1,721,461 research outputs found
F1000Prime Recommendation of [Hu Y et al., Endocrinology 2013, 154(1):388-99].
No full textThis paper by Hu and coworkers describes the role of phosphoinositide 3-kinase (PI3K) as the main intracellular pathway activated by fibroblast growth factor receptor 1 (FGFR1) in the migration of GnRH neurons, and neurite elongation of olfactory bulb neurons, in chick olfactory placode explants. Moreover, a similar role in gonadotropin-releasing hormone (GnRH) neuronal migration is also observed in chick embryo and human embryonic neuroblasts.
More than 40 heterozygous FGFR1 mutations have been described that account for roughly 10% of cases of autosomal Kallmann's syndrome, a disorder associated with infertility, due to variable GnRH deficiency, and anosmia and, sometimes, other non-reproductive clinical features.
The chick embryo provides an excellent model system for studying the development of higher vertebrates, wherein growth accompanies morphogenesis, and the recent demonstration {1} that also in the chick, GnRH-1 neurons originate in the olfactory placode makes this animal model very suitable for the study of the mechanisms involved in the migration of GnRH neurons.
It is thanks to this experimental model, which allows the pharmacological manipulation of the embryo 'in ovo', that the authors demonstrate the main role of PI3K p110alpha isoform as a downstream effector of FGFR1 signaling for GnRH neuronal migration.
Actually, these results (even if limited at the bird model) together with, as suggested by the authors, the possible sharing of this intracellular pathway by some of the other several factors involved in the disease might provide useful information to unveil some molecular aspects of the pathogenesis of Kallmann's syndrome.
References
1.
Specification of GnRH-1 neurons by antagonistic FGF and retinoic acid signaling.
Sabado V, Barraud P, Baker CV, Streit A. Dev Biol 2012 Feb 15; 362(2):254-62
PMID: 22200593 DOI: 10.1016/j.ydbio.2011.12.01
F1000Prime Recommendation of [Quaynor SD et al., Fertil Steril 2011, 96(6):1424-1430.e6]
No full textKallmann Syndrome (KS) is a rare genetic disease defined by the association of infertility (hypogonadotropic hypogonadism), and anosmia. When the disease is associated with normal sense of smell, it is classified as normosmic idiopathic central hypogonadism (IHH). The rare loci underlying IHH/KS include at least 17 single genes; however, recent evidence suggests a digenic or oligogenic pathogenesis.
In this paper, the authors evaluated the prevalence of digenic mutations in 48 patients with IHH and KS by molecular analysis of DNA, considering the most common 13 genes found to be mutated in these diseases. Using an original experimental design, they report that the overall prevalence of digenic gene mutations was only 12.5% of the IHH/KS patients included in the study, indicating that monogenic mutations account for most cases of IHH/KS.
Nevertheless, the study of the few cases of digenic or oligogenic mutations may be useful for suggesting which genes could interact with each other and could therefore be involved in the same developmental pathway by synergistic heterozygosity.
These data may be important for a better understanding of the genetic mechanisms involved in the development of the neuroendocrine control of reproduction and for the identification of new candidate genes by computational prediction analysis
Physiology of Gonadotropin-Releasing Hormone (GnRH) : Beyond the Control of Reproductive Functions
Full text linkGnRH is the hypothalamic main regulator of the hypothalamic-pituitary-gonadal reproductive axis, but it was found to exert additional functions due to the wide distribution of its receptors both in central nervous system (from cortex to spinal cord) and in peripheral organs and tissues. The possible activity of GnRH/GnRHR system at the level of the hippocampus has raised the interest on the effects of the decapeptide and its analogues on neurogenesis and neuronal functions. Recently, it has been observed that GnRH is decreased in mouse hypothalamic ageing and that restoring normal GnRH levels may attenuate brain and systemic aging processes.
Other studies have also pointed out on neurogenic and neuro protective actions of GnRH in several models of neurodegeneration, as in Alzheimer's disease and in spinal cord injury models. A direct effect of GnRH on cholesterol and estrogen synthesis in human neuronal-like cells has been also proposed as a mechanism involved in neuro protective activity. Since GnRH analogues are known to be safe and effective, a new possible lines of therapeutic intervention to control some of the defects present in aging and neurodegenerative diseases may be delineated.
In conclusion, brain GnRH/GnRHR system is a novel and extremely interesting target, since it mediates several actions possibly integrated in a complex control of reproductive functions with neurogenesis, neuroprotection, sex behavior and cognition
F1000Prime Recommendation of [Quaynor SD et al, Mol Cell Endocrinol. 2016 Dec 05; 437: 86-96]
No full textThe paper describes the genetic analysis of 48 hypogonadic (normosmic hypogonadotropic hypogonadism [nHH]/Kallmann syndrome [KS]) patients by targeted next-generation sequencing (NGS) of more than 250 genes involved in hypothalamic, pituitary, and/or olfactory pathways; other genes were included in the analysis because they were involved in chromosome rearrangements. Central hypogonadotropic hypogonadism often shows complex phenotypes and a quite clear multigenic component to its etiology; therefore, the use of the NGS technique offers great advantages.
The results describe the identification of 18 new candidate genes for nHH/KS and two novel mutations for FGFR1, one of the most frequent genes mutated in the disease. Of interest, similarly to the more than 20 genes already found causative of nHH/KS, the new genes described are coding for factors involved in different biological/physiological functions: from cell migration, axonal extension and cell differentiation to cell cycle, transcription and chromatin regulation; from signal transduction to intracellular signaling and transcription. This new finding is clearly indicative of the complexity of such a disease and of the multigenic organization of the development and function of the mammalian reproductive axis
F1000Prime Recommendation of [Garaffo G et al., Front Endocrinol (Lausanne) 2013, 4:203]
No full textThe paper underlines the application of new approaches that, linking gene profiling and functional results with high-throughput data and predictive bioinformatics, allow the characterization of biomolecular pathways and putative disease-related genes. This strategy will be a useful tool to identify the genes involved in the pathogenesis of the still large amount of idiopathic forms of Kallmann's and other genetic diseases
GLI ORMONI ANTERO-IPOFISARI NEL CONTROLLO DELLA FERTILITÀ
Full text linkLa fertilità di un individuo è legata ad una serie di equilibri fisiologici e controlli omeostatici che regolano la funzione riproduttiva durante le varie fasi della vita.
Allo scopo sono necessari accurati meccanismi in grado di controllare sia il differenziamento sessuale degli individui che la produzione dei gameti. Il principale attore della regolazione della fertilità è l’asse ormonale ipotalamo-ipofisi-gonadi.
Mediante fattori di rilascio (releasing hormones, RH), prodotti e secreti da neuroni neuroendocrini, l’ipotalamo è in grado di controllare l’attività dell’ipofisi che a sua volta produrrà ormoni che agiranno sulle ghiandole endocrine periferiche. Alterazioni dello sviluppo e della funzione dell'asse sono quindi responsabili di diverse forme di infertilità. La profonda conoscenza dei meccanismi che regolano l’attività dell’asse permette da una parte di chiarire l’eziopatogenesi di molte patologie della riproduzione e dall’altra offre la possibilità di identificare i bersagli per eventuali interventi terapeutici. Tale visione integrata è proposta nella figura 1 dove vengono anche indicati alcuni fattori o patologie di rilievo.
Il decapeptide GnRH (Gonadotropin-Releasing Hormone) rappresenta l’ormone chiave della funzione riproduttiva attraverso il controllo della sintesi e del rilascio delle gonadotropine prodotte dall’ipofisi anteriore, quali l’ormone follicolo stimolante (FSH) e l’ormone luteinizzante (LH). Per una corretta attività dell’asse è necessario che la secrezione del GnRH avvenga in modo pulsatile ed è il presupposto per una efficace terapia con analoghi del decapeptide; al contrario, la somministrazione continua di analoghi del GnRH viene utilizzata per ottenere il blocco dell’asse riproduttivo e quindi la riduzione dei livelli circolanti di ormoni steroidei gonadici.
Le gonadotropine LH ed FSH sono glicoproteine costitute ciascuna da una subunità comune alfa (comune anche al TSH e all’hCG) e da una subunità beta differente tra i due ormoni, (che ne permette l’identificazione specifica a scopo diagnostico).
La regolazione della secrezione delle gonadotropine è complessa in quanto dipende non solo dalla quantità di GnRH nel circolo portale, ma, come accennato, dalla sua pulsatilità secretoria. Variazioni della frequenza e dell’ampiezza della secrezione delle gonadotropine sono alla base dell’induzione della pubertà e del meccanismo che porta all’ovulazione nella donna. La frequenza del rilascio delle gonadotropine è diversa nell’uomo e nella donna, e in quest’ultima varia in funzione delle varie fasi del ciclo ovulatorio, caratterizzando un vero e proprio ciclo ‘ormonale’.
Le gonadotropine svolgono le loro azioni mediante il legame a specifici recettori accoppiati alle proteine G e mutazioni dei geni che codificano per essi portano a diverse forme di insufficienza gonadica. Nel maschio l’FSH stimola le cellule di Sertoli, mentre nella femmina è responsabile dell’attività delle cellule della granulosa e sostiene le prime fasi della crescita dei follicoli ovarici. L’LH ha un effetto trofico sulle cellule di Leydig e della teca ed è responsabile, nella femmina, delle fasi finali di maturazione dei follicoli ovarici. Esso inoltre stimola la steroidogenesi testicolare e ovarica, con produzione di testosterone nell’uomo e di estrogeni e progesterone nella donna. Le gonadotropine di origine estrattiva (hCG o hMG) o ricombinante (rFSH) vengono utilizzate nella terapia dell’infertilità.
L’asse quindi funge da vero e proprio sistema di amplificazione a cascata dove il segnale neuronale di controllo produrrà, anche indirettamente, effetti sull’intero organismo attraverso le azioni sistemiche esercitate proprio degli steroidi sessuali. Questo sistema offre il vantaggio di essere altamente controllabile ad ogni livello della cascata ormonale. Infatti esso è caratterizzato da una serie di sistemi di feedbacks (positivi o negativi) come quelli esercitati dagli steroidi sessuali sulla liberazione sia di LH che di GnRH.
La funzionalità dell’asse riproduttivo può essere modificata anche dall’azione di altri ormoni antero-ipofisari, quali l’ormone della crescita GH, il TSH, e, non per ultimo, dall’eccessiva secrezione di prolattina. Tali ulteriori informazioni possono essere di estrema utilità, ad esempio nella gestione di pazienti affetti da tumori funzionali dell’adenoipofisi o in regime terapeutico per essi.
L’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi appare pertanto essere un sistema ormonale integrato di controllo della fertilità in relazione ad un più complesso all’assetto ormonale dell’individuo, della sua situazione fisiologica e del suo stato di salute per un ottimale successo riproduttivo
F1000Prime Recommendation of [Romanò N and Herbison AE, J Neuroendocrinol 2012]
No full textIt is known that ovarian estradiol is a key factor in the activity of gonadotropin-releasing hormone (GnRH)-secreting neurons, and consequently of the whole reproductive functions, by exerting feedback regulations, mainly through the interaction with classical intracellular receptors (estrogen receptors [ERs]). Some aspects of these regulations are still without a clear explanation. Using elegant real-time intracellular calcium imaging analysis and transgenic animal models, the authors of this study provide the demonstration that the application of picomolar estradiol on hypothalamic slice preparations induces the suppression of calcium transients in a subpopulation of GnRH neurons that spontaneously exhibit these transients at high frequency. On the contrary, the GnRH neurons that exhibited few or no transients were either insensitive to or activated by estradiol application.
The hypothesis proposed by the authors includes a regulatory action of estradiol that, by the inhibition of high frequency GnRH neurons and the activation of low frequency ones, might moderate most GnRH neurons firing at similar levels. In conclusion, this experimental work provides the evidence that the spontaneous activity of GnRH neurons determines their response to acute estradiol exposure; this fine-tuning of estradiol may coordinate the activity levels of a large population of such neurons and contribute to estrogen-induced negative feedback on GnRH, and therefore gonadotropin, secretion
ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-GONADI
Full text linkLa riproduzione sessuale permette la generazione di prole tramite fusione di due gameti (ovocita e spermatozoo) a formare uno zigote diploide; essa dà l’ineguagliabile vantaggio di dare origine ad organismi che possiedono un corredo di geni ereditato da genitori diversi, portando ad una enorme variabilità del patrimonio genico dei figli, che sfocia in una maggiore capacità di adattamento al mutare delle condizioni ambientali e che ha caratterizzato l’evoluzione di molte specie. Tale tipo di riproduzione richiede però un elevato costo biologico; infatti, richiede due genitori diversi (differenziamento sessuale), altera la genetica costruita dai genitori stessi e richiede la specializzazione dei genitori a produrre gameti diversi. Allo scopo sono necessari sofisticati meccanismi di controllo sia del differenziamento sessuale degli individui che del controllo della produzione dei gameti. Non meraviglia quindi che la funzione riproduttiva sia controllata da complessi meccanismi che caratterizzano un asse funzionale, cervello-gonadi. Il principale mediatore dell’attività cerebrale sui controlli omeostatici dell’organismo è l’ipotalamo; qui vengono confrontati ed elaborati i segnali provenienti dall’ambiente esterno con quelli provenienti dall’interno dell’organismo e generate le risposte comportamentali adeguate.
Mediante fattori di rilascio (releasing hormones, RH), prodotti e secreti da neuroni neuroendocrini, l’ipotalamo è in grado di controllare l’attività dell’ipofisi che a sua volta produrrà ormoni che agiranno sulle ghiandole endocrine periferiche. Questa stretta interconnessione funzionale è alla base del controllo dell’attività riproduttiva da parte dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi.
Alterazioni dello sviluppo e della funzione dell'asse sono pertanto responsabili di diverse forme di infertilità. La profonda conoscenza dei meccanismi che regolano l’attività dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi permette da una parte di chiarire l’eziopatogenesi di molte patologie della riproduzione e dall’altra offre la possibilità di identificare i bersagli per eventuali interventi terapeutici. Tale visione integrata è proposta nella figura 1 dove vengono anche indicati alcuni fattori o patologie di rilievo.
Il GnRH (Gonadotropin-Releasing Hormone) rappresenta l’ormone chiave della funzione riproduttiva attraverso il controllo della sintesi e del rilascio delle gonadotropine ipofisariche (Gn). Il GnRH è un decapeptide prodotto da neuroni distribuiti in una regione ipotalamica che comprende la zona del setto, il nucleo arcuato e l’area preottica. Questi neuroni derivano dall’epitelio olfattivo embrionale e durante lo sviluppo fetale mostrano una peculiare migrazione lungo i nervi olfattivi per raggiungere la loro localizzazione ipotalamica finale, prendendo poi contatto con i vasi portali ipofisarici per il rilascio del peptide.
E’ stato proposto che un’alterata migrazione dei neuroni GnRH sia responsabile della sindrome di Kallmann legata al cromosoma X (X-KS) (1) e possibilmente di altre forme di ipogonadismo ipogonadotropo (HH). Recenti studi hanno dimostrato che l'evento migratorio di tali neuroni è sottoposto ad un controllo multifattoriale (2) la cui caratterizzazione permetterà di far luce sull’eziopatogenesi di forme idiopatiche di HH.
La regolazione della secrezione del GnRH nei vasi portali ipofisarici richiede il contributo interattivo di una rete complessa di neurotrasmettitori e di neuro modulatori. I neuroni GnRH ricevono infatti afferenze di tipo dopaminergico, serotoninergico, noradrenergico, e neuropeptidiche (CRH, TRH ecc) suggerendo che un’ampia gamma di fattori e/o situazioni fisiopatologiche a carico del sistema nervoso, le loro terapie, o anche semplici condizioni di stress, possano alterare la secrezione di questo ormone (3). Per una corretta attività dell’asse è necessario che la secrezione del GnRH avvenga in modo pulsatile ed è il presupposto per una efficace terapia con analoghi del decapeptide; al contrario, la somministrazione continua di analoghi del GnRH viene utilizzata per ottenere il blocco dell’asse riproduttivo e quindi la riduzione dei livelli circolanti di ormoni steroidei gonadici. L’azione del GnRH sulle cellule gonadotrope ipofisariche è mediata dal legame a specifici recettori di membrana (GnRH-R) e mutazioni di essi sono responsabili di alcune forme di HH. Il GnRH controlla la secrezione di ambedue le gonadotropine ipofisarie quali l’ormone follicolo stimolante (FSH) e l’ormone luteinizzante (LH), glicoproteine costitute ciascuna da una subunità comune alfa (la stessa che forma anche il TSH e l’hCG) e da una subunità beta differente tra i due ormoni, (che ne permette l’identificazione specifica a scopo diagnostico), tuttavia il rilascio di LH è particolarmente sensibile all’azione del decapeptide.
Anche la regolazione della secrezione delle gonadotropine è complessa in quanto dipende non solo dalla quantità di GnRH nel circolo portale, ma, come accennato, dalla sua pulsatilità secretoria. Variazioni della frequenza e dell’ampiezza della secrezione del GnRH sono ad esempio alla base dell’induzione della pubertà e del meccanismo che porta all’ ovulazione nella donna. La conseguente frequenza anche del rilascio delle Gn è diversa nell’uomo e nella donna, e in quest’ultima varia durante le varie fasi del ciclo ovulatorio caratterizzando un vero e proprio ciclo ‘ormonale’.
Le Gn svolgono le loro azioni mediante il legame a specifici recettori accoppiati alle proteine G e mutazioni dei geni che codificano per essi portano a diverse forme di insufficienza gonadica. Nel maschio l’FSH stimola le cellule di Sertoli, mentre nella femmina è responsabile dell’attività delle cellule della granulosa e sostiene le prime fasi della crescita dei follicoli ovarici. L’LH ha un effetto trofico sulle cellule di Leydig e della teca ed è responsabile, nella femmina, delle fasi finali di maturazione dei follicoli ovarici. Esso inoltre stimola la steroidogenesi testicolare e ovarica, con produzione di testosterone nell’uomo e di estrogeni e progesterone nella donna. Le Gn di origine estrattiva (hCG o hMG) o ricombinante (rFSH) vengono utilizzate nella terapia dell’infertilità.
L’asse quindi funge da vero e proprio sistema di amplificazione a cascata dove il segnale neuronale di controllo produrrà effetti quasi sull’intero organismo attraverso le azioni sistemiche esercitate proprio degli steroidi sessuali. Questo sistema offre il vantaggio di essere altamente controllabile ad ogni livello della cascata ormonale. Infatti esso è caratterizzato da una serie di sistemi di feedbacks (positivi o negativi). Gli steroidi sessuali giocano ad esempio un ruolo importante di modulazione dell’attività dell’asse riproduttivo stesso proprio attraverso la loro azione di feedback sul sistema ipotalamo-ipofisario, regolando la liberazione di LH che di GnRH a livello ipotalamico. La capacità degli steroidi sessuali di esercitare un feedback negativo sull’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi è alla base dell’efficacia della contraccezione ormonale con estro-progestinici sviluppata da Gregory Pincus negli anni ’50. Data la loro natura chimica gli steroidi sessuali sono da tempo utilizzati nella terapia per molte patologie legate a insufficienza gonadica.
Fattori di origine gonadica, quali inibina, attivina e follistatina sono anch’essi in grado di modulare la secrezione delle Gn. Da qui appare come anche alterazioni primarie della funzionalità gonadica (PCOS, POF ecc) possano portare ad alterazioni della funzionalità dell’asse riproduttivo e ipergonadotropinemia.
La funzionalità dell’asse può essere alterata anche dalla eccessiva secrezione di prolattina, in grado di inibire la liberazione di GnRH.
L’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi mostra inoltre marcate variazioni funzionali nelle diverse fasi della vita. Infatti, sia la secrezione di GnRH che di Gn subisce modificazioni sia nel periodo fetale che durante la pubertà, ma anche durante l’invecchiamento, quando la funzione riproduttiva si riduce significativamente. Durante il periodo riproduttivo le modificazioni dei livelli ormonali dell’asse riproduttivo nell’uomo sono molto limitate, mentre nella donna seguono delle importanti fluttuazioni periodiche che caratterizzano il vero e proprio ‘ciclo ormonale’. Esso è guidato dall’alternarsi della secrezione dei diversi ormoni dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi ed è mirato al controllo ciclico della maturazione dell’ovocita e alla preparazione dell’apparato riproduttivo all’eventuale fecondazione e quindi all’instaurarsi della gravidanza.
Pertanto, i vantaggi di una efficiente riproduzione sessuale vengono garantiti attraverso il complesso e integrato controllo ormonale tra il sistema nervoso e l’apparato riproduttivo.
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