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Sviluppo di test biochimici e molecolari per un inquadramento prognostico del melanoma maligno
No full textFKBP51 appartiene alla famiglia delle immunofilline, proteine che esplicano funzioni biologiche importanti nella cellula, mediante interazioni proteina-proteina e modulazione della conformazione e dell'attività delle proteine con cui interagiscono. Nostri studi hanno dimostrato il ruolo di FKBP51 nella resistenza all’apoptosi del melanoma, indotta da chemio- e radio-terapia. Infatti, in questa neoplasia i livelli di espressione di FKBP51 correlano con l'invasività e l'aggressività, e livelli particolarmente elevati di FKBP51 sono presenti anche nelle relative cancer stem cells. Attraverso le attività di questo Progetto intendiamo chiarire alcune funzioni biologiche di FKBP51 nel melanoma, grazie alla definizione della rete di proteine interagenti con questa immunofillina. Questi risultati saranno anche sfruttati per la definizione preliminare di potenziali biomarcatori del melanoma e della resistenza a chemio- e radio-terapia. Un ulteriore esito del Progetto consisterà nella messa a punto di uno spettro di saggi biochimici e molecolari per la determinazione qualitativa e quantitativa della proteina, del messaggero e del gene stesso nel tumore e nel siero di soggetti ammalati. Ci si attende di ottimizzare uno o più tra i saggi messi a punto, per la stratificazione dei pazienti affetti da melanoma e per il loro follow-up dopo terapie
An immunophenotype approach identified an unknown Treg subset in PBMC of melanoma patients, as associated with response to anti-CTLA4
No full textRecently, our group demonstrated that the inhibitory immune checkpoint PD-L1/PD1 promoted the alternative splicing of FKBP5 gene, resulting in increased expression of its variant 4, in PBMC of melanoma patients. Such variant 4 is translated into a truncated protein, termed FKBP51s. Based on the relevant role for co-inhibitory signaling in tumor immune escape, we thought to measure the expression of such a molecular sensor of PD-L1/PD1 interaction in melanoma patients, by PBMC immunophenotyping. The study was conducted on a cohort of 118 patients and 77 age- and sex-matched healthy controls. Blood samples were collected before patients underwent ipilimumab treatment. In 64 out of 118 patients, expression of FKBP51s was also assessed in regulatory T cells. Our findings showed that, physiologically, each PBMC subset analyzed contained an FKBP51spos fraction, which resulted expanded in melanoma patients. CD4 T lymphocytes showed the FKBP51sneg subset significantly impaired. Treg count was increased, in accordance with previous studies. The study of FKBP51sposTregs allowed to identify a subgroup of nonresponder patients to ipilimumab (p=0.002). In conclusion, FKBP51s-based immunophenotype of melanoma patients revealed several profiles virtually related to a negative immune regulatory control and disclosed an unknown Treg subset potentially useful in the selection of patients candidate to immunotherapy
Studio del ruolo della FK506 binding protein (FKBP)12 nella regolazione dell’apoptosi nel cancro
No full textObiettivo della ricerca dell’Unità di Napoli è studiare il ruolo dell’immunofillina FKBP12 nella trasduzione del segnale del transforming growth factor (TGF)-beta e nell’apoptosi in cellule tumorali, utilizzando il suo classico inibitore FK506 oppure agenti che abbassano i livelli di produzione dell’immunofillina. Il TGF-beta è una citochina “tumor suppressor” in quanto è un inibitore della proliferazione cellulare nonché induttore di apoptosi, cui molto spesso le cellule tumorali divengono resistenti. La nostra ipotesi che una inibizione qualitativa o quantitativa di FKBP12 possa facilitare l’attivazione del segnale del TGF-beta è supportata da recenti studi su fibroblasti di topi knock-out per questa immunofillina che mostrano una iperattività del segnale del TGF-beta. Come modello tumorale per questo studio appare particolarmente appropriato quello della leucemia linfatica cronica a cellule B (BCLL) in quanto è riportata una correlazione tra ridotta sensibilità al TGF-beta e deficit di apoptosi, inoltre è dimostrato che la trasformazione in sindrome di Richter della BCLL è associata a resistenza al TGF-beta. Il nostro studio ha come scopo quello di fornire strategie per un recupero della sensibilità al TGF-beta della cellula tumorale al fine di bloccare il circuito che sostiene la sua crescita ed espansione e rendere il cancro meno aggressivo e più curabile. In particolare, può costituire una base per un avanzamento nella terapia delle BCLL, per le quali il trattamento attualmente non è curativo, e dare l’avvio allo sviluppo di nuovi farmaci con attività selettiva sulle immunofilline
Approaches to the study of FKBP51 for development of a novel melanoma biomarker.
No full textVery recently, we have identified that FKBP51 controls response of melanoma to DNA damaging agents. In particular, we found that FKBP51-silencing activated apoptosis in irradiated melanoma, both in vitro and in vivo. Increased levels of FKBP51 were found in melanoma skin samples, with maximal expression in metastasis. A clear FKBP51 expression was also documented in cancer stem/initiating cells, together with a radiosensitizing effect of protein knockdown in these cells. Aim of the present project is to generate molecular knowledge of FKBP51 in malignant melanoma biology and to transfer it in clinical setting in the areas of diagnosis, prognosis and therapy. The experimental plan includes: 1) mechanistic studies of the role of FKBP51 in the regulation of signaling pathways responsible for resistance to cell death, with particular regard to NF-??B and protein kinase C (PKC) signaling; 2) a proteomic study complemented with conventional immunohistochemistry to evaluate FKBP51 co-expression with oncoproteins, in a large number of primary melanoma specimens; 3) a pre-clinical study on murine model of metastatic melanoma, to evaluate the efficacy of FKBP51 siRNA treatment, in association with external beam radiation focused on metastatic organ
Neoplasie della testa e del collo: focus su screening molecolare e inquadramento prognostico dei tumori HPV-associati
No full textTargeting TGFbeta-mediated processes in cancer
No full textTGFbeta is a pleiotropic cytokine that has regulatory roles during embryonic development and adult tissue homeostasis, and is especially important for epithelial, neural and immune system differentiation and function. An increasing number of literature reports support a role for autocrine and paracrine TGFbeta-mediated processes in cancer. Progress in delineating the effects of TGFbeta in different tumors and stages of cancer has stimulated the development of TGFbeta-targeted therapies. This review describes the causes of TGFbeta malfunction in cancer, the rationale for therapeutic targeting of TGFbeta in human neoplasia, and the molecular strategies to modulate the signal
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