1,721,147 research outputs found
Modeling of MLL-AF9-rearranged pediatric leukemia:Identification of mechanisms and potential targets
Full text linkHet onderzoek in dit proefschrift richt zich op het ontwikkelen van nieuwe in vitro en in vivo modellen om zo meer inzicht te krijgen in de mechanismen die betrokken zijn bij leukemische transformatie, met als doel nieuwe therapeutische targets te identificeren. De studies beschreven in dit proefschrift zijn voornamelijk gefocust op leukemie geïnduceerd door MLL-AF9, een oncogen dat een veelvoorkomend subtype van kinderleukemie veroorzaakt. Voor het ontwikkelen van een in vivo model werd gebruikt gemaakt van keramische partikels gecoat met humane mesenchymale stromale cellen welke vervolgens subcutaan geïmplanteerd werden in immuun deficiënte muizen. Dit resulteerde in een humane beenmerg omgeving in de muis waarin de ontwikkeling van leukemie bestudeerd kon worden. In dit model hebben we, met behulp van lenti- en retroviraal MLL-AF9-getransduceerde hematopoietische stamcellen alsmede primair patiënten materiaal zowel myeloïde als lymfatische leukemie kunnen initiëren in de muis. Een aantal cytokines, zoals interleukine-3 (IL-3) en trombopoietine (TPO), zijn belangrijk voor de ontwikkeling van MLL-AF9-geïnitieerde leukemie, maar worden niet door stromale cellen zelf geproduceerd. Daarom hebben we het in vivo model verder ontwikkeld door de mesenchymale stromale cellen genetisch te modificeren en ze zo IL-3 en TPO te laten produceren. Deze manier van modificatie van de humane beenmerg omgeving stelt ons in de toekomst ook in staat om het belang van omgevingsfactoren in beenmerg in verder detail te bestuderen. Tenslotte, in een poging om essentiële signaaltransductie netwerken in MLL-AF9 patiënten te identificeren, hebben we ontdekt dat deze leukemie cellen sterk afhankelijk zijn van signaaltransductie routes gerelateerd aan zowel het FLT3 ligand als BRD3/4
The long road: The autophagic network and TP53/ASXL1 aberrations in hematopoietic malignancies
Full text linkIn dit proefschrift hebben wij ons op genetische, maar ook op metabolische factoren geconcentreerd in de ontwikkeling van bloedkanker (leukemie). In het eerste gedeelte van de thesis hebben wij ons gericht op de functie van een bepaald eiwit en de gevolgen van het verlies van dit eiwit in hematopoietische stamcellen. Wij wilden onderzoeken of de veranderingen in dit eiwit verandering in de cellen tot gevolg hebben die mogelijk kunnen leiden tot kankerachtige groei. Het veranderen van èèn of twee genen in deze stamcellen heeft niet tot het ontstaan van kanker geleid in kweekschalen of muismodellen, maar wel tot veranderde differentiatie en ontwikkeling van deze stamcellen. In het tweede deel van dit proefschrift hebben wij ons gericht op autofagie, een functie binnencellen waarbij ze hun eigen organnellen ‘opeten’. Kankercellen kunnen gebruik maken van verhoogde autofagie om beter bestand te zijn tegen chemo- of radiotherapie. Wij hebben geconstateerd dat een mutatie in een specifiek gen in de leukemische stamcellen celdood voorkomt wanneer wij autofagie blokkeren. Tot slot hebben wij in een uitgebreid review besproken hoe autofagie is betrokken bij kankerontwikkeling en onderhoud, en hoe wij autofagie kunnen gebruiken in de behandelingen van kanker
Unraveling clonal heterogeneity in acute myeloid leukemia
Full text linkThe accumulation of mistakes in the DNA of healthy blood (stem) cells can result in acute myeloid leukemia (AML). In addition, multiple subclones can co-exist within one AML patient, each with distinct combinations of DNA alterations. In this thesis we identified 50 leukemia-enriched proteins expressed on the outer cell layer of the leukemia (stem) cells. With these proteins, we are able to identify, isolate and study distinct subclones within one AML patient. We show that these AML subclones have different cell biological properties, and thereby differ in their sensitivity towards certain medication. A mouse model is one of the possible ways to study the properties of leukemia cells. We previously developed, with the use of human stromal stem cells, a human bone marrow environment in mice. Herein we can inject leukemia cells and study important interactions with the human bone marrow environment. In this thesis, we studied the effect of two important human growth factors on leukemia cells within this humanized mouse model. Finally, we studied the function of one of the leukemia-specific proteins in more detail. We showed that this protein plays a central role in the formation and maintenance of an inflammatory bone marrow environment. This inflammatory environment affects healthy blood (stem) cells, whereas the AML cells are not affected. Improving the models in which we can study leukemia cells, identification of leukemia-enriched proteins, detailed knowledge of these proteins and further unraveling cell biological properties of distinct AML subclones will improve patient-specific therapy
Towards identification and targeting of Polycomb signaling pathways in leukemia
Full text linkThe development of leukemia is a multistep process that can be caused by multiple genetic and epigenetic changes which affect normal growth and differentiation of hematopoietic stem and progenitor cells and ultimately lead to full leukemic transformation. Despite most leukemia patients initially achieving successful remission after intensive treatment, the persistence of a rare population of chemotherapy-resistant leukemic stem cells (LSCs) can result in relapse of disease in a relatively large cohort of patients. The studies presented in this thesis were aimed to identify Polycomb signaling pathways in leukemia and whether they can be used to target and eradicate LSCs. Our data suggest an essential role for non-canonical PRC1.1 in controlling distinct gene sets involved in unique cell biological processes required for the maintenance of leukemic cells. We identified that USP7 is part of non-canonical PRC1.1 and its enzymatic activity is critically important to maintain complex integrity and function. Targeting of PRC1.1 strongly reduced cell proliferation of (primary) leukemic cells in vitro and delayed leukemogenesis in vivo. Next, we aimed to obtain insights into the mechanisms by which PRC1.1 might affect transcriptional control in leukemic cells. We observed that PRC1.1 is associated with restrictive and permissive chromatin states, indicating that transcriptional control is a complicated multifactorial process and that beyond PRC1.1 other regulators play clearly important roles as well. Future work will focus on the underlying mechanisms and cross-talk with chromatin regulators and transcriptional machinery. Furthermore, we established a human leukemia mouse model which allowed us to study timing of gene knockdown on the efficacy of leukemia treatment. These findings suggested that it is critical to study gene function during the development of leukemia to find potential new targets for leukemia treatment
Signal transduction pathways in acute myeloid leukemia
Full text linkAcute myeloid leukemia (AML) is a heterogeneous disease characterized by impaired differentiation of clonally related hematopoietic precursor cells. The clinical outcomes are strongly dependent on several prognostic factors, including age, karyotype, genetic mutations, performance status and intensity of the therapy. In Chapter 2, we reviewed the risk stratification of AML and treatment strategies that have been designed based on clinical characteristics, as well as the novel therapeutic strategies that might be applied in tuture clinical trials
Extrinsic and intrinsic cues involved in BCR-ABL induced leukemogenesis: Establishing an ectopic humanized niche xenograft model and the study of metabolic alterations in chronic myeloid leukemia
Full text linkLeukemia is defined as the cancer of blood cells. Any defect in properties of hematopoietic stem cells (HSC) i.e. either in self-renewal or differentiation leads to the development of hematopoietic malignancies. The hematological malignancies are considered to arise from leukemic stem cells (LSCs) [5–7]. LSCs adopt the regulatory machinery of normal HSCs and sequentially acquire genetic alterations, thus contributing to leukemogenesis i.e. development and progression of hematopoietic malignancy [8]. These sequential genetic alterations can affect cells of lymphoid origin leading to the formation of acute lymphocytic leukemia (ALL) or chronic lymphocytic leukemia (CLL) or affect the cells of myeloid origin leading to acute myeloid leukemia (AML) or chronic myeloid leukemia (CML) [9]. Acute refers to the rapid progression of disease while in chronic leukemia disease persists for a long period of time. Cancer of blood also includes multiple myeloma, Hodgkin disease, and non-Hodgkin lymphoma as well. This thesis focuses on modeling of CML in a mouse model based on human bone marrow and the study of increased energy dependency on glutamine in CML cells
Immunophenotyping of Acute Myeloid Leukemia
Full text linkAcute myeloid leukemia (AML) is a disease caused by an accumulation of immature myeloid cells, also called blasts, in the bone marrow. It is often clonally heterogeneous. These genetically and functionally distinct subclones can be identified based on their immunophenotype. A panel of 36 plasma membrane markers was composed, of which five were included in the routine diagnostics panel of the UMCG to collect (longitudinal) patient data. By analysing the data from this patient cohort we found that positivity for one or more of the five markers at a specific follow-up time point was predictive for a worse relapse-free survival. An analysis pipeline called CombiFlow was created, which enabled the identification of potential subclones and allowed tracking of disease progression in longitudinal data. Based on their immunophenotype, AML samples could be divided into a more stem cell-like or a more differentiated group. The stem cell-like AML samples were less dependent on specific amino acids and had a lower translation rate. Lastly, one of the markers, CD200, was studied in more detail as knockdown of CD200 reduced proliferation of AML cell lines in vitro and in vivo. High CD200 expression may contribute to stemness through cell intrinsic signalling and by enabling mitochondrial transfer from immune cells in the microenvironment
Aberrant signal transduction and protein expression in acute myeloid leukemia
Full text linkHet proces van hematopoiese voorziet het lichaam van miljarden bloedcellen per dag. Het is een strak geregisseerd proces. Acute myeloide leukemie (AML) is een afwijking in de bloedcelontwikkeling. Behandeling van deze en andere vormen van leukemie is veelal gebaseerd op het principe van de geprogrammeerde celdood (het induceren van apoptose). Sommige AML-cellen ontsnappen echter aan dit proces, wat kan leiden tot terugkeer van de ziekte.
Promovendus Hein Schepers onderzocht de invloed van verschillende eiwitten op de processen van bloedcelontwikkeling, apoptose en groei in normale en leukemische cellen bij AML. Hij ontdekte dat meerdere van de onderzochte eiwitten tegelijkertijd de apoptose tegengaan, de bloedcelontwikkeling remmen en de groei stimuleren. De vraag of en hoe de eiwitten een rol spelen in het ontstaan van leukemie moet in vervolgonderzoek worden uitgezocht. In de toekomst kunnen wellicht, mede gebaseerd op de resultaten van dit onderzoek, patiëntspecifieke medicijnen ontwikkeld worden die de behandeling van AML effectiever maken.
Molecular analysis and biological implications of STAT3 signal transduction
Full text linkHet onderzoek beschreven in dit proefschrift betref de signaaltransductie van een specifiek soort eiwitten in normale en kwaadaardige cellen. Signaaltransducties een verzamelnaam voor de processen die er voor zorgen dat een signaal van buitenaf wordt herkend en vervolgens omgezet wordt in een specifieke set gebeurtenissen binnen in de cel. ...
Zie; Samenvatting
Autophagy in normal hematopoiesis and leukemia: Biological and therapeutic implications
Full text linkAll together the studies in this thesis show that autophagy is an essential survival mechanism for both normal hematopoietic and AML cells and MDS erythroblasts. Altered expression of autophagy-associated genes might have consequences for drug resistance. Therefore, these findings suggest that inhibition of autophagy might be a promising therapeutic strategy for the treatment of AML
- …
