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Contribution of a cohort study to assess the incidence of rare malignant tumors : application to the study of sarcomas in the Rhône-Alpes region
No full textLes sarcomes sont des tumeurs malignes rares, représentant 1% de tous les cancers mais regroupant un large spectre d’entités histopathologiques distinctes. Du fait de leur rareté et de leur difficulté diagnostique, l’épidémiologie des sarcomes reste mal connue. Nous avons décrit l’incidence et la répartition géographique des sarcomes en région Rhône-Alpes grâce à la constitution d’une cohorte prospective et exhaustive de tous les cas incidents en 2005 et 2006, après relecture centralisée systématique des diagnostics par un pathologiste référent. Nous rapportons : - un taux d’incidence brut de 6,2 cas/100 000/an, supérieur à celui publié dans la littérature et confirmé sur les deux années de recueil de données ; - une répartition géographique et une épidémiologie spécifiques selon les sous-types histologiques ; - des discordances de diagnostic portant sur 45% des cas dont 19% de discordances majeures. Nos résultats sont différents des données publiées portant sur des séries rétrospectives ou incomplètes. Ils contribuent à une meilleure connaissance de l’épidémiologie des sarcomes. Ils permettent de poser des hypothèses étiopathogéniques dans la répartition géographique observée notamment pour les tumeurs stromales gastro intestinales et les liposarcomesSarcoma is a rare malignant tumour accounting for 1% of all cancers but comprising a wide range of distinct histopathological types. Given the rarity of cases and the difficulty of diagnosis, the epidemiology of sarcomas is still unclear. We have examined the incidence and the geographical distribution of sarcomas based on the results of a prospective cohort study of all incident cases diagnosed in 2005 and 2006 in the Rhône-Alpes region and after centralized and systematic review of diagnosis by a referent pathologist. We report: - a crude incidence rate of 6.2 cases/100 000/year confirmed on these two years of data collection, higher than the one published in the literature ; - a geographical distribution and epidemiology characteristic of each different histological sub-type ; - diagnostic discordances in 45% of cases, of which 19% were major discordances. Our findings, which differ from data published in retrospective or incomplete series, contribute to a better knowledge of the epidemiology of sarcoma. They make it possible to formulate etiopathogenic hypotheses regarding the geographical distribution of the disease, especially for gastrointestinal stromal tumours and liposarcoma
Medical practices and guidelines in oncology, different assessment methods : example of breast and colon cancers and sarcomas
No full textLa base de la pratique médicale est l’observation : observation clinique du patient, observation épidémiologique d’une population, etc… L’analyse des pratiques observe la pluralité des attitudes adoptées par les praticiens face à une situation clinique. A un fait scientifique reconnu correspond une multitude d’attitudes pratiques. L’analyse de ces pratiques décrit la répartition et les variations de ces pratiques, et tente d’en expliquer les raisons. En France, la pratique clinique quotidienne reste encore un secteur peu étudié. Si les variations ne s’expliquent pas par les caractéristiques des patients, les raisons des variations sont peut-être à rechercher du côté médical. L’un des domaines étudié, où il peut y avoir également des variations de pratiques médicales est la cancérologie. Dans ce domaine les raisons de variations des pratiques peuvent être nombreuses et liées aux médecins, à leur structure ou à la politique d’hospitalisation de la région. Le postulat de départ est que l’harmonisation des prises en charge et des traitements des patients peut influencer leur survie. C’est pourquoi ce travail c’est intéressé à comparer la prise en charge des patients atteints de cancers fréquents (cancer du sein et du colon) à un cancer rare (les sarcomes) dans la région Rhône-Alpes. Nous avons montré, à travers des études prospectives et rétrospectives, le rôle du thesaurus et de son implémentation dans les pratiques médicales et leurs modifications. Nous avons également développé un outil informatique sous forme d’algorithmes décisionnels permettant de montrer le cas échéant si certaines étapes de l’audit clinique pouvaient être automatisées. La comparaison entre l’évaluation des pratiques médicales par un évaluateur et les algorithmes nous ont permis de conclure sur l’importance de la reproductibilité des décisions et sur les apports, de l’informatisation de ces procédés. Nous avons également montré l’importance d’une relecture des blocs de tumeurs par un expert dans une pathologie cancéreuse rare et complexe. Cela nous a permis de spécifier la nouvelle incidence des sarcomes en région Rhône-AlpesObservation is the basis of medical practice: clinical observation of the patient, epidemiological observation of a population, and so on… the analysis of practices observes the plurality of attitudes physicians take when they face a clinical situation. An acknowledged scientific fact given meets dozen of practical attitudes. The analysis of these practices describes their distribution and variations and try to explain the causes. In France, the daily clinical practice is still a sector on which few studied have been realized. If patients' characteristics can't explain variations, the causes of these variations may be found on the medical side. Medical practice variations can also be found in oncology, one of the studied domains. Causes of variations of practices in this domain can be numerous and linked to physicians, to their structures or to the region hospital care .policy. The postulate is that the harmonization of management and treatment of patients can act up on their survival. That is the reason why this work get interested in comparing the management of patients with frequent cancers (breast and colon) to rare cancers (sarcomas) in the Rhône-Alpes region. We showed, through prospective and retrospective studies, the role of a thesaurus and of its implementation in medical practices and their modifications. We have also developed a computing tool in decision-making algorithm form which could show if need be if some steps of clinical audit could be automated. The comparison between the assessment of medical practice made by an assessor or made thanks to the algorithms allowed us to conclude on the importance of reproducibility of decisions and on the contribution of the computerization of these processes. We also showed the necessity for tumours samples to be reviewed by an expert in a rare and difficult cancerous pathology. We could therefore specify the new incidence of sarcomas in the Rhône-Alpes regio
Immune microenvironment of ovarian cancer : evolution under chemo/immunotherapy and characterization of the heterogeneity and role of antibody-secreting cells
No full textMon projet concerne les carcinomes ovariens séreux de haut grade (HGSOC) et avait pour objectifs i) d'étudier l'impact de la chimiothérapie (CT) +/- immunothérapie (IT) sur les cellules immunitaires adaptatives, ii) d’identifier des biomarqueurs de réponse à ces traitements, et iii) de caractériser l'hétérogénéité phénotypique et fonctionnelle des cellules sécrétant des anticorps (ASC) infiltrant la tumeur et leur impact clinique. A partir d'échantillons de l'essai clinique de phase II NeoPembrOv (PI : Pr Ray-Coquard I.), qui vise à évaluer l'efficacité du Pembrolizumab en association avec la CT dans les HGSOC non résécables d’emblée, et par du RNA-seq et des marquages de tumeurs par immunofluorescence multiplexée (multi-IF), nous montrons que la chimiothérapie augmente de manière significative la densité des structures lymphoïdes tertiaires, des lymphocytes CD8 et des ASC IgA+ à la fois dans la tumeur et le stroma, et des macrophages de type 2, tandis que les lymphocytes B totaux et les ASC IgG+ restent stables. L’addition d’anti-PD-1 est associée à une augmentation significative des lymphocytes T CD8+PD1+ intra-épithéliaux. Une infiltration monocytaire exprimant de faibles niveaux de TREM2 ainsi qu’une infiltration intra-épithéliale de CD8+PD1+ sous traitement sont associées à la réponse au traitement évaluée par une absence de rechute à 24 mois. Au contraire, une forte densité en cellules endothéliales exprimant des taux élevés de PGF avant traitement était associée à une résistance à la combinaison CT+anti-PD-1. Grâce à des analyses par cytométrie de flux multiparamétrique, des marquages multi-IF associés à la pathologie digitale et du séquençage d’ARN en cellules uniques, nous montrons que les HGSOC sont infiltrés par des cellules B aux différents stades de différenciation, dont 40 % sont des ASC constitués à la fois de plasmablastes et de cellules plus matures spécialisées dans le sécrétion d’anticorps . Ces ASC se localisent dans le stroma et dans une moindre mesure dans la tumeurs, produisent majoritairement des IgG, mais une fraction des patientes est enrichie en ASC IgA+. La chimiothérapie néo-adjuvante (NACT) induit un remodelage du compartiment B avec une augmentation des lymphocytes B naïfs et des ASC et des B mémoires exprimant IgA. L'exploration des données transcriptomiques (RNA-seq) du TCGA et l'analyse multi-IF d’une cohorte de patientes a révélé qu'une densité tumorale élevée d'ASC à IgG, et dans une moindre mesure d’ASC à IgA, est associée à une meilleure survie dans les HGSOC. De plus, un ratio IgA/IgG élevé est associé à une moins bonne survie sans progression, suggérant un impact délétère des IgA. En revanche, aucun impact n’est retrouvé pour les patientes traitées par NACT. L’analyse des réactivités antigéniques des anticorps dans le sérum et les tumeurs (n = 35) à l’aide de puces à peptides chevauchant montre que les IgG et les IgA ciblent principalement des protéines différentes et que les antigènes associés à la tumeur et les cancer-testis antigènes sont plus fréquemment ciblées dans le micro-environnement tumoral par les IgG que par les IgA. Enfin, nos données préliminaires de scRNA-seq combiné au BCR-seq montrent une plus faible expansion clonale dans les tumeurs traitées versus naïves, à la fois dans les lymphocytes B mémoires et les ASC, et que les ASC à IgA présentent un phénotype immunosuppresseur avec une régulation à la hausse de gènes impliqués dans l'angiogenèse (VEGFA, VEGFB, PIGF, ANG, AGGF1).My project concerns high-grade serous ovarian carcinomas (HGSOC) and has the objectives i) to study the impact of chemotherapy (CT) +/- immunotherapy (IT) on adaptive immune cells, ii) to identify biomarkers of response to these treatments, and iii) to characterize the phenotypic and functional heterogeneity of antibody-secreting cells (ASC) infiltrating the tumor and their clinical impact. Using samples from the NeoPembrOv phase II clinical trial (PI: Pr Ray-Coquard I.), which aims to assess the efficacy of Pembrolizumab in combination with CT in unresectable HGSOC, and by analysing RNA-seq and multiplexed immunofluorescence (multi-IF) tumor staining data, we show that chemotherapy significantly increases the density of tertiary lymphoid structures, CD8 lymphocytes and IgA+ ASCs in both the tumor and the stroma, and type 2 macrophages, while total B cells and IgG+ ASCs remain stable. The addition of anti-PD-1 is associated with a significant increase in intraepithelial CD8+PD1+ T cells. Monocytic infiltration expressing low levels of TREM2 as well as intraepithelial infiltration of CD8+PD1+ under treatment are associated with response defined as an absence of relapse at 24 months. On the contrary, a high density of endothelial cells expressing high levels of PGF before treatment was associated with resistance to the CT+anti-PD-1 combination. Using multiparameter flow cytometry analyses, multi-IF labeling associated with digital pathology and single-cell RNA sequencing, we show that HGSOCs are infiltrated by B cells at different stages of differentiation, of which 40% are ASCs consisting of both plasmablasts and more mature cells specialized in antibody secretion. These ASCs are localized in the stroma and to a lesser extent in the tumors, produce mainly IgG, but a fraction of the patients is enriched in ASC IgA+. Neoadjuvant chemotherapy (NACT) induces a remodeling of the B compartment with an increase in naïve B lymphocytes and ASCs and memory B cells expressing IgA. TCGA transcriptomic (RNA-seq) data mining and multi-IF analysis of a cohort of patients revealed that a high tumor density of IgG ASC, and to a lesser extent of IgA ASC , is associated with better survival in HGSOC. In addition, a high IgA/IgG ratio is associated with poorer progression-free survival, suggesting a deleterious impact of IgA. On the other hand, no impact was found for patients treated with NACT. Analysis of antibody antigen reactivities in serum and tumors (n=35) using overlapping peptide arrays shows that IgG and IgA mainly target different proteins and that tumor-associated antigens and cancer-testis antigens are more frequently targeted in the tumor microenvironment by IgG than by IgA. Finally, our preliminary data of scRNA-seq combined with BCR-seq show a lower clonal expansion in treated versus naïve tumors, both in memory B cells and ASCs, and that IgA ASCs exhibit an immunosuppressive phenotype with upregulation of genes involved in angiogenesis (VEGFA, VEGFB, PIGF, ANG, AGGF1)
Women health and chronic disease : Identification of comorbidities and risk factors ; impact of a specific gynecologic management : example in cystic fibrosis
No full textL’espérance de vie des patients atteints de mucoviscidose s’est améliorée grâce à différents types d’interventions thérapeutiques et organisationnelles. En conséquence, des problématiques et questions nouvelles émergent, comme celles de la prise en charge gynécologique et de la santé sexuelle des femmes adultes atteintes de mucoviscidose. L’objectif de ce travail de thèse a été d’évaluer la prise en charge gynécologique des femmes atteintes de mucoviscidose, de décrire leurs comorbidités gynécologiques, et de proposer des pistes d’amélioration de prise en charge et de prévention. Une première étude descriptive, réalisée au sein CRCM de Lyon, a mis en évidence une prise en charge gynécologique insuffisante (proportion et fréquence des femmes suivies, couverture contraceptive et dépistage cervical). L’impact d’une offre de consultation gynécologique sur le site du CRCM a ensuite été évalué deux ans après sa mise en place, avec une amélioration significative de la prise en charge (selon les trois mêmes indicateurs). Des comorbidités gynécologiques particulières à la mucoviscidose ont été mises en évidence, notamment une fréquence élevée de pathologie cervicale liée au papillomavirus (HPV) (chez les femmes transplantées, et non transplantées). Une étude prospective a ensuite été menée afin de mieux comprendre le lien physiopathologique entre mucoviscidose et pathologie cervicale, en explorant l’histoire naturelle de l’infection à HPV dans cette population spécifique. Le lien épidémiologique entre mucoviscidose et pathologie cervicale est également en cours d’évaluation par le biais d’une étude à l’échelle nationale de croisement de données du SNDS et du Registre français de la mucoviscidose. Enfin, nous avons décrits chez les jeunes filles atteintes de mucoviscidose un recours insuffisant à la vaccination HPV, méthode de prévention efficace, ainsi que les freins à cette vaccination. Une sensibilisation des soignants et des femmes sur l’intérêt d’une prise en charge gynécologique régulière et adaptée au contexte particulier de la mucoviscidose devraient permettre une amélioration des pratiquesLife expectancy of patients with cystic fibrosis (CF) improved through different types of therapeutic and organizational interventions. As a result, new issues are emerging, such as gynecological management and sexual health in adult women with CF. The main objective of this work was to evaluate the gynecological management of women with CF, to describe their gynecological comorbidities, and to propose means to improve their management and prevention.A first descriptive study conducted in Lyon CF centre, found an insufficient gynecological management (proportion and frequency of women followed, contraceptive coverage and cervical screening). The impact of a gynecological consultation offer in the CF centre was then assessed two years after its implementation, with a significant improvement in gynecological management (according to the same three indicators). Gynecological comorbidities specific to CF were described, including a high frequency of cervical disease due to papillomavirus (HPV) infection (in transplanted, and non-transplanted women). A prospective study was then conducted to better understand the pathophysiological link between CF and cervical disease, exploring the natural history of HPV infection in this specific population. The epidemiological link between CF and cervical disease is also being evaluated through a national-wide study based on french national health insurance data and the French CF Registry. Finally, we have described an insufficient HPV vaccination rate, as well as the barriers to this vaccination in young girls with CF. Sensitization of health care providers and of women on the importance of a regular and specific gynecological management, tailored to the particular context of CF should lead to improved practice
GANNET53: AN UPCOMING CLINICAL TRIAL BASED ON A DRUG STRATEGY TARGETING STABILISED MUTANT P53 TO COMBAT PLATINUM-RESISTANT OVARIAN CANCER
No full textExploring psychological and psychosocial experiences of prostate cancer patients in France : Analysis of two studies : VICAN and PRESAgE
No full textLe cancer est désormais considéré comme une maladie chronique touchant une population toujours croissante. Une prise en charge et un suivi à long terme, à l’origine d’un bouleversement de la vie des patients et de leur entourage, semblent nécessaires et sont susceptibles d’initier une réorganisation du système de santé. Dans ce travail de thèse interdisciplinaire, nous nous sommes intéressés à l’impact du cancer sur le vécu psychologique et psychosocial des patients en France, en choisissant le modèle du cancer de la prostate. Pour cela, nous avons souhaité combiner deux études. L’une portait sur l’état de santé sexuelle des patients atteints d’un cancer de la prostate via une approche quantitative descriptive basée sur les données représentatives des enquêtes nationales VICAN. L’autre visait à déterminer l’impact du cancer de la prostate sur le couple et sa qualité de vie via une approche compréhensive qualitative complémentaire, focalisée sur une prise en charge en Surveillance Active et basée sur des entretiens semi-directifs de patients et de leurs conjointes. L’analyse des données a permis de montrer une détérioration de la santé sexuelle des patients, selon différents déterminants non nécessairement médicaux, et un endommagement du couple et des relations affectives perçues, avec des stratégies d’ajustements divergentes pour chacun des membres du couple, malgré une prise en charge initialement considérée comme optimale et indemne de conséquences. Une approche pluridisciplinaire pourrait permettre un accompagnement complet des couples pour une amélioration de leurs vécus, de leur bien-être et de leur qualité de vieCancer is now considered as a chronic disease affecting an ever-increasing population. Long-term care and follow-up, which are responsible of lives disruptions on patients and their relatives, seem necessary and likely to initiate health system reorganization. In this interdisciplinary thesis work, we focused on the impact of cancer on the psychological and psychosocial experiences of patients in France, by choosing the prostate cancer model. To do this, we decided to combine two studies. One aimed on the sexual health status of prostate cancer patients through a descriptive quantitative approach based on data representative of VICAN national surveys. The other one concentrated on the impact of prostate cancer on the couple and its quality of life through a complementary comprehensive qualitative approach, focused on Active Surveillance management and based on semi-directive interviews of patients and their spouses. The data analysis showed deterioration in patients' sexual health associated to several factors, which are not necessarily medical ones, and damages in the couple and perceived affective relationships, with divergent coping strategies for each member of the couple, despite a care management initially considered as optimal and free of consequences. A multidisciplinary approach could help couples to improve their experiences, well-being and quality of lif
GANNET53: AN UPCOMING CLINICAL TRIAL BASED ON A DRUG STRATEGY TARGETING STABILISED MUTANT P53 TO COMBAT PLATINUM-RESISTANT OVARIAN CANCER
No full textGANNET53 Part II: A European Phase I/II Trial of the HSP90 inhibitor Ganetespib in high-grade Platinum-Resistant Ovarian Cancer - A Study of the GANNET53 consortium
No full textAbstract Purpose: Mutant TP53 stabilized by heat shock protein 90 (HSP90) is a novel target in oncology. The open-label randomized phase II GANNET53 trial is the first to evaluate the HSP90 inhibitor Ganetespib (G) with Paclitaxel (P) in platinum-resistant epithelial ovarian cancer (EUDRACT 2013-003868-31; EU FP7 #602602). Patients and Methods: Patients were randomized 2:1 to receive G+P or P alone until progression. Primary endpoints were progression-free survival (PFS) and PFS rate at six months. Exploratory endpoints were biomarkers based on p53 and HSP90. Results: A total of 133 patients were enrolled. Median PFS was 3.5 (G+P) and 5.3 months (P) (HR 1.3, 95% CI: 0.897-1.895, P = 0.16), PFS rates at six months were 22% (G+P) and 33% (P). No significant differences were found in overall survival, objective response rate and post progression PFS between arms. Most frequent adverse events (AEs) were diarrhea (79% vs. 26%), anemia (46% vs. 51%), nausea (41% vs. 40%), and peripheral neuropathy (36% vs. 47%). Serious AEs were more common in G+P (39.5% vs. 23.3%). Gastrointestinal perforation was a new safety finding. Despite of a high TP53 mutation frequency, HSP90-p53 complexes were detected in only 39.6% of the cases and were also detected stably during treatment. In-vitro, no synergistic effects of G+P were observed, and mutp53 depletion did not sensitize ovarian cancer cells to treatment. Conclusions: Although no major safety findings were observed, G+P did not lead to survival benefit. Our companion diagnostic programme confirmed that G+P do not favorably cooperate in killing ovarian cancer cells
Gene expression markers in peripheral blood and outcome in patients with platinum‐resistant ovarian cancer: A study of the European GANNET53 consortium
No full textAbstract
Disease progression is a major problem in ovarian cancer. There are very few treatment options for patients with platinum‐resistant ovarian cancer (PROC), and therefore, these patients have a particularly poor prognosis. The aim of the present study was to identify markers for monitoring the response of 123 PROC patients enrolled in the Phase I/II GANNET53 clinical trial, which evaluated the efficacy of Ganetespib in combination with standard chemotherapy versus standard chemotherapy alone. In total, 474 blood samples were collected, comprising baseline samples taken before the first administration of the study drugs and serial samples taken during treatment until further disease progression (PD). After microfluidic enrichment, 27 gene transcripts were analyzed using quantitative polymerase chain reaction and their utility for disease monitoring was evaluated. At baseline,
ERCC1
was associated with an increased risk of PD (hazard ratio [HR] 1.75, 95% confidence interval [CI]: 1.20–2.55;
p
= 0.005), while baseline
CDH1
and
ESR1
may have a risk‐reducing effect (
CDH1
HR 0.66, 95% CI: 0.46–0.96;
p
= 0.024;
ESR1
HR 0.58, 95% CI: 0.39–0.86;
p
= 0.002).
ERCC1
was observed significantly more often (72.7% vs. 53.9%;
p
= 0.032) and
ESR1
significantly less frequently (59.1% vs. 78.3%;
p
= 0.018) in blood samples taken at radiologically confirmed PD than at controlled disease. At any time during treatment,
ERCC1
‐presence and
ESR1
‐absence were associated with short PFS and with higher odds of PD within 6 months (odds ratio 12.77, 95% CI: 4.08–39.97;
p
< 0.001). Our study demonstrates the clinical relevance of
ESR1
and
ERCC1
and may encourage the analysis of liquid biopsy samples for the management of PROC patients.Seventh Framework Programme https://doi.org/10.13039/10001110
Involvement of C134W FOXL2 mutation in sex-cords stroma tumors
No full textLes tumeurs malignes rares de l'ovaire représentent moins de 8% des tumeurs ovariennes de l'adulte. Il s'agit essentiellement des tumeurs germinales de l'ovaire et des tumeurs du stroma et des cordons sexuels de l'ovaire (tumeurs de la granulosa et tumeurs de Sertoli-Leydig). En 2002, du fait de l'extrême rareté de ces tumeurs, un site internet français (www.ovaire-rare.org) a été créé dans le but d'informer les patientes, de créer un forum de discussion, d'actualiser les informations scientifiques, d'inclure les données cliniques et biologiques des patientes et de collecter les blocs de tumeurs. Ce travail coopératif a pour but de standardiser la gestion des tumeurs ovariennes non épithéliales, et d'accumuler les données cliniques et biologiques. Cet observatoire nous a permis de regrouper plus de 200 tumeurs sur lequel repose notre travail. Des mutations des gènes FOXL2 et DICER1 ont été récemment décrites respectivement dans les tumeurs de la granulosa et les tumeurs de Sertoli-Leydig. Nous avons montré l'importance de la recherche de ces mutations pour le diagnostic et le pronostic de ces tumeurs. Nous avons également élaboré un nouvel arbre décisionnel, incluant ces nouveaux outils, et qui a permis de corriger plus de 20% des diagnostics initiaux. Au niveau moléculaire, nous avons analysé l'impact de la mutation C134W de FOXL2 sur le développement des tumeurs de la granulosa. De façon très intéressante, nous montrons une expression préférentielle de la protéine anti-apoptotique Bfl-1 (famille Bcl-2) dans les cellules exprimant FOXL2 sous sa forme mutée. L'expression de Bfl-1 est induite dans les lignées surexprimant la forme mutée de FOXL2 et confère aux cellules une résistance au stress apoptotique. De même, l'inhibition de l'expression de Bfl-1 restaure la sensibilité à l'apoptose induite par des stress apoptotiques. L'ensemble de nos résultats montre que Bfl-1 est une cible transcriptionnelle de FOXL2 et qu'il constitue une cible thérapeutique très intéressante pour ces tumeurs. En conclusion, nos travaux ont permis d'améliorer nos connaissances sur les tumeurs rares de l'ovaire, en terme de pronostic et de diagnostic, mais aussi d'entrevoir de nouvelles stratégies thérapeutiquesRare malignant ovarian tumors represent less than 8% of ovarian tumors in adults. It is essentially germ cell tumors of the ovary and stromal tumors and sex cord ovarian (granulosa cell tumors and Sertoli-Leydig cell tumors). In 2002, due to the extreme rarity of these tumors, a French website (www.ovaire-rare.org) was created to inform patients, create a discussion forum, update scientific information, to include clinical and laboratory data of patients and collect blocks of tumors. This collaborative work has the purpose to standardize the management of nonepithelial ovarian tumors, and accumulating clinical and laboratory data. The observatory has allowed us to consolidate more than 200 tumors on which our work is based. Mutations of FOXL2 and DICER1genes have recently been described respectively in the granulosa cell tumors and Sertoli-Leydig tumor. We have shown the importance of research of these mutations for the diagnosis and prognosis of these tumors. We also developed a new decision tree, including these new tools, and has corrected more than 20% of initial diagnoses. At the molecular level, we analyzed the impact of the FOXL2 C134W mutation on the development of granulosa cell tumors. Very interestingly, we show preferential expression of anti-apoptotic protein Bfl-1 (Bcl-2A1) in cells expressing FOXL2 mutated form. Bfl-1 expression is induced in the lines overexpressing the mutated FOXL2 and confers resistance to apoptotic cells form stress. Similarly, inhibition of expression Bfl-1 restores sensitivity to apoptosis induced by the apoptotic stress. All of our results show that Bfl-1 is a transcriptional target of FOXL2 and it is a very interesting therapeutic target for these tumors. In conclusion, our work has improved our knowledge about rare ovarian tumors in terms of prognosis and diagnosis, but also opens up new therapeutic strategie
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