1,721,049 research outputs found
Carnosine on the move: histidine-containing dipeptides in the pathophysiology and treatment of multiple sclerosis
No full textMultiple sclerose (MS) is een ernstige, multifactoriële aandoening van het centrale
zenuwstelsel (CZS). De vroege pathologische processen worden aangestuurd door
autoreactieve immuuncellen die vanuit de periferie het CZS bereiken.
Chronische/aanhoudende ziekteverschijnselen worden daarentegen voornamelijk
veroorzaakt door mechanismen in het CZS zelf.
Bij neurodegeneratieve aandoeningen zoals MS zijn oxidatieve en carbonyl stress
belangrijke bronnen van macromoleculaire schade en functionele achteruitgang.
Hoewel de effecten hiervan voortvloeien uit meerdere mechanismen en celtypes, spitst
Hoofdstuk 2 zich voornamelijk toe op de kwetsbaarheid van oligodendrocyten, en in
het bijzonder oligodendrocyt precursor cellen. Deze cellen spelen een essentiële rol in
het CZS omdat ze de isolatielaag (myeline) rond de neuronen aanmaken, en daarmee
de communicatie tussen neuronen vergemakkelijken. Ontstekingsgebieden in het CZS
van personen met MS en muizen met een MS model (EAE) vertonen overvloedige
aanmaak van het reactief carbonyl acrolein (Hoofdstuk 4). Acrolein schade is (op zijn
minst deels) afkomstig van ontstekingsactiviteit in microglia en macrofagen, en is
aanwezig in allerlei compartimenten en cellen binnen het CZS van MS patiënten.
Huidige MS therapieën zijn onsuccesvol in de chronische fase omdat ze de
ziekteverschijnselen in het CZS niet weten aan te pakken. Om meer gepaste
behandelingen te ontwikkelen, dienen we eerst de exacte ziektemechanismen van MS
beter te begrijpen. Hoofstuk 3 introduceert een familie van endogene histidinebevattende dipeptiden (HBD), moleculen met een sterke acrolein bindingsaffiniteit.
HBD zijn dus mogelijks betrokken in de ziektemechanismen en behandeling van MS.
Via een uitgebreide analyse van de diersoort/mens- en weefselspecifieke distributie
van HBD in het lichaam, leerden we dat het enzym carnosine synthase (CARNS1)
een uniek mechanisme is om (homo)carnosine te produceren, en bijgevolg een
belangrijke determinant is van HBD niveaus in allerlei weefsels doorheen het lichaam.
In het CZS vinden we CARNS1 uitzonderlijk in oligodendrocyten (humane witte stof;
Hoofdstuk 3 en 5). EAE muizen (Hoofdstuk 4) en muizen met experimentele
demyelinisatie (cuprizone model; Hoofdstuk 5) vertonen verlaagde HBD concentraties
in het CZS. Dit wordt mogelijks veroorzaakt door de ‘consumptie’ van HBD via acrolein,
en door een verminderde CARNS1 expressie ten gevolge van oligodendrocyt
schade/dood (wat ook in het CZS van personen met MS kan worden geobserveerd).
Muizen die het Carns1 gen missen, en geen HBD kunnen produceren, vertonen een
grotere mate van acrolein schade, ontsteking en ziekte symptomen in het EAE model
(Hoofdstuk 5). Deze bevindingen wijzen mogelijks op het ontstaan van een vicieuze
cirkel, waarbij oxidatieve stress en bijhorende carbonyls schade veroorzaken aan
oligodendrocyten, wat daarna leidt tot verminderde CARNS1 en HBD niveaus, en dus
een zwakkere bescherming tegen schadelijke carbonyls en gerelateerde
ziekteprocessen in MS.
Om uit deze cirkel te ontsnappen, test Hoofdstuk 4 het effect van carnosine
behandeling bij EAE muizen. De ingenomen carnosine bindt aan acrolein in het CZS,
en neutraliseert hiermee overvloedige acrolein schade, ontsteking, en
ziekteverschijnselen bij EAE muizen. Celkweek experimenten tonen aan dat carnosine
bindt aan acrolein dat geproduceerd wordt door ontstekingsreacties in microglia, en
bijgevolg de ontstekingsactiviteit van microglia kan inperken (Hoofdstuk 4).
HBD (vooral homocarnosine en carnosine) worden na productie in oligodendrocyten
vermoedelijk getransporteerd naar andere CZS cellen (vb. astrocyten, microglia, neuronen). Zulke paracriene effecten blijken ook uit het feit dat cuprizone muizen
slechts een matige verlaging in HBD vertonen (Hoofdstuk 5), en dat veel CZS cellen
HBD transporters bezitten. Daarbovenop lijken HBD niet essentieel voor de functie van
oligodendrocyten zelf, aangezien muizen zonder HBD (en Carns1) normale
(re)myelinisatie eigenschappen behouden (Hoofdstuk 5). Carnosine behandeling helpt
ook niet om dit te verbeteren in het cuprizone model (Hoofdstuk 5), in tegenstelling
tot de effecten van carnosine op ontstekingsmechanismen in het EAE model (Hoofdstuk
4).
Deze thesis focust ook op HBD metabolisme doorheen het hele lichaam, met een
bijzondere rol voor spierweefsel. Hoofdstuk 3 onthult dat ~99.1% van alle HBD te
vinden zijn in skeletspieren, waaronder ook de weinig abundante en voorheen weinig
bestudeerde carnosine analogen anserine (in muis, rat), balenine en N-acetylcarnosine
(in de mens). N-acetylcarnosine wordt bij mensen continu vrijgezet uit de spier, en het
is de meest stabiele (carnosinase-resistente) HBD in plasma. Spieractiviteit
(inspanning) verhoogt de afgifte van N-acetylcarnosine, een molecule met vermeende
myokine- en hormoon eigenschappen. Carnosine is minder stabiel in plasma bij
mensen en wordt voornamelijk in rode bloedcellen getransporteerd (Hoofdstuk 3).
EAE muizen vertonen allerlei structurele en functionele afwijkingen in de spier,
maar deze zijn onafhankelijk van spier HBD (Hoofdstuk 6). Spiervezels van personen
met MS vertonen voornamelijk een verminderde aërobe capaciteit, wat leidt tot een
verminderde inspanningscapaciteit (Hoofdstuk 7). Een uithoudings- en kracht
programma van 12 w brengt geen verbeteringen teweeg in spierweefsel van personen
met MS. De exacte oorzaak van spier metabole afwijkingen, de rol van HBD en
(andere) myokines hierin, en de impact ervan op spier-brein communicatie bij MS en
andere CZS aandoeningen is onderhevig aan huidig/toekomstig onderzoek.
Deze thesis concludeert dat, hoewel veel eigenschappen van hun metabolisme en
functie nog onduidelijk blijven, HBD een intrigerende familie van moleculen vormen
die een rol spelen in de ziektemechanismen en behandeling van MS, waarbij wordt
vermoed dat:
1. CZS ontsteking en demyelinisatie een vicieuze cirkel opwekken waarin overvloedige
aanmaak van carbonyls leidt tot oligodendrocyt schade, verminderde CARNS1 en HBD,
en bijgevolg een zwakkere bescherming tegen carbonyls door HBD. Carnosine(-
gerelateerde) behandelingen zijn veelbelovend voor MS.
2. Een paracriene uitwisseling van HBD vanuit oligodendrocyten naar andere CZS
cellen betrokken is bij het functioneren van het CZS en de bescherming tegen CZS
ziekten.
3. Een soort van hormonale uitwisseling van (spier) HBD een dynamische regulatie
van HBD doorheen het hele lichaam voorziet, en zo een connectie tussen HBDproducerende en HBD-ontvangende organen vormt.Multiple sclerosis (MS) is a debilitating disease of the central nervous system (CNS)
with a multifactorial origin. Whereas the infiltration of peripherally-derived autoreactive
immune cells triggers early pathological processes in MS, several CNS-intrinsic
mechanisms are the main driving force behind sustained, long-term disease
progression.
Oxidative and carbonyl stress are potent inducers of the macromolecular and functional
deterioration associated with neurodegenerative disorders such as MS. Whilst their
effects are widespread, i.e. spanning different cell types and mechanisms, Chapter 2
highlights that oligodendrocytes - and especially oligodendrocyte precursor cells - are
highly vulnerable to attack by reactive oxygen or carbonyl species. Oligodendrocytes
are crucial to CNS function by enwrapping neurons with myelin, an insulating layer that
enhances neuronal communication. In MS and in a preclinical mouse MS model (EAE),
the reactive carbonyl acrolein is abundantly generated within inflammatory,
demyelinated CNS lesions (Chapter 4). This may be driven by inflammatory activity
from microglia and monocyte-derived macrophages, and affects various compartments
and cellular structures.
Current MS treatments fail to address CNS-intrinsic events and do not prevent chronic
disease progression. Deciphering the precise mechanisms that drive disease
progression within the CNS will allow for the design of effective therapeutics. Chapter
3 introduces a family of endogenous histidine-containing dipeptides (HCDs),
potent acrolein quenchers that may be implicated in the pathophysiology and
treatment of MS. An extensive profiling of the species- and tissue-specific distribution
and metabolism of HCDs reveals that carnosine synthase (CARNS1) is the unique
and rate-limiting enzyme responsible for (homo)carnosine synthesis and scales with
tissue HCD content at a whole-body level in mice, rats and humans (Chapter 3). Within
the CNS, CARNS1 is enriched in oligodendrocytes (human white matter; Chapters 3
and 5). Intriguingly, endogenous spinal cord HCD levels are reduced in EAE (Chapter
4) and in a mouse model of toxin-induced demyelination (cuprizone; Chapter 5). This
may be caused by carnosine ‘consumption’ by acrolein (conjugate formation) and by
diminished CARNS1 content resulting from oligodendrocyte loss. The latter is also
observed in demyelinated MS lesions. Mice that have a genetic deletion of Carns1, and
are devoid of endogenous HCDs, display exaggerated acrolein damage and
neuroinflammation during EAE (Chapter 5). Collectively, it is hypothesized that
neuroinflammation evokes a vicious cycle in which oxidative stress-induced reactive
carbonyls (e.g. acrolein) trigger oligodendrocyte damage/death, resulting in
diminished CARNS1 expression, HCD synthesis, and a weakened endogenous
protection against carbonyl attack.
Aiming to escape from this cycle, the therapeutic potential of carnosine treatment
for MS is tested in EAE mice (Chapter 4). This reveals that exogenous carnosine
quenches acrolein to form carnosine-propanal in the CNS. Increasing carnosine
availability via oral intake suppresses acrolein damage, neuroinflammation, and clinical
EAE severity. Moreover, in cultured mouse microglial cells, carnosine quenches
inflammation-induced acrolein and dampens their pro-inflammatory phenotype
(Chapter 4).
Within the CNS, oligodendrocyte-derived HCDs (mostly homocarnosine and carnosine)
may be shuttled from their site of production towards other cell types (e.g. astrocyte,
microglia, neuron). Such paracrine regulation is supported by the fact that HCD levels do not dramatically drop in the CNS of mice exposed to cuprizone (Chapter 5)
and by the expression of HCD transporters on various CNS cells. In fact, HCDs (and
CARNS1) do not seem essential for normal oligodendrocyte development and function,
as Carns1-deficient mice maintain normal (re)myelination capacity (Chapter 5). In
keeping with this, exogenous carnosine does not directly impact de- or remyelination
dynamics within the CNS (cuprizone model; Chapter 5), as opposed to the profound
effects on neuroinflammation (EAE model; Chapter 4).
This dissertation also focuses on whole-body HCD dynamics, with a central role for
skeletal muscle tissue. Chapter 3 estimates that skeletal muscle tissue harbors 99.1%
of the total body HCD pool, including the greatest levels of the carnosine analogs
anserine (in rodents), balenine and N-acetylcarnosine (in humans). Interestingly, Nacetylcarnosine is continuously secreted from muscle tissue and is the most stable
(carnosinase-resistant) HCD in human plasma. Muscle activity (exercise) further
induces N-acetylcarnosine release from muscle tissue in a myokine-like, endocrine
fashion. The less stable plasma HCD carnosine is preferentially transported within red
blood cells in humans (Chapter 3).
Although EAE mice display deteriorated muscle structure and function, this is not
caused by altered muscle HCD levels (Chapter 6). Similarly, muscle biopsy studies
reveal significant alterations in skeletal muscle tissue from people with MS, most
strikingly a reduction in muscle fiber oxidative capacity that constrains whole-body
exercise tolerance (Chapter 7). Muscular impairments do not respond to a 12-week
exercise intervention in MS, further supporting muscle anomalies in MS. The precise
nature of muscle metabolic dysfunction, its link with HCDs and (other) myokines, and
its impact on muscle-brain crosstalk in MS and other neuroinflammatory or
neurodegenerative disorders, are topics of ongoing and future research.
In conclusion, although many aspects of their regulation and function remain
enigmatic, the present dissertation identifies the HCD family as intriguing new players
in the pathophysiology and treatment of MS, proposing that:
1. Neuroinflammation and demyelination induce a vicious cycle of carbonyl stress,
oligodendrocyte damage/death, diminished CARNS1 expression, and weakened
endogenous protection from HCDs against carbonyl attack. Carnosine(-based)
treatment holds therapeutic promise for MS.
2. Paracrine shuttling of (homo)carnosine from oligodendrocytes towards other cells
mediates/protects CNS function during health/disease.
3. Whole-body HCD dynamics involve endocrine exchange of (muscle-derived) HCDs
between tissues with diverse HCD synthesis and transport capacities
Carnosine on the move: histidine-containing dipeptides in the pathophysiology and treatment of multiple sclerosis
No full textMultiple sclerose (MS) is een ernstige, multifactoriële aandoening van het centrale
zenuwstelsel (CZS). De vroege pathologische processen worden aangestuurd door
autoreactieve immuuncellen die vanuit de periferie het CZS bereiken.
Chronische/aanhoudende ziekteverschijnselen worden daarentegen voornamelijk
veroorzaakt door mechanismen in het CZS zelf.
Bij neurodegeneratieve aandoeningen zoals MS zijn oxidatieve en carbonyl stress
belangrijke bronnen van macromoleculaire schade en functionele achteruitgang.
Hoewel de effecten hiervan voortvloeien uit meerdere mechanismen en celtypes, spitst
Hoofdstuk 2 zich voornamelijk toe op de kwetsbaarheid van oligodendrocyten, en in
het bijzonder oligodendrocyt precursor cellen. Deze cellen spelen een essentiële rol in
het CZS omdat ze de isolatielaag (myeline) rond de neuronen aanmaken, en daarmee
de communicatie tussen neuronen vergemakkelijken. Ontstekingsgebieden in het CZS
van personen met MS en muizen met een MS model (EAE) vertonen overvloedige
aanmaak van het reactief carbonyl acrolein (Hoofdstuk 4). Acrolein schade is (op zijn
minst deels) afkomstig van ontstekingsactiviteit in microglia en macrofagen, en is
aanwezig in allerlei compartimenten en cellen binnen het CZS van MS patiënten.
Huidige MS therapieën zijn onsuccesvol in de chronische fase omdat ze de
ziekteverschijnselen in het CZS niet weten aan te pakken. Om meer gepaste
behandelingen te ontwikkelen, dienen we eerst de exacte ziektemechanismen van MS
beter te begrijpen. Hoofstuk 3 introduceert een familie van endogene histidinebevattende dipeptiden (HBD), moleculen met een sterke acrolein bindingsaffiniteit.
HBD zijn dus mogelijks betrokken in de ziektemechanismen en behandeling van MS.
Via een uitgebreide analyse van de diersoort/mens- en weefselspecifieke distributie
van HBD in het lichaam, leerden we dat het enzym carnosine synthase (CARNS1)
een uniek mechanisme is om (homo)carnosine te produceren, en bijgevolg een
belangrijke determinant is van HBD niveaus in allerlei weefsels doorheen het lichaam.
In het CZS vinden we CARNS1 uitzonderlijk in oligodendrocyten (humane witte stof;
Hoofdstuk 3 en 5). EAE muizen (Hoofdstuk 4) en muizen met experimentele
demyelinisatie (cuprizone model; Hoofdstuk 5) vertonen verlaagde HBD concentraties
in het CZS. Dit wordt mogelijks veroorzaakt door de ‘consumptie’ van HBD via acrolein,
en door een verminderde CARNS1 expressie ten gevolge van oligodendrocyt
schade/dood (wat ook in het CZS van personen met MS kan worden geobserveerd).
Muizen die het Carns1 gen missen, en geen HBD kunnen produceren, vertonen een
grotere mate van acrolein schade, ontsteking en ziekte symptomen in het EAE model
(Hoofdstuk 5). Deze bevindingen wijzen mogelijks op het ontstaan van een vicieuze
cirkel, waarbij oxidatieve stress en bijhorende carbonyls schade veroorzaken aan
oligodendrocyten, wat daarna leidt tot verminderde CARNS1 en HBD niveaus, en dus
een zwakkere bescherming tegen schadelijke carbonyls en gerelateerde
ziekteprocessen in MS.
Om uit deze cirkel te ontsnappen, test Hoofdstuk 4 het effect van carnosine
behandeling bij EAE muizen. De ingenomen carnosine bindt aan acrolein in het CZS,
en neutraliseert hiermee overvloedige acrolein schade, ontsteking, en
ziekteverschijnselen bij EAE muizen. Celkweek experimenten tonen aan dat carnosine
bindt aan acrolein dat geproduceerd wordt door ontstekingsreacties in microglia, en
bijgevolg de ontstekingsactiviteit van microglia kan inperken (Hoofdstuk 4).
HBD (vooral homocarnosine en carnosine) worden na productie in oligodendrocyten
vermoedelijk getransporteerd naar andere CZS cellen (vb. astrocyten, microglia, neuronen). Zulke paracriene effecten blijken ook uit het feit dat cuprizone muizen
slechts een matige verlaging in HBD vertonen (Hoofdstuk 5), en dat veel CZS cellen
HBD transporters bezitten. Daarbovenop lijken HBD niet essentieel voor de functie van
oligodendrocyten zelf, aangezien muizen zonder HBD (en Carns1) normale
(re)myelinisatie eigenschappen behouden (Hoofdstuk 5). Carnosine behandeling helpt
ook niet om dit te verbeteren in het cuprizone model (Hoofdstuk 5), in tegenstelling
tot de effecten van carnosine op ontstekingsmechanismen in het EAE model (Hoofdstuk
4).
Deze thesis focust ook op HBD metabolisme doorheen het hele lichaam, met een
bijzondere rol voor spierweefsel. Hoofdstuk 3 onthult dat ~99.1% van alle HBD te
vinden zijn in skeletspieren, waaronder ook de weinig abundante en voorheen weinig
bestudeerde carnosine analogen anserine (in muis, rat), balenine en N-acetylcarnosine
(in de mens). N-acetylcarnosine wordt bij mensen continu vrijgezet uit de spier, en het
is de meest stabiele (carnosinase-resistente) HBD in plasma. Spieractiviteit
(inspanning) verhoogt de afgifte van N-acetylcarnosine, een molecule met vermeende
myokine- en hormoon eigenschappen. Carnosine is minder stabiel in plasma bij
mensen en wordt voornamelijk in rode bloedcellen getransporteerd (Hoofdstuk 3).
EAE muizen vertonen allerlei structurele en functionele afwijkingen in de spier,
maar deze zijn onafhankelijk van spier HBD (Hoofdstuk 6). Spiervezels van personen
met MS vertonen voornamelijk een verminderde aërobe capaciteit, wat leidt tot een
verminderde inspanningscapaciteit (Hoofdstuk 7). Een uithoudings- en kracht
programma van 12 w brengt geen verbeteringen teweeg in spierweefsel van personen
met MS. De exacte oorzaak van spier metabole afwijkingen, de rol van HBD en
(andere) myokines hierin, en de impact ervan op spier-brein communicatie bij MS en
andere CZS aandoeningen is onderhevig aan huidig/toekomstig onderzoek.
Deze thesis concludeert dat, hoewel veel eigenschappen van hun metabolisme en
functie nog onduidelijk blijven, HBD een intrigerende familie van moleculen vormen
die een rol spelen in de ziektemechanismen en behandeling van MS, waarbij wordt
vermoed dat:
1. CZS ontsteking en demyelinisatie een vicieuze cirkel opwekken waarin overvloedige
aanmaak van carbonyls leidt tot oligodendrocyt schade, verminderde CARNS1 en HBD,
en bijgevolg een zwakkere bescherming tegen carbonyls door HBD. Carnosine(-
gerelateerde) behandelingen zijn veelbelovend voor MS.
2. Een paracriene uitwisseling van HBD vanuit oligodendrocyten naar andere CZS
cellen betrokken is bij het functioneren van het CZS en de bescherming tegen CZS
ziekten.
3. Een soort van hormonale uitwisseling van (spier) HBD een dynamische regulatie
van HBD doorheen het hele lichaam voorziet, en zo een connectie tussen HBDproducerende en HBD-ontvangende organen vormt.Multiple sclerosis (MS) is a debilitating disease of the central nervous system (CNS)
with a multifactorial origin. Whereas the infiltration of peripherally-derived autoreactive
immune cells triggers early pathological processes in MS, several CNS-intrinsic
mechanisms are the main driving force behind sustained, long-term disease
progression.
Oxidative and carbonyl stress are potent inducers of the macromolecular and functional
deterioration associated with neurodegenerative disorders such as MS. Whilst their
effects are widespread, i.e. spanning different cell types and mechanisms, Chapter 2
highlights that oligodendrocytes - and especially oligodendrocyte precursor cells - are
highly vulnerable to attack by reactive oxygen or carbonyl species. Oligodendrocytes
are crucial to CNS function by enwrapping neurons with myelin, an insulating layer that
enhances neuronal communication. In MS and in a preclinical mouse MS model (EAE),
the reactive carbonyl acrolein is abundantly generated within inflammatory,
demyelinated CNS lesions (Chapter 4). This may be driven by inflammatory activity
from microglia and monocyte-derived macrophages, and affects various compartments
and cellular structures.
Current MS treatments fail to address CNS-intrinsic events and do not prevent chronic
disease progression. Deciphering the precise mechanisms that drive disease
progression within the CNS will allow for the design of effective therapeutics. Chapter
3 introduces a family of endogenous histidine-containing dipeptides (HCDs),
potent acrolein quenchers that may be implicated in the pathophysiology and
treatment of MS. An extensive profiling of the species- and tissue-specific distribution
and metabolism of HCDs reveals that carnosine synthase (CARNS1) is the unique
and rate-limiting enzyme responsible for (homo)carnosine synthesis and scales with
tissue HCD content at a whole-body level in mice, rats and humans (Chapter 3). Within
the CNS, CARNS1 is enriched in oligodendrocytes (human white matter; Chapters 3
and 5). Intriguingly, endogenous spinal cord HCD levels are reduced in EAE (Chapter
4) and in a mouse model of toxin-induced demyelination (cuprizone; Chapter 5). This
may be caused by carnosine ‘consumption’ by acrolein (conjugate formation) and by
diminished CARNS1 content resulting from oligodendrocyte loss. The latter is also
observed in demyelinated MS lesions. Mice that have a genetic deletion of Carns1, and
are devoid of endogenous HCDs, display exaggerated acrolein damage and
neuroinflammation during EAE (Chapter 5). Collectively, it is hypothesized that
neuroinflammation evokes a vicious cycle in which oxidative stress-induced reactive
carbonyls (e.g. acrolein) trigger oligodendrocyte damage/death, resulting in
diminished CARNS1 expression, HCD synthesis, and a weakened endogenous
protection against carbonyl attack.
Aiming to escape from this cycle, the therapeutic potential of carnosine treatment
for MS is tested in EAE mice (Chapter 4). This reveals that exogenous carnosine
quenches acrolein to form carnosine-propanal in the CNS. Increasing carnosine
availability via oral intake suppresses acrolein damage, neuroinflammation, and clinical
EAE severity. Moreover, in cultured mouse microglial cells, carnosine quenches
inflammation-induced acrolein and dampens their pro-inflammatory phenotype
(Chapter 4).
Within the CNS, oligodendrocyte-derived HCDs (mostly homocarnosine and carnosine)
may be shuttled from their site of production towards other cell types (e.g. astrocyte,
microglia, neuron). Such paracrine regulation is supported by the fact that HCD levels do not dramatically drop in the CNS of mice exposed to cuprizone (Chapter 5)
and by the expression of HCD transporters on various CNS cells. In fact, HCDs (and
CARNS1) do not seem essential for normal oligodendrocyte development and function,
as Carns1-deficient mice maintain normal (re)myelination capacity (Chapter 5). In
keeping with this, exogenous carnosine does not directly impact de- or remyelination
dynamics within the CNS (cuprizone model; Chapter 5), as opposed to the profound
effects on neuroinflammation (EAE model; Chapter 4).
This dissertation also focuses on whole-body HCD dynamics, with a central role for
skeletal muscle tissue. Chapter 3 estimates that skeletal muscle tissue harbors 99.1%
of the total body HCD pool, including the greatest levels of the carnosine analogs
anserine (in rodents), balenine and N-acetylcarnosine (in humans). Interestingly, Nacetylcarnosine is continuously secreted from muscle tissue and is the most stable
(carnosinase-resistant) HCD in human plasma. Muscle activity (exercise) further
induces N-acetylcarnosine release from muscle tissue in a myokine-like, endocrine
fashion. The less stable plasma HCD carnosine is preferentially transported within red
blood cells in humans (Chapter 3).
Although EAE mice display deteriorated muscle structure and function, this is not
caused by altered muscle HCD levels (Chapter 6). Similarly, muscle biopsy studies
reveal significant alterations in skeletal muscle tissue from people with MS, most
strikingly a reduction in muscle fiber oxidative capacity that constrains whole-body
exercise tolerance (Chapter 7). Muscular impairments do not respond to a 12-week
exercise intervention in MS, further supporting muscle anomalies in MS. The precise
nature of muscle metabolic dysfunction, its link with HCDs and (other) myokines, and
its impact on muscle-brain crosstalk in MS and other neuroinflammatory or
neurodegenerative disorders, are topics of ongoing and future research.
In conclusion, although many aspects of their regulation and function remain
enigmatic, the present dissertation identifies the HCD family as intriguing new players
in the pathophysiology and treatment of MS, proposing that:
1. Neuroinflammation and demyelination induce a vicious cycle of carbonyl stress,
oligodendrocyte damage/death, diminished CARNS1 expression, and weakened
endogenous protection from HCDs against carbonyl attack. Carnosine(-based)
treatment holds therapeutic promise for MS.
2. Paracrine shuttling of (homo)carnosine from oligodendrocytes towards other cells
mediates/protects CNS function during health/disease.
3. Whole-body HCD dynamics involve endocrine exchange of (muscle-derived) HCDs
between tissues with diverse HCD synthesis and transport capacities
Changes in sedentary behaviour and physical activity in response to an exercise intervention in persons with multiple sclerosis
No full textThe corresponding author Ine Nieste is funded by the Flemish Fund for Scientific Research (FWO Vlaanderen; 11E9221N). The funding source was not involved in the preparation of this article. There are no conflicts of interest
Changes in sedentary behaviour and physical activity in response to an exercise intervention in persons with multiple sclerosis
No full textThe corresponding author Ine Nieste is funded by the Flemish Fund for Scientific Research (FWO Vlaanderen; 11E9221N). The funding source was not involved in the preparation of this article. There are no conflicts of interest
Equine-Induced Pluripotent Stem Cells Retain Lineage Commitment Toward Myogenic and Chondrogenic Fates
Full text linkSummaryInduced pluripotent stem cells (iPSCs) hold great potential not only for human but also for veterinary purposes. The equine industry must often deal with health issues concerning muscle and cartilage, where comprehensive regenerative strategies are still missing. In this regard, a still open question is whether equine iPSCs differentiate toward muscle and cartilage, and whether donor cell type influences their differentiation potential. We addressed these questions through an isogenic system of equine iPSCs obtained from myogenic mesoangioblasts (MAB-iPSCs) and chondrogenic mesenchymal stem cells (MSC-iPSCs). Despite similar levels of pluripotency characteristics, the myogenic differentiation appeared enhanced in MAB-iPSCs. Conversely, the chondrogenic differentiation was augmented in MSC-iPSCs through both teratoma and in vitro differentiation assays. Thus, our data suggest that equine iPSCs can differentiate toward the myogenic and chondrogenic lineages, and can present a skewed differentiation potential in favor of the source cell lineage
Challenging the Mont Ventoux with Multiple Sclerosis: a home-based cycle and awareness project
No full textClinical effects of an individualised technology-supported task-oriented upper limb training program in MS
No full textClinical effects of an individualised technology-supported task-oriented upper limb training program in MS
No full textPeriodized home-based training : a new strategy to improve high intensity exercise therapy adherence in mildly affected patients with multiple sclerosis
No full textIntroduction: Although high intensity exercise therapy (HIT) in Multiple Sclerosis (MS) induces substantial effects, longer term compliance to such a training program is not evident. When embedded in a periodized, home-based training strategy, high intensity exercise therapy adherence may improve. This is explored first in mildly affected persons with MS.
Methods: Exercise capacity (maximal exercise test) and body composition (DEXA) of healthy controls (n = 22) and persons with MS (n = 23, EDSS: 1.9 +/- 1.1) were assessed at baseline (PRE). Next and within the context of an MS awareness project (climbing the Mont Ventoux, France), all participants were enrolled in a 6 m home-based periodized HIT oriented cycling program with remote (Polar (R) M200 activity tracker) supervision. Hereafter, POST measurements were performed similar to baseline.
Results: Six months of periodized and home-based HIT oriented training induced improvements in body weight ( - 3%, p = 0.008), BMI ( - 3%, p = 0.01), total mass ( - 2%, p = 0.023), VO2max (+ 5%, p = 0.016), workload (+ 11%, p = 0.001), time until exhaustion (+ 14%, p = 0.001), recovery heart rate (+ 4%, p = 0.04), lactate peak ( + 16%, p = 0.03) and RER (+ 4%, p = 0.04) in MS. Furthermore, all persons with MS safely reached the top of the Mont Ventoux, except for two.
Conclusion: The applied 6 m periodized, home-based and HIT-oriented cycling program provided good therapy adherence with similar improvements in exercise capacity compared to healthy controls. Furthermore, this exercise regimen trained mildly-affected persons with MS adequately to climb the Mont Ventoux
- …
