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THE A3 ADENOSINE RECEPTOR: A LINK BETWEEN INFLAMMATION AND CANCER.
No full textAdenosine is an endogenous and ubiquitous nucleoside that exerts many biological functions
through interaction with 4 distinct subtypes of G protein-coupled receptors divided into A1, A2A,
A2B, and A3. This nucleoside plays an important role in modulating inflammation and
tumorigenesis. In the past most of the anti-inflammatory effects of this nucleoside were thought to
be due to the activation of the A2A subtype, however more recently, the involvement of the A3
subtype has been also considered relevant for the outcome of inflammation.
The figurative elements of blood are important substrates on which adenosine plays multiple
physiological functions. In these reviews we summarized the status of the art on the role of the A3
receptor in different types of immune cells including neutrophils, eosinophils, lymphocytes,
monocytes, macrophages and dendritic cells.
It is known that the interaction with the adenosine A3 receptor inhibits several activities of these
cells including the release of TNF-alpha and other potent inflammatory cytokines such as IL-6 and
IL-8 and increases the production of IL-10 with anti-inflammatory activity.
Recent studies have shown the presence of A3 receptors on neutrophils, which represent the
majority of circulating leukocytes and are the first cells to be recruited into a site of tissue
inflammation in defending the body against infection. In particular, the activation of the A3 receptor
on this cellular type leads to the inhibition of degranulation and superoxide anion production with
consequent anti-inflammatory effects.
Finally, in lymphocytes, activation of A3 receptor subtype would result in a reduction of the
accession of killer T cells to tumor cells by exerting an immunosuppressive effect and suggesting a
role for antagonists of this receptor as anti-tumoral drugs.
In particular, it was recognized more than two centuries ago a close relationship between
inflammation and tumorigenesis, because the tumors arise more easily where there are foci of
inflammation; the inflammatory cells are present in tumors and the overexpression of cytokines and
chemokines may lead to the onset of tumors; also similar molecular targets and intracellular
pathways are activated or dysregulated inflammation and in tumors.
Several studies in literature and obtained in our laboratory have shown that adenosine exerts
important modulatory function in the growth of tumors, giving an essential role in this to the A3
receptor.
Therefore the aim of this study was to evaluate the involvement of adenosine on the regulation of
metalloproteinases and in particular of MMP9 in U87MG glioblastoma cells.
The metalloproteinases (MMPs) are a family of enzymes able to degrade and remodel the
extracellular matrix. They are involved in many physiological and pathological processes, including
inflammation and tumor growth. In particular, the degradation of extracellular matrix (ECM), which
exerts a mechanical and biochemical barrier to cell movement, was demonstrated to be an important
biological process in the invasion and the tumor metastatic process.
In particular, it was demonstrated that MMP9 facilitates in vitro invasion of glioblastoma cells and
the up-regulation of this metalloproteinase is associated with the progression of malignant glioma in
vivo.
The results of this study, obtained by using real time RT-PCR and Western blotting, show that
adenosine is able to increase both MMP9 mRNA and protein levels through the activation of the A3
adenosine receptor.
We also noted that the A3 receptor stimulation led to increased levels of MMP9 protein in cellular
extracts of U87MG cells, through phosphorylation of ERK1 / 2, JNK, Akt / PKB and the
transcription factor AP-1.
The A3 receptor activation also led to an increase in extracellular levels of MMP9 in the
supernatants of glioblastoma cells as evaluated by ELISA and gelatine zymography assays. Finally,
as for the physiological relevance of the A3 receptor-mediated stimulation of MMP-9 we found that
the A3 agonist was responsible for an increase of the invasive ability of U87MG cells. Overall,
these results suggest that adenosine, through activation of the A3 receptor, modulates MMP9 protein
levels and plays a role in the invasion of U87MG cells
Nei flutti della crisi: tra occupazioni instabili e lavoro generico
No full textIl saggio si sofferma sui percorsi di quanti si ritrovano disoccupati, le modalità di ricerca di un nuovo lavoro nel periodo successivo alla registrazione al Centro di collocamento e le tipologie occupazionali con cui essi vengono assunti. Viene messo in luce il tipo di mansione svolta dai lavoratori migranti e come in un momento di crisi si accentua l’indifferenza rispetto al contenuto concreto del lavoro, sebbene permanga una parte di migranti, in particolare di donne, che cerca di smarcarsi dal lavoro generico
ISOLANI DELL'ARCIPELAGO. DELOCALIZZATORI E FORZA LAVORO IN ROMANIA
No full textNell’ultimo ventennio sono saliti alla ribalta del sistema produttivo europeo nuovi soggetti, genericamente definiti piccoli e medi imprenditori, che hanno colto le opportunità di investimento offerte dai cambiamenti politici degli stati dell’Europa centrale e orientale. Queste figure sociali costituiscono componenti importanti della mobilitazione produttiva e cognitiva, mostrando capacità di attivazione a livello sociale ed economico.
In questo saggio, sulla base di un centinaio di interviste svolte tra il 1997 e il 2006, analizzo le ricadute sociali e lavorative del moltiplicarsi, e soprattutto del trasferimento di queste figure in un’area, quella romena, che è stata interessata più di altre dalla presenza di piccola imprenditoria straniera. In particolare mi soffermo sulla presenza italiana che, dal punto di vista quantitativo, è di gran lunga la più ramificata e diffusa, se comparata con gli altri investitori internazionali.
L’apertura agli investimenti privati in Romania ha contribuito al risveglio dello spirito imprenditoriale locale individuale fino a quel momento soffocato. Accanto alla mobilitazione interna della nomenclatura di regime, si registra l’entrata di diverse figure straniere che si inseriscono nel florido business sia delle privatizzazioni sia della costruzione di nuovi greenfield, stabilimenti in aree di nuova industrializzazione. Molti di questi imprenditori e manager provengono dall’Italia centro-settentrionale dove, nel corso degli ultimi vent’anni del Novecento, si è registrato un forte sviluppo dell’imprenditoria e della quota di lavoratori autonomi. In effetti, gli anni Novanta del XX secolo hanno segnato l’inizio di un processo continuo di riorganizzazione produttiva con caratteristiche di rapidità e flessibilità che ha interessato non solo l’Italia centro-settentrionale, ma che qui più che altrove è stato tumultuoso. Uno degli elementi di tale trasformazione è connessa alla diffusione di processi di internazionalizzazione della produzione e alla fuoriuscita, diluita nel tempo, di numerose piccole imprese. I processi di delocalizzazione o rilocalizzazione di piccola e media imprenditoria ha provocato nel territorio italiano un impatto economico ed emotivo più tenue di quello che un rapido esodo di capitali avrebbe esercitato a livello sociale e mediatico
Tecnologie la lavoro nei processi produttivi e riproduttivi
No full textLe tecnologie dell’informazione e della comunicazione hanno modificato profondamente molti posti di lavoro nei settori più diversi. Nel corso dell’ultimo biennio, la contingenza derivante dalla pandemia ha evidenziato come queste trasformazioni possano essere molto più articolate di quanto sperimentato fino alla fine del 2019. In effetti, l’impatto del Covid-19 sulla vita lavorativa di milioni di persone è stato enorme, determinando cambiamenti profondi, seppure temporanei. L’applicazione massiva del lavoro da remoto ha fornito un contesto privilegiato per osservare empirica-mente le conseguenze di questa modalità rivelando le tensioni interpretative intorno a questo tema nonché la necessità di superare la mera descrizione.
La divisione tra lavoratori che erano considerati essenziali e che quindi dovevano continuare a operare in presenza e quanti invece potevano lavo-rare da casa ha prodotto un certo dibattito in merito all’economia fondamentale . Come è emerso durante la pandemia, per una parte consistente dei lavoratori il lavoro da remoto è “tecnologicamente” possibile, sebbene la comunicazione in presenza sembra rimanere una forma di cooperazione vitale per gestire il lavoro di gruppo e per sostenere i processi di innovazione. Mentre a lungo il lavoro da remoto è stato osteggiato e svolto da un esiguo numero di professionisti, molti dei quali uomini, improvvisamente è diventato centrale per sostenere i processi produttivi a livello internazionale. Tuttavia, se le interconnessioni garantite dalla rete informatica che pare-vano destinate a modificare per sempre il modo di operare, in realtà, nei mesi in cui scriviamo, fine estate 2021, sono molte le spinte a ritornare “in presenza”. Le tensioni tra il lavoro in presenza e a distanza, almeno per quelle mansioni per cui quest’ultimo è possibile, evidenziano come l’applicazione delle tecnologie non solo sia legata a elementi quali la cooperazione, il controllo e l’autonomia, ma si estenda anche in modo importante ai tempi e all’organizzazione della vita quotidiana. In effetti, la questione del lavoro in presenza o da remoto non si limita solo alle relazioni lavorative chiamando in causa interessi diversi. La rottura del normale corso dei processi produttivi e riproduttivi causati dalla pandemia permette quindi di riflettere su alcuni aspetti del lavoro e della cosiddetta “questione tecnologica” .
In questo saggio mantenendo un’attenzione alle riflessioni sul lavoro da remoto, ci soffermeremo in particolare su due tra i principali argomenti affrontati dalla letteratura sull’impatto delle innovazioni tecnologiche. La prima questione attiene ai cambiamenti nei mercati del lavoro, nelle mansioni e nell’organizzazione dei processi lavorativi. La seconda, invece, at-tiene alle ripercussioni delle innovazioni tecnologiche nel rapporto tra pro-cessi lavorativi e riproduttivi
Defective SERCA1protein causing bovine Pseudomyotonia and human Brody disease: from pathogenic mechanism to a novel therapeutic approach
No full textCattle congenital pseudomyotonia (PMT) is an inherited recessive autosomal muscular disorder due to missense mutations in ATP2A1 gene, encoding SERCA1 protein (Sarco-endo-plasmic reticulum Ca2+-ATPase, isoform1) [1]. SERCA1 is responsible for transporting Ca2+ from cytosol back into the lumen of sarcoplasmic reticulum (SR) playing a crucial role in muscle relaxation. Bovine PMT has been described in the Chianina and Romagnola italian breeds. Even though clinical symptoms were homogeneous, PMT has been found genetically heterogeneous. All PMT Chianina animals were homozygous for a single point mutation leading to an Arg164His (R164H) substitution, while most of PMT Romagnola cases were compound heterozygous, carrying a mutation identical to that of Chianina breed, in addition to two point mutations leading to Gly211Val and Gly286Val (G211V/G286V) substitutions [2]. In spite of this heterogeneity of SERCA1 gene mutations, a striking selective reduction of SERCA1 protein has been described in SR membranes isolated from bovine muscles of different PMT-affected cattle breeds. Recently we have clarified the pathogenic mechanism underlying Chianina PMT: the R164H SERCA1 mutation generates a protein functionally active but corrupted in proper folding that was ubiquitinated and prematurely degraded by the ubiquitin-proteasome system [3].
The relevance of cattle PMT is based on phenotypic and genotypic similarities with human Brody myopathy, a “rare” genetic muscular disorder. Clinical symptoms genetic and biochemical findings, clearly demonstrated that cattle PMT is the true animal model of Brody disease. This is not surprising since, in the last years, the counterparts of human pathologies have been found in many domestic mammalian species.
Using the heterologous cellular model HEK293 overexpressing SERCA1 mutants, we have deeply investigated SERCA1 mutations found in Romagnola breed. G211V and G286V mutations were introduced separately or together into bovine SERCA1 cDNA. Using both immunofluorescence and western blot analyses we have found that only the G211V mutation is responsible for the PTM phenotype of Romagnola and the treatment with proteasome inhibitor rescues the expression level of G211V mutated SERCA1 at ER membranes in HEK293 cell model.
At present, neither specific therapy nor mouse model for Brody myopathy exists. Our findings opened new perspectives for a therapy of this rare disease. To this aim, in the same cell model we have tested small molecules known as “CFTR correctors” specifically developed for rescuing type II Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator (CFTR) mutants, causing Cystic Fibrosis. We have observed, by western blot analysis, that treatments with these compounds induce an increase of SERCA1 mutant content. So, a possible pharmacological therapy could be hypothesized for the specific population of Brody patients in which, as in bovine PMT, ATP2A1 mutations impair SERCA1 protein folding causing its rapid degradation.
[1] Sacchetto et al. A defective SERCA1 protein is responsible for congenital pseudomyotonia in Chianina cattle, Am J Pathol ,174:565-573, 2009.
[2] Murgiano, Sacchetto et al. Pseudomyotonia in Romagnola cattle caused by novel ATP2A1 mutations, BMC Vet. Res, 8:186. 2012.
[3] Bianchini et al. Inhibition of ubiquitin proteasome system rescues the defective sarco(endo)plasmic reticulum Ca2+-ATPase (SERCA1) protein causing Chianina cattle pseudomyotonia, J Biol Chem. 289:33073-33082, 2014
The case of Foxconn in Turkey: benefiting from free labour and anti-union policy
No full textStarting from the 2000s Foxconn invested in Czechia, Slovakia, Hungary,
Russia and Turkey, implementing a territorial diversification strategy
aimed at getting nearer to its end markets. This chapter investigates the
development of Foxconn in Turkey where the multinational owns a plant
with about 400 workers. A few kilometres from the city of Çorlu and close
to highways, ports and international airports, the plant enables Foxconn
to implement an efficient global supply chain. We illustrate this process
by examining the company’s localisation within a special economic zone,
underlining the economic advantages derived from such a tax regime,
bringing labour costs down to the Chinese level and obtaining proximity
to European, North African and Middle East customers, thus lowering
logistic costs. We also analyse the roles of labour flexibility and trade
unions. In order to impose far-reaching flexibility on its workers Foxconn
put in place a range of strategies, including an hours bank system, multitask
operators and the recruitment of apprentices thanks a special
programme funded by the state. We show how these have been crucial
for Foxconn’s just-in-time production contrasting its labour turnover
problem. Finally, we highlight how the company has been able to
implement a flexible working pattern, weaken the trade unions and
undercut workers’ opposition, thanks to favourable labour laws approved
by successive governments in the past thirty years
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