke ziekte wordt gedefinieerd als eender welke medische toestand waarbij de patiënt mechanische of farmacologische hulpmiddelen nodig heeft om vitale orgaanfuncties te ondersteunen. De meest voorkomende aandoeningen die kunnen leiden tot kritieke ziekte zijn onder meer ernstige sepsis, meervoudig trauma, gecompliceerde chirurgie en uitgebreide brandwonden. Een frequente complicatie van kritieke ziekte is de vroege ontwikkeling van een acute, diffuse hersendysfunctie, die kan variëren van verwarring tot coma. De patiënten vertonen meestal schommelingen in mentale toestand, een verlies van aandacht en een onsamenhangend denken, en beantwoorden hiermee aan de vooropgestelde criteria voor delirium. De ontwikkeling van hersendysfunctie bij kritiek zieke patiënten bleek onafhankelijk van andere risicofactoren een voorspellende factor te zijn voor een hogere kans op overlijden in de zes maanden volgend op de opname op de intensieve zorgenafdeling, op een langer verblijf in het ziekenhuis, op hogere ziekenhuiskosten en op aantasting van de cognitieve functies tot lang na ontslag uit het ziekenhuis. Meer recent werd een associatie gevonden tussen een langere duur van hersendysfunctie tijdens het verblijf in het ziekenhuis en slechtere globale scores bij evaluatie van cognitie enexecutieve functies bij patiënten die de kritieke ziekte konden overleven. Deze bevindingen suggereren dat hersendysfunctie bij kritiek zieke patiënten een weerspiegeling zou kunnen zijn van een opeenvolging van schadelijke gebeurtenissen die leiden tot een gemeenschappelijk meetbaar eindpunt van hersenbeschadiging, onder de vorm van permanente aantasting van de cognitieve functies. Daarom zou het voorkomen van hersendysfunctieof het reduceren van de duur van hersendysfunctie een belangrijk therapeutisch doel kunnen zijn voor de behandeling van kritiek zieke patiënten.
Verscheidene parameters werden in verband gebracht met hersenbeschadiging en hersendysfunctie tijdens kritieke ziekte. Deze omvatten onder meer de basiskarakteristieken van de patiënt, de ernst van ziekte, omgevingsfactoren, medicatie en vaak voorkomende metabole stoornissen, waaronder koorts, verstoorde natriumhuishouding, hypoglycemie en mogelijk ook hyperglycemie. Onder deze factoren kwam hyperglycemie in het bijzonder naar voor als een mogelijk modifieerbare risicofactor tijdens kritieke ziekte. Ontregeling van glucosehomeostase, onder de vorm van hyperglycemie, herhaaldelijke episodes van hypoglycemie en/of opmerkelijke glucosevariabiliteit, is inderdaad een belangrijk kenmerk van kritieke ziekte,of al dan niet eerder diabetes werd vastgesteld bij de patiënt. Verscheidene mechanismen kunnen bijdragen tot een dergelijk verstoorde glucosehomeostase, zoals een reeds vooraf bestaand abnormaal glucosemetabolisme,systemische en immuunresponsen en het gebruik van bepaalde medicatie zoals steroïden en/of parenterale voeding. Door het aanrichten van schade aan kwetsbare regios van de hersenen kan de ontregeling van de glucosehomeostase theoretisch gezien een belangrijke rol spelen in de ontwikkeling van neurologische complicaties van kritieke ziekte. Dergelijke complicaties zijn onder meer het ontwikkelen van delirium en polyneuropathie tijdens het verblijf op de intensieve zorgenafdeling en aantasting van decognitieve functies op lange termijn bij overlevers van kritieke ziekte.
Het belangrijkste doel van deze doctoraatsthesis was om meer inzicht te krijgen in de mechanismen die aan de basis liggen van hersenbeschadiging en hersendysfunctie tijdens kritieke ziekte. We hebben ons hierbij in het bijzonder gericht op de potentiële neurotoxiciteit teweeggebracht door stress hyperglycemie als vaak voorkomende complicatie bij kritiek zieke patiënten.
Om deze vraag te beantwoorden hebben we in de eerste plaats het effect bestudeerd van langdurige hyperglycemie op neuropathologische veranderingen die ontstaan bij kritiek zieke patiënten. We bestudeerden hiervoor hersenbiopsies van patiënten die overleden opde intensieve zorgenafdeling en geïncludeerd waren in twee grote gerandomiseerde studies over glycemiecontrole tijdens kritieke ziekte. Langdurige kritieke ziekte bij hyperglycemische patiënten ging samen met een toegenomen neuronale schade, een verstoorde astrocyt-activatie, een toegenomen activatie van microglia en apoptose van neuronale en glia-cellen, zowel in de hippocampus als in de frontale cortex. Het voorkomen van hyperglycemie via toediening van insuline kon op dosis-afhankelijke wijze demeeste van deze neuropathologische afwijkingen afzwakken. De frontale cortex bleek echter meer kwetsbaar voor schade door hyperglycemie, terwijl in de hippocampus meer schade werd gezien in kritiek zieke patiënten in vergelijking tot controles, ongeacht de glucosespiegels tijdens het verblijf op de intensieve zorgenafdeling.
In een tweede studie onderzochten we de tijdseffecten van hyperglycemie en glycemiecontrole op de neuropathologische afwijkingen tijdens kritieke ziekte. Aangezien humane hersenbiopsies heel schaars beschikbaar zijn, hebben we hiervoor gebruik gemaakt van een in vivo diermodel van langdurige hyperinflammatoire kritieke ziekte in het konijn. Een periode van drie dagen kritieke ziekte leidde niet tot detecteerbare neuronale schade, terwijl na een periode van zeven dagen kritieke ziekte het percentage beschadigde neuronen in aanwezigheid van hyperglycemie heel sterk toegenomen was. Deze toename in neuronale schade kon significant afgezwakt worden door behoud van normoglycemie, ondanks een verhoogd risico op een hypoglycemische episode. Apoptische neuronen en gliacellen waren ook meer abundant in hyperglycemische dieren na zeven dagen ziekte in vergelijking met gezonde dieren,maar vergelijkbaar met deze gezonde dieren in normoglycemische konijnen. De oxidatieve stress status was niet beïnvloed na drie dagen van ziekte, maar hoger in hyperglycemische dan in normoglycemische konijnen na zeven dagen van ziekte. In hyperglycemische kritiek zieke konijnen was er een heel sterk toegenomen activatie van microglia die aangehouden werd tot zeven dagen van kritieke ziekte. Wanneer de konijnen normoglycemisch gehouden werden kon deze inflammatoire respons voorkomen worden.
In hetzelfde diermodel konden we ook aantonen dat intraveneuze toediening van een gradueel toenemende hoeveelheid glucose onder behoud van normoglycemie geen substantieel effect had op neuronen en gliacellen in frontale cortex. Dit betekent dan ook dat de schade aangericht werd door de hoge circulerende glucosespiegels eerder dan de inname van glucose op zich. Bijgevolg kunnen we tot het algemene besluit komen dat het voorkomen van langdurige hyperglycemie via toediening van insuline tijdens kritieke ziekte de neuropathologische afwijkingen kan afzwakken, waarbij activatie van microglia de vroegste afwijking is die hiermee kan voorkomen worden.
In een volgende studie valideerden we de glucoseneurotoxiciteit die we zagen bij kritiek zieke patiënten en konijnen in een goed gevalideerd muismodel van polymicrobiële sepsis, om toe te laten om later mechanistische studies te kunnen uitvoeren via genetische interferentie. Sepsis induceerde een trend tot toegenomen neuronale schade in hippocampus, ongeacht het niveau van glycemiecontrole. Neuronale schade was dubbel zo hoog in frontale cortex van hyperglycemische dieren, wat kon afgezwakt worden onder het behoud van normoglycemie. Microglia waren meer abundant aanwezig in frontale cortex en hippocampus in hyperglycemische dieren. Enkel in frontale cortex kon deze toename afgezwakt worden onder normoglycemie. De densiteit aan apoptotische cellen was significant hoger in frontale cortex, maar niet in hippocampus, van hyperglycemische muizen. De normoglycemische groep toonde een vergelijkbare apoptotische celdensiteit als gezonde muizen. Het muismodel reproduceert dus grotendeels deneuropathologische afwijkingen die zich voordoen in kritiek zieke patiënten en konijnen.
Op basis van onze studies kunnen we geen conclusies trekken over de afzonderlijke invloed op de hersenen van hypoglycemische episodes tijdens kritieke zieke. We konden echter geen invloed detecteren van korte episodes van insuline-geïnduceerde hypoglycemie op de neuropathologische scores (neuronale schade en apoptose). Dit suggereertdat het risico door het tolereren van excessieve hyperglycemie de overhand haalt op het risico van een korte hypoglycemische episode die toediening van insuline met zich meebrengt. Onze data tonen inderdaad schadelijke effecten van hyperglycemie op het zenuwstelsel en suggereren neuroprotectie door het vermijden van excessieve hyperglycemie via insulinetoedoening, ondanks het risico op insuline-geïnduceerde hypoglycemische episodes. Vanuit een neuropathologisch standpunt kunnen we dus concluderen dat het behoud van strikte normoglycemie met insuline veilig blijkt voor neuronale integriteit.
De voorgaande experimenten leerden ons dataangeboren immuniteit gemedieerd door microglia waarschijnlijk een cruciale rol speelt in de neurologische afwijkingen die optreden in de vroege fase van kritieke ziekte. In een volgende studie stelden we het doel voorop om het tijdsverloop van de vroege neuropathologische veranderingendie we zagen bij polymicrobiële sepsis in muizen te karakteriseren, metfocus op de microglia. C57BL/6J wild-type muizen en CX3CR1(GFP/+) transgene muizen, waarvan de microglia spontaan fluoresceren, werden at random onderworpen aan cecale ligatie en perforatie (sepsis) of een schijnoperatie (sham). Overlevende dieren werden 6, 12 of 24u na de ingreep opgeofferd. Het ziektegedrag werd gescoord voor de opoffering, waaruit bleek dat de septische dieren zich op de verschillende tijdspunten zieker gedroegen dan de sham group en gezonde controledieren. Hiermeer wordt de klinische relevantie van het diermodel bevestigd. Septische muizen vertoonden 24u na de ingreep dubbel zoveel beschadigde neuronen in hippocampusdan de sham-muizen, maar er was geen significant verschil op de 6 en 12u tijdspunten. In de frontale cortex was er reeds een significante toename in neuronale schade 12u na de inductie van sepsis. We bestudeerden vervolgens microglia op weefselcoupes van CX3CR1(GFP/+) muizen. Zo vonden we vroege, sterke cellulaire afwijkingen die correleerden met het ziektegedrag van de muizen en voorafgingen aan de neuronale letsels. De relatieve proportie van ATP dat geproduceerd wordt door mitochondriën bleek opvallend laag in microglia die geïsoleerd werden 24u na inductie van sepsis, hoewel er een toename was in de mitochondriale populatie en mtDNA gehalte. Dit is dan ook erg suggestief voor een mitochondriale dysfunctie in de microglia.
Deze preliminaire resultaten over de microglialeafwijkingen in de vroege fase van sepsis openen perspectieven voor nieuwe therapeutische strategieën waarbij de microglia farmacologisch gemanipuleerd kunnen worden in de acute fase van ernstige systemische ziekte, om zo de verschrikkelijke neurologische complicaties te vermijden waarmee overlevers van kritieke ziekte geconfronteerd worden.
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Cortical control of the diaphragm : insights from transcranial stimulation
No full textEThOS - Electronic Theses Online ServiceGBUnited Kingdo
The epidemiology of critical illness brain dysfunction
No full textCritically ill patients present with a range of alterations which relate to damage or dysfunction of the central nervous system. Acute brain dysfunction is arguably one of the commonest forms of organ failure in the ICU and is linked directly to adverse short-term outcome. Mounting evidence points to a range of long-term neurologic, cognitive and behavioral changes which substantially impair quality of life following critical illness. Secular trends demonstrate that mortality following severe illnesses such as sepsis and acute respiratory distress syndrome (ARDS) has declined in the past four decades, resulting in a population of long-term ICU survivors with unique characteristics. The purpose of this chapter is to outline the epidemiological features of brain dysfunction in critical illness, distinguishing between acute and post-ICU syndromes
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