1,721,102 research outputs found
Ruolo dei folati nella prevenzione delle schisi facciali
No full textLa labiopalatoschisi (LPS) è una malformazione craniofacciali particolarmente frequente, presentandosi con una incidenza alla nascita di circa 1:1000.
Si ritiene sia determinata dalla mancata fusione delle prominenze frontonasali e mascellari durante la settima settimana gestazionale, a cui può conseguire, come evento secondario nella settimana successiva, la mancata fusione dei piani palatini.
Lo sviluppo della regione orale si realizza attraverso l’interazione coordinata di un ampio numero di processi biologici che comprendono proliferazione, migrazione e differenziamento cellulare, adesione intercellulare, apoptosi e che sono regolati da segnali autocrini, paracrini ed endocrini.
Mutazioni in geni codificanti per componenti funzionali di questi processi o fattori ambientali teratogenici possono determinare alterazioni nel complesso schema di sviluppo orofacciale e causare malformazioni craniofacciali come la labiopalatoschisi.
In circa il 14% dei casi la LPS si manifesta accompagnata da altre anomalie malformative, mentre nell’11% dei casi viene inquadrata all’interno di sindromi monogeniche. Le forme isolate presentano una forte predisposizione genetica, evidenziata dall’elevato tasso di concordanza tra gemelli monozigoti (36%) rispetto ai di zigoti (4.7%) e dall’elevato rischio di ricorrenza (circa 4%) in famiglie con un affetto, che sale al 9% se sono presenti due affetti (Mitchel e Risch, 1992).
Il rischio relativo per fratelli (s) della LPS è di circa 30, un valore comparabile a quello di altre patologie genetiche complesse come il diabete di tipo I, la sclerosi multipla e l’autismo.
I fattori genetici alla base della suscettibilità allo sviluppo di questa malformazione sono prevalentemente sconosciuti. Numerose evidenze concorrono ad indicare che anche fattori di natura ambientale che influenzano o interferiscono con lo sviluppo embrionale del labbro e del palato, quali l’uso di farmaci anti-epilettici, il fumo e carenze nel metabolismo dei folati nella madre, costituiscono importanti componenti dell’eziologia della LPS. Questi fattori esercitano il loro effetto teratogeno in congiunzione con particolari assetti genotipico riguardanti geni del metabolismo di micronutrienti e del catabolismo di farmaci e xenobiotici. Lo studio di questi geni si aggiunge a quello di altri candidati eziologici identificati sulla base del loro ruolo nello sviluppo embrionale delle strutture orofacciali.
La LPS non sindromica viene inquadrata come patologia complessa ad eziologia multifattoriale, alla quale concorrono fattori genetici di suscettibilità e fattori di rischio ambientali. L’identificazione delle componenti di predisposizione allo sviluppo della LPS isolata è l’oggetto di linee di ricerca che comprendono studi di associazione tra patologia e alleli a geni candidati, analisi di linkage in famiglie con ricorrenza di LPS, studi sui casi associati ad alterazioni citogenetiche e sulle sindromi mendeliane, studi su modelli animali, analisi epidemiologica di fattori di rischio ambientale e studi di interazione gene-ambiente
Genetica dei folati nelle schisi orofacciali
No full textLe forme non-sindromiche di schisi orofacciali (SOF) sono considerate malformazioni congenite ad eziologia multifattoriale, determinate dalla complessa interazione tra fattori di rischio genetici e fattori di rischio ambientali.
Numerose evidenze sperimentali concorrono a sostenere l’ipotesi del coinvolgimento di alterazioni nel bilancio metabolico dei folati tra le cause delle SOF.
L’acido folico (AF), somministrato in epoca periconcezionale per prevenire i difetti di chiusura del tubo neurale, svolge un ruolo protettivo anche nei confronti delle labiopalatoschisi (LPS) non-sindromiche, associandosi ad una riduzione di circa un terzo del rischio di occorrenza. L’effetto preventivo nei confronti delle palatoschisi (PS) non-sindromiche è meno chiaro.
L’azione protettiva dell’AF è dimostrata anche dalla discreta, ma significativa, riduzione di incidenza delle SOF osservate negli USA a seguito della fortificazione con AF dei cereali avviata dal 1998.
Di converso, l’uso di farmaci antagonisti dei folati (quali Trimethroprim, Pyrimethamine) in gravidanza è associato ad un significativo incremento del rischio di SOF, e l’aumentato rischio è prevenibile dalla contemporanea somministrazione di AF.
Il ruolo protettivo dell’AF è inoltre ben dimostrato in modelli animali, dove la sua somministrazione previene le LPS in ceppi murini con spontanea tendenza a sviluppare schisi labiale o sottoposti a trattamenti con specifici teratogeni.
A livello cellulare l’AF viene ridotto a tetraidrofolato (THF) e convertito in folati, cofattori essenziali per la sintesi di purine e pirimidine e per la rimetilazione dell’omocisteina. Moderata iperomocisteinemia è stata osservata in madri di pazienti con SOF, suggerendo che difetti nella rimetilazione dell’omocisteina, e più in generale, alterazioni nel bilancio dei folati, possano essere alla base del rischio di sviluppare SOF.
Differenze interindividuali nel bilancio dei folati possono dipendere, oltre che dall’apporto nutrizionale e dall’integrazione con acido folico, anche da varianti genetiche comuni, e studi preliminari suggeriscono che polimorfismi in geni del metabolismo dei folati determinano un incremento del rischio di SOF. Varianti polimorfiche associate a SOF non-sindromiche sono state osservate in diversi geni coinvolti nel metabolismo dei folati, quali MTHFR (Metilene-THF reduttasi), MTR (Metionina sintasi), CBS (Cistationina-beta sintasi), SLC19A1 (Trasportatore dei folati ridotti) e TCN2 (Transcobalamina 2), e numerose evidenze convergono sull’importanza del genotipo materno e sulla rilevanza dell’interazione genetica materno-embrionale. Gli studi condotti, tuttavia, non coprono l’intera variabilità genetica relativa al metabolismo dei folati e prevalentemente non considerano l’interazione tra genotipo e biodisponibilità di folati nella madre durante il primo trimestre di gravidanza.
Uno studio italiano condotto su casistica costituita da triadi composte da soggetti con SOF e dai due genitori si pone l’obiettivo di analizzare un ampio pannello di varianti in geni del metabolismo dei folati in relazione alla supplementazione in gravidanza con acido folico. I primi risultati ottenuti indicano per la prima volta il coinvolgimento di varianti nei geni MTRR (Metionina sintasi reduttasi) e MTHFD1 (Metilene-THF deidrogenasi) nello sviluppo di specifiche forme di SOF, ed evidenziano l’importanza del preciso inquadramento fenotipico negli studi di associazione. I risultati conseguiti forniscono sostegno all’ipotesi che il bilancio metabolico dei folati, risultante dalla complessa interazione tra biodisponibilità di folati e di vitamine del gruppo B e varianti genetiche nella madre e nell’embrione, costituisca un endofenotipo causale che concorre all’eziologia delle SOF non-sindromiche, ed aprono la strada a possibili sviluppi applicativi in ambito di diagnosi e prevenzione primaria
Silent intrauterine infections and early pregnancy loss
No full textBackground. Increasing evidence suggests that silent infections play an important role in the pathogenesis of miscarriage during the first trimester of pregnancy. Implications and prevalence of infectious agents in the aetiology of early pregnancy loss is not yet well established. Aims/Objectives. In this study we will analyse chorionic villi derived from abortion during the first trimester of pregnancy (spontaneous abortion vs voluntary pregnancy interruption), in order to correlate the presence of infective viruses/bacteria and the incidence of miscarriage. The first objective of this project will be to find the viral DNA of HPV, BK and JC polyomaviruses and bacterial DNA of Chlamidia trachomatis, Ureaplasma parvum, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis in the aborted tissues collected from spontaneous abortion, and to compare the prevalence of these DNAs to those derived from elective specimens. Since chorionic villi are composed from different mesenchymal cell types, the second objective of the project will be the identification of viral/bacterial infections in specific target cells of aborted tissues. Methods. Chorionic villi derived from aborted tissues will be collected from women with spontaneous abortion (study group) and women undergoing voluntary pregnancy interruption (control group). Viral and bacterial DNA and RNA levels will be investigated by Real Time PCR and RT-PCR, respectively. Positive specimens for viral or bacterial DNA will be analyzed by in situ PCR amplification in order to find the target cell of the infection. Expected results. On the basis of the scientific literature, we expect to find a correlation between the prevalence of viral and/or infections and the rate of spontaneous abortion in the first trimester of pregnancy. These data will be of importance for the diagnosis and treatment of early spontaneous abortions
Identificata in un enhancer di IRF6 la principale variante comune che causa le Labioschisi non sindromiche
No full textMutazioni in IRF6 causano la sindrome di Van del Woude, una forma AD di schisi orofacciali miste accompagnate spesso da fossette nel labbro inferiore, e studi di associazione indicano che IRF6 è coinvolto anche nelle forme non-sindromiche. Malgrado l’associazione tra labio-palatoschisi (LPS) e IRF6 sia ben documentata, l’identificazione di varianti comuni di IRF6 con valore patogenetico per LPS è rimasta finora elusiva.
Studiando 17 specie di vertebrati una regione di 140 kb corrispondente ad un blocco di linkage-disequilibrio comprendente il gene IRF6 abbiamo identificato 41 sequenze conservate. Queste sono state ri-sequenziate in 184 casi di LPS, conducendo all’identificazione di 18 varianti genetiche, un terzo delle quali mi descritte precedentemente. Lo studio caso-controllo in una casistica dell’Iowa ha evidenziato che una di esse, rs642961G>A, presenta l’allele A significativamente associato a LPS. Tale SNP è localizzato in un enhancer del gene, e lo studio mediante EMSA e ChIP ha dimostrato che l’allele A risulta abolire il sito di legame per il fattore nucleare AP-2α, un fattore coinvolto nello sviluppo del labbro e del palato.
Genotipizzando 885 triadi Europee composte da genitori e figli affetti, abbiamo stabilito che l’allele A di rs642961 causa soprattutto un incremento di rischio per labioschisi (RR=1.99, p>0.001), e ne conferisce il 15% del rischio attribuibile (Rahimov et al. Nat. Genet. 2008)
Schisi orofacciali e genetica dei folati.
No full textLa labiopalatoschisi (LPS) e la palatoschisi (PS) costituiscono le più comuni malformazioni congenite craniofacciali umane. La loro prevalenza alla nascita complessivamente risulta superiore a quella per difetti di chiusura del tubo neurale (NTD) o per Sindrome di Down (OPCS, 1995). I nati affetti richiedono cure chirurgiche multidisciplinari e terapie riabilitative dalla nascita all’età adulta.
Studi embriologici, epidemiologici e genetici concorrono ad indicare che la labiopalatoschisi (LPS), intesa come schisi labiale (LS) accompagnata o non da schisi del palato primario, e la palatoschisi (PS), intesa come schisi del palato secondario, costituiscono entità eziologiche separate (1, 2, 3). La LPS e la PS risultano infatti dalla alterazione di distinti meccanismi embrionali che accadono in periodi diversi dello sviluppo
Identificazione dei geni di suscettibilità per le schisi orofacciali non-sindromiche
No full textLe schisi orofacciali, comprendenti le labioschisi/labiopalatoschisi (CL/P) e le palatoschisi (CPO) sono le più frequenti malformazioni craniofacciali, con incidenza stimata in circa 1:700 tra i nati vivi. Anche se una parte di esse si manifesta nel contesto di sindromi ereditarie, in prevalenza si presentano come forme isolate, non-sindromiche. Le recenti ricerche genetiche hanno portato ad identificare alcune varianti geniche che agiscono da fattori di suscettibilità e concorrono all’eziologia delle forme non-sindromiche. Questi studi aprono la strada ad applicazioni in ambito sia diagnostico che preventivo
Chromosomal evolution in cervidae
No full textOn the basis of chromosome data obtained on 30 species and 20 subspecies of Cervidae, a report is submitted on the karyosystematics of this family. The primitive karyotype of Cervidae may be inferred to be composed of 35 acrocentric pairs (2n = 70 FN = 70). During the phyletic evolution of this family different types of chromosome rearrangements were probably selected and the group may have differentiated karyologically into three branches: (1) the Cervinae that fixed a centric fusion resulting in a metacentric pair of autosomes (2n = 68, FN = 70), as shown by the basic karyotype of Cervus elaphus, and where Robertsonian fusions are the preeminent type of chromosome rearrangement; (2) the Odocoileinae, in which pericentric inversions and Robertsonian fusions were favored, yielding first a submetacentric X and then a submetacentric autosome pair. The most representative karyotype is 2n = 70, FN = 74--as in Odocoileus hemionus; and (3) the Muntiacinae, in which centric and tandem fusions were the most common chromosome rearrangements. While Muntiacus reevesi has a karyotype 2n = 46, FN = 46, the chromosome number drops down to 2n = 6 in the females of the M. muntjak vaginalis subspecies group and M. rooseveltorum. Therefore, while the karyotypes are conserved within the subfamilies Cervinae and Odocoileinae; the subfamily Muntiacinae appears to be the most chromosomally diversified group. The few karyological data on the Moschus berezovskii suggest that the Moschinae should be placed in a separate family, the Moschidae
Folate in maternal rheumatoid arthritis-filial autism spectrum disorder continuum
No full textRheumatoid Arthritis (RA) is an inflammatory autoimmune disease that affects women three times more than men. Epidemiological studies found that the incidence of Autism Spectrum Disorder (ASD), a neurological and developmental disorder, in children born to mothers suffering from RA is higher compared with the control population. Considering that the pathogenesis of ASD could be traced back to pregnancy and in uterine conditions, and the evidence of reduced folate levels in the brain of ASD-affected children, we aimed to study the role of folate, as an important nutritional factor during pregnancy, in associating maternal RA to ASD development in the offspring. Folate balance during RA could be influenced twice, initially during the immune activation associated with disease onset, and later during the treatment with anti-folate drugs, with a potential consequence of folate deficiency. Maternal folate deficiency during pregnancy could increase homocysteine levels, oxidative stress, and global DNA hypomethylation, all known risk factors in ASD pathogenesis. These effects could be intensified by genetic polymorphisms in the folate system, which were also found as genetic risk factors for both RA and ASD. The available evidence suggests that folate level as an important factor during RA, pregnancy and ASD could have pathological and therapeutical significance and should be carefully monitored and investigated in the RA-pregnancy-ASD axis
- …
