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Proposta di un manuale di accreditamento per i centri di assistenza e cura al bambino obeso
No full textIperinsulinismo congenito nell'infanzia: registro nazionale degli iperinsulinismi congeniti; ruolo dell'ipoglicemia iperinsulinemica negli eventi ad apparente rischio di vita (ALTE)e sindrome della morte improvvisa (SIDS); valutazione clinica e metabolica; caratterizzazione genetica; individuazione di nuovi geni candidati.
No full textL'Iperinsulinismo Congenito dell'Infanzia (CHI) è una rara e complessa malattia, estremamente eterogenea dal punto di vista clinico, genetico ed istologico. Anche se di per sé è una condizione rara in molte popolazioni (1:30000- 1:50000 nati vivi), in alcune comunità Europee isolate, come la Finlandia centrale, l'incidenza è più alta (1:3200 nati) ed arriva fino ad 1:2500 nati vivi nella penisola Arabica, popolazioni in cui vi è un alto tasso di consanguineità. Molti geni sono implicati nell'eziopatogenesi di CHI, tuttavia le basi genetiche della patologia non sono totalmente chiarite. Fino ad oggi sono state trovate varie forme di tipo monogenico, che differiscono per fenotipo clinico e modalità di presentazione, ed è stata dimostrata un'ereditarietà sia di tipo autosomico recessivo che dominante. Molto è ancora da fare al fine di migliorare la gestione clinica di questi pazienti e ridurre la prevalenza delle gravi complicanze cui possono andare incontro. Un ruolo cruciale sarà sicuramente svolto dai progressi nella comprensione delle basi genetiche e nell'individuazione di nuovi loci genetici e nuove mutazioni coinvolte nella CHI. Nel nostro precedente progetto finanziato dal MIUR nel 2006 (2006063299-02) abbiamo istituito il Registro Italiano Iperinsulinismo Congenito dell'Infanzia con l'obiettivo di contribuire a migliorare le conoscenze su questa malattia attraverso la raccolta di un'ampia casistica di pazienti italiani affetti da CHI che permettesse di valutare l'incidenza della malattia, la frequenza delle diverse forme genetiche, istologiche, e soprattutto di compiere un'analisi di correlazione genotipo-fenotipo. Il progetto ha visto reclutate al momento 35 famiglie ed i risultati da noi ottenuti in questi anni possono dirsi incoraggianti. Tra le famiglie da noi analizzate mediante sequenziamento di ABCC8 e KCNJ11, geni codificanti le subunità del canale del potassio ATP-dipendente, sono state individuate nuove mutazioni. Tra le famiglie negative per mutazioni a livello di ABCC8 e KCNJ11 il genome wide SNP mapping (mediante tecnologia Affymetrix) ha individuato nuovi loci di geni candidati: un paziente ha presentato una zona di omozigosità di 79 Mb sul cromosoma 4, contenente il gene HADH (codificante per 3- idroacil-CoA deidrogenasi), mentre due pazienti hanno presentato una zona di omozigosità a livello del cromosoma 1, contenente il gene MCAD (codificante per la medium-chain acyl-CoA deidrogenasi). Tale enzima è stato chiamato in causa nella patogenesi della morte improvvisa del lattante (SID) e negli "Apparent Life Threatening Events" (ALTE), ma pochi sono i dati in proposito. Mentre è noto che circa il 7% dei bambini che vanno incontro a SID e presentano steatosi epatica e qualche alterazione metabolica (in particolare mutazione a carico del gene MCAD), non esistono dati relativi alla presenza di patologia metabolica in generale e condizioni di iperinsulinismo in particolare negliALTE. Da tali considerazioni e dai risultati ottenuti emerge la necessità di proseguire lo studio intrapreso al fine di ampliare la casistica di pazienti e le conoscenze sulla patologia. Gli obiettivi del presente progetto sono i seguenti: 1) Potenziamento del Registro Italiano Iperinsulinismo Congenito dell'Infanzia. Il Registro è gestito dalla Unità di Ricerca 3, e andrà incontro a trasformazioni che permetteranno un più facile accesso, l'elaborazione dei dati clinici e molecolari, e lo scambio di informazioni con analoghe iniziative a livello europeo ed internazionale. 2) Screening molecolare di geni noti. L'Unità di Ricerca 1 effettuerà lo screening molecolare die geni noti per essere associati a CHI (ABCC8,KCNJ11, e HADH) in tutti i nuovi casi segnalati attraverso il Registro. 3) Ricerca di nuovi loci associati a CHI. L'Unità di ricerca 2 effettuerà analisi genome wide per valutare la presenza di nuovi loci associati a CHI in pazienti negativi allo screening di geni noti. 4) Correlazione genotipo-fenotipo. I dati clinici raccolti attraverso il Registro saranno valutati alla luce dei risultati molecolari, per valutare una possibile correlazione. 5) Valutazione di possibili difetti molecolari in pazienti con ALTE e SIDS associati ad iperinsulinismo congenito. In pazienti con ALTE, ed in famigliari di pazienti deceduti per SIDS l'Unità di Ricerca 1 valuterà la possibile presenza di iperinsulinismi congeniti correlati a mutazione del gene MCAD
Alimentation équilibrée maitrise des apports énergétiques chez l'enfant Place de la part végétale.
No full textStudio di linkage in famiglie di pazienti affetti da Iperinsulinismo Congenito dell'Infanzia (CHI) mediante tecnologie di genotipizzazione ad alta risoluzione di SNP
No full textL' Iperinsulinismo Congenito dell'Infanzia (CHI, MIM # 256450) è una patologia grave caratterizzata da una inappropriata
secrezione di insulina da parte delle beta-cellule pancreatiche, che causa severa ipoglicemia spesso pericolosa per la stessa vita del
paziente. La patologia si presenta eterogenea dal punto di vista clinico, genetico, morfologico e funzionale e comporta un'estrema
variabilità nell'età dell'esordio della malattia, nella severità con cui si manifesta e nella risposta alle cure mediche; è una delle
principali cause di danni neurologici e diabete iatrogeno (Aynsley-Green 2000; Cosgrove 2004; Dunne 2005). Nei pazienti affetti da
CHI sono state evidenziate mutazioni in differenti geni, ed è stata dimostrata un' ereditarietà di tipo sia autosomico recessivo che
dominante (de Lonlay 2005; Henwood 2004). Circa il 50% casi sono causati da mutazioni sui geni ABCC8 (MIM # 600509) e
KCNJ11 (MIM # 600937) che codificano per entrambe le subunità (KIR6.2 e SUR1) costituenti il canale del potassio ATP
dipendente nelle beta--cellule (KATP). Circa il 5% dei pazienti affetti da CHI ha mutazioni dominanti nel gene che codifica per la
glutammatodeidrogenasi (GDH) (Stanley 1998). Sono noti anche rari casi di CHI causata da mutazioni attivanti sul gene della
glucokinasi (GCK) (Glaser 1998). Recentemente sono state trovate mutazioni nel gene dell'idrossi-L-3-acildeidrogenasi a catena
corta (SCHAD) (Clayton 2001). E' stata anche descritta, in pochi pazienti, una sindrome singolare di ipoglicemia, conseguente
all'esercizio fisico, la cui eziologia genetica rimane sconosciuta (Meissner 2001). Dal punto di vista istopatologico sono state
distinte due diverse forme: si può avere un coinvolgimento diffuso delle beta-cellule nel pancreas (forma diffusa, Di-HI), o
un'iperplasia adenomatosa focale (forma focale, Fo-HI), dove regioni distinte del pancreas appaiono essere coinvolte, mentre le
aree circostanti sono istologicamente e funzionalmente normali. La forma diffusa della malattia è causata da mutazioni germinali e
interessa l'intero corpo del pancreas (Goossens 1989). La forma focale invece è causata dalla perdita di una porzione del
cromosoma materno (11p15) associata a mutazioni ereditate dall'allele paterno (Verkarre 1998).
In questo panorama comunque, per circa il 50% dei pazienti affetti, non è stata ancora determinata un'eziologia genica precisa,
suggerendo così l'ipotesi che altri geni ad oggi sconosciuti possano essere coinvolti. Sono stati proposti molti geni quali candidati
(Sund 2001; Molven 2002; Ashcroft 2005) ad esempio fattori di trascrizione che regolano lo sviluppo del pancreas, molti dei quali
regolano anche la trascrizione di geni codificanti ormoni, oppure enzimi o recettori che intervengono nell' omeostasi del glucosio
(Molven 2002).
Vista la lunga lista di geni candidati i Polimorfismi a Singolo Nucleotide (SNPs) costituiscono dei marcatori validi per evidenziare
nuovi loci genici nelle famiglie di pazienti con CHI, negativi per mutazioni, e quindi contribuire a comprendere il ruolo dei canali
KATP dipendenti sull'eziologia di patologie che coinvolgano la funzionalità delle beta cellule (Ashcroft 2006). Gli SNPs rappresentano variazioni del genoma generate dalla mutazione di una singola base nel DNA e costituiscono la fonte più semplice e comune del polimorfismo genico nel genoma umano. Gli SNPs sono circa il 90% di tutti i polimorfismi del DNA e il singolo nucleotide alterato può essere compreso sia nelle regioni codificanti che in quelle non codificanti. La frequenza degli SNPs è di uno ogni 100-300 basi distribuite lungo i 3 miliardi di basiche costituiscono il genoma umano (The International HapMap Consortium 2005). Molti SNPs non influenzano la biologia o le funzioni fisiologiche dell'ospite, tuttavia i ricercatori ritengono che alcuni SNP favoriscano la predisposizione alla malattia o influenzino la risposta a farmaci ed altre terapie (Ventre 2001). L'avanzamento senza precedenti nella mappatura degli SNPs del genoma umano ha avuto un effetto notevole sul progresso della ricerca delle malattie genetiche. Le mappature degli SNPs stanno contribuendo ad identificare migliaia di marcatori lungo tutto il genoma facilitando l'analisi di mappe più grandi generate dai ricercatori nel Progetto Genoma che con la ditta "Celera Genetics" ha fornito, nel 2000, la descrizione completa del genoma umano (Ventre 2001; Goddard 2002). Da un punto di vista analitico, la possibilità di identificare marcatori multipli implica la necessità di applicare metodi statistici avanzati e strumenti bioinformatici applicati alla genetica molecolare per l'identificazione di correlazioni tra aplotipi e fenotipi in gruppi familiari. I test statistici multivariati, opportunamente corretti per limitare l'effetto delle comparazioni multiple sulle soglie di confidenza, possono essere applicati per individuare marcatori specifici e associazioni tra l' aplotipo di un locus e i geni che influenzano il fenotipo patologico (Di 2005; Liu 2003; Freimer 2005).
Dai dati della letteratura si evince che l'analisi di SNPs ha contribuito ad identificare i geni multipli connessi con malattie complesse (Meaburn 2006; Carlson 2004) quali la malattia di Alzheimer (Strittmatter 1996), il diabete di tipo 2 (Altshuler 2000), il diabete di tipo I (Florez 2003) ed altre malattie autoimmuni (Ueda 2003). Queste associazioni sono difficili da rivelare con i metodi convenzionali di "gene-hunting" perché un singolo gene alterato può dare soltanto un piccolo contributo alla genesi della malattia. Parallelamente all'utilizzo degli SNPs per studi di associazione in malattie poligeniche si è pensato che questi marcatori potessero essere altrettanto validi se impiegati per l'analisi di linkage in malattie monogeniche (Matise 2000; Wilson 2000; Shepard 2000; Sellick 2004). Pochi studi fino ad ora hanno utilizzato l'analisi di SNPs per studi di linkage in patologie genetiche con trasmissione di tipo mendeliano, anche se molti studi supportano l'ipotesi che un set di SNPs ad alta densità possa fornire un numero di informazioni equiparabile a quelle ottenute con screening genomici che utilizzano altri marcatori quali microsatelliti o
short-tandem-repeat polymorphisms (STRPs) (Wilson 2000; Matise 2003; Shepard 2004; Sellick 2004). Negli ultimi due anni tuttavia sono comparsi in letteratura studi che hanno utilizzato piattaforme ad alta densità di SNPs per individuare nuovi geni coinvolti in malatie autosomiche, sia dominanti che recessive, quali diabete neonatale, craniosinostosi, displasia renale (Sellick 2004), leucodistrofia di Pelizaeus-Merzbacher (Uhlenberg 2004), Congenital vertical Talus e Charcot-Marie Tooth (Shrimpton 2004) e microcefalia primaria (Shen 2005). Il sequenziamento dei geni candidati evidenziati con l'analisi di linkage ha permesso di riscontrare nei casi descritti la presenza di mutazioni puntiformi.
In questo contesto di analisi genomiche si sono sviluppate negli ultimi anni numerose piattaforme (Affymetrix, Applied Biosystems, Illumina) per l'analisi simultanea di migliaia di SNPs, attraverso le quali é possibile identificare loci genici interessanti, associati a patologie a caratteri complessi (Butcher 2004). In particolare con i 2 Array che costituiscono il GeneChip Human Mapping 100K Set della ditta Affymetrix si possono analizzare contemporaneamente più di 100000 SNPs con un intervallo medio tra i vari marcatori di 23.6 Kb (Meaburn 2006; Matsuzaki 2004).
Sulla base di queste considerazioni intendiamo utilizzare la piattaforma Affymetrix per lo studio della variabilità genetica e studio di linkage in famiglie di pazienti affetti da Iperinsulinismo Congenito dell'Infanzi
Influence of physical activity on metabolic control, body composition and cardiovascular system in children and adolescent with T1DM
No full textObjectives: Our study aims to evaluate the effect of physical activity
(PA) on body composition, metabolic control, systolic and diastolic
blood pressure (SBP and DBP) and heart rate (HR) in young patients
with type 1 diabetes mellitus (T1DM).
Methods: We performed a cross-sectional study on 81 patients
(45 male) with T1DM aged 16.0(5.6) years, with disease duration of
86(62) months and free of coeliac disease and/or thyroiditis. Every
patient was asked to report which type of physical activity was used
practicing every week and how long. Depending on the type of sport
practiced and the time spent in their practice, the total hours of physical
activity per week were divided into three categories of exercise:
aerobic, anaerobic and mixed. Body composition was assessed
through body mass index (BMI), body impedance and skinfolds, and
metabolic control was evaluated through mean and SD of HBGM,
HBGI, LBGI and HbA1c. For each patient were also taken into
account the following parameters: systolic and diastolic pressure,
heart rate and insulin need. Data are reported as median (IQR). Simple
and multiple regression analysis and Mann–Whitney test were
used for statistical analysis.
Results: The time spent on PA was inversely correlated with fat mass
% (FM%) (R2 = 0,194; p < 0.0002). FM% was directly correlated with
SDS-DBP (R2 = 0.082; p < 0.01) while BMI was directly correlated with
the SDS-SBP (R2 = 0.066; p = 0.02). Mixed exercise was associated
with significant lower FM% then the aerobic and anaerobic one [17.9
(6.4) vs 27.5 (15); p < 0.001]. We did not find correlations between the
amount and type of PA and any of the others parameters we collected.
Conclusions: Our results seem to highlight a positive effect of exercise,
particularly the mixed one, on body composition and that the
latter improves DBP. Furthermore, it does not seem that PA has a
significative effect on metabolic control
- …
