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Die Rolle von Hepatozyten-intrinsischem NFκB Signaling in der Kontrolle systemischer Virus Infektionen
No full textInnate immune mechanisms responsible for controlling viral infections within the liver have largely been attributed to resident macrophages of the liver known as Kupffer cells. However, all liver cells are equipped with innate immune functions, including hepatocytes. In this study, we aimed to elucidate the role of hepatocyte-derived innate immune signaling for viral clearance using mice which lack NFκB signaling specifically in hepatocytes (IkkβΔHep mice). Infection of IkkβΔHep mice with LCMV-WE, a non-cytopathic systemic virus, led to an increased hepatic viral titers, reduced interferon signaling and diminished cytotoxic CD8+ T cell responses compared to wild-type mice. A similar phenotype was found in mice lacking interferon signaling specifically in hepatocytes (IFNARΔHep mice) infected with LCMV-WE, indicating a link between NFκB and interferon signaling in hepatocytes. These results clearly indicate that the Kupffer cells are not the only cell type that is required for efficient viral clearance in the liver and hepatocyte-intrinsic NFκB mediated interferon signaling plays a pivotal role in hepatic viral clearance, as well.Angeborene Immunabwehrmechanismen, welche für die Kontrolle viraler Infektionen in der Leber verantwortlich sind, sind hauptsächlich den residenten Makrophagen der Leber, die auch als Kupffer Zellen bekannt sind, zuzuschreiben. Jedoch sind alle Leberzellen mit angeborenen Immunfunktionen ausgestattet. inklusive Hepatozyten. In der vorliegenden Studie haben wir die Rolle der Lymphozyten-stämmigen angeborenen Immunsignalisierung in der viralen „Clearance“ mit Hilfe von Mäusen, denen NFκB Aktivierung spezifisch in Hepytozyten fehlt (IkkβΔHep mice). Infektion von IkkβΔHep Mäusen mit LCMV-WE - einem nicht-zytopathischen systemischen Virus - führte zu einer erhöhten virale Titerlast in der Leber, einem nicht-zytopathischen systemischen Virus, führte zu einer erhöhten Leber virale Titer, reduzierter Interferon-Signalaktivierung und verminderter zytotoxischer CD8+ T-Zell-Reaktionen im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen. Ein ähnlicher Phänotyp wurde in Mäusen gefunden, denen Interferon Signalwegaktivierung spezifisch in mit LCMV-WE Hepatozyten (IFNARΔHep Mäuse) fehlt, was auf eine Verbindung zwischen NFkB und dem Interferonsignalweg in Hepatozyten hindeutet. Diese Ergebnisse zeigen deutlich, dass die Kupffer-Zellen nicht der einzige Zelltyp ist, der für eine effiziente virale „Clearance“ in der Leber und dass die Hepatozyten-intrinsische NFkB-vermittelter Interferon-Signalwegaktivierung eine zentrale Rolle in der viralen „Clearance‘‘ in der Leber spielt
Mechanismus der Immunevasion von CD8+ T-Zell-Antwort bei Hepatitis-Delta-Virus-Infektion
No full textHepatitis D virus (HDV) infection affects 20 million humans worldwide. A failure of T cell responses is associated with chronicity, but little is known about this. We found that HLA-B alleles exert stronger selection pressure on HDV than HLA-A alleles and identified two new HLA-B*27-restricted HDV epitopes. Patients with resolved infection showed T cell responses against these epitopes, and viral escape mutations resulted in viral evasion proving their immunodominance.20 Mio. Patienten sind mit dem Hepatitis D Virus infiziert. Nur ein Teil kann das Virus durch eine T-Zell-vermittelte Immunantwort eliminieren. In der vorliegenden Arbeit haben wir die Rolle von CD8 T-Zellen in der HDV Infektion untersucht. Dabei übt das HLA B Allel einen stärkeren Selektionsdruck auf HDV aus, als das HLA-A Allel, und wir konnten zwei HLA-B*27 Epitope identifizieren, die mit einer Ausheilung assoziiert waren. Mutationen in diesen Epitopen können zu einem „viral escape“ führen
Immune control of Epstein-Barr virus infection as a functional biomarker in young competitive athletes
No full textIm Bereich des Hochleistungssports wird häufig darüber diskutiert, ob Athleten aufgrund der hohen physischen und psychischen Belastung eine geschwächte Immunfunktion haben. Im Rahmen dieser Arbeit wurde die Hypothese einer immunschwächenden Auswirkung des Hochleistungssports anhand der EBV-spezifischen Immunantwort untersucht. Hierfür wurden die Höhe der anti-EBV IgG-Titer, der zellvermittelten EBV-spezifischen Immunantworten und die EBV-Last analysiert. In einem Kollektiv von NachwuchsleistungssportlerInnen ließ sich eine Immunalteration im Vergleich zu einer altersgleichen Kontrollgruppe nicht bestätigen.There is an ongoing discussion, if competitive athletes may have a compromised immune function to extensive exercise and stress. In the scope of this thesis the hypothesis was investigated that competitive sports alters immune functions by investigating the EBV-specific immune response in a cohort of young competitive athletes in comparison to an age-matched non-athlete group. Analyses of anti-EBV IgG-titers, EBV load and EBV-specific cell-mediated immunity using a novel assay did not confirm any altered immune responses
The recognition of viral particles by the innate immune system exemplified by HBV and AAV
No full textDas humane Hepatitis B Virus (HBV) ist der Erreger der Hepatitis B. Etwa 40% der Weltbevölkerung waren oder sind infiziert und etwa 350 Millionen leiden an einer chronischen HBV Infektion, die jährlich etwa 1 Million Todesfälle verursacht. Das Adeno-assoziierte Virus (AAV) wird in Gentherapieansätzen verwendet. In dieser Arbeit sollte die mögliche Erkennung von HBV und AAV durch das angeborene Immunsystem untersucht werden. Für diese Untersuchung wurde ein neues Protokoll etabliert, um primäre humane Leberzellen zu isolieren und zu kultivieren. Die im Zellkulturmodell erhobenen Ergebnisse weisen auf eine Erkennung beider Viren durch den Toll-like Rezeptor 2 in primären humanen Makrophagen sowie leberständigen Kupfferzellen und Endothelzellen hin. Die Erkennung von HBV wird außerdem von einem weiteren, die Phagozytose des Virus einleitenden Rezeptor unterstützt. Die Ergebnisse bieten neue Erkenntnisse bezüglich der Wichtigkeit der frühen Immunantwort auf HBV und der Effizienz von AAV für Therapieansätze.The human hepatitis b virus (HBV) is the pathogenic agent of the hepatitis B. An estimated 40% of the world’s population are or were infected and around 350 million are suffering from a chronically HBV infection, causing as much as 1 million deaths each year. The Adeno-associated virus (AAV) is being applied in gene therapy trials. In this thesis, the possible recognition of HBV and AAV by the innate immune system was to be examined. A new protocol was established for this examination to isolate and culture primary human liver cells. Results obtained from cell culture indicate a recognition of both viruses by primary human macrophages and liver populating Kupffer cells and endothelial cells. The recognition of HBV is further supported by a second receptor, which commences the phagocytosis of the virus. The results offer new insights concerning the importance of an early immune response to HBV and the efficiency of AAV for therapy trials
Funktionale und phänotypische Charakterisierung von T-Zellen, die an der Immunpathogenese der Hepatitis B Virus Infektion beteiligt sind
No full textImmunotherapies that aim to induce effective antiviral T-cell responses are a promising strategy for the treatment of chronic hepatitis B. This work provides important knowledge for developing a valid T-cell monitoring in order to establish and evaluate T-cell modulating therapies against chronic hepatitis B. Additionally, a novel TNF-alpha producing CD4 T-cell population was characterized in patients with chronic hepatitis B. Due to their potential role in liver damage these cells might represent a target for immunotherapies.Immuntherapien zur Induktion von effektiven antiviralen T-Zellantworten sind ein vielversprechender Ansatz zur Behandlung der chronischen Hepatitis B. Diese Arbeit liefert wichtige Erkenntnisse für die Etablierung eines validen T-Zell-Monitorings zur Entwicklung und Evaluierung von neuen lmmuntherapien gegen die chronische Hepatitis B. Zusätzlich wurde eine neue TNF-alpha produzierende CD4 T-Zellpopulation bei Patienten mit chronischer Hepatitis B charakterisiert, die durch ihre potenziell leberschädigende Wirkung einen Angriffspunkt für Immuntherapien darstellen könnte
Therapeutische Impfung mit Verwendung von MVA-Vektoren in einem murinen Modell für chronische HBV Infektion
No full textTherapeutic vaccination is a promising strategy to treat chronic hepatitis B (CHB). In the present work a strategy based on viral proteins combined with adjuvants as well as recombinant Modified Vaccinia Ankara virus expressing hepatitis B virus proteins was successfully developed. It allows the induction of specific T cell responses as well as antibodies in an animal model for CHB. This provides a promising scheme for therapeutic vaccination in future clinical trials.Die therapeutische Impfung ist ein vielversprechender Ansatz zur Behandlung der chronischen Hepatitis B. In der vorliegenden Arbeit wurde eine Strategie zur therapeutischen Impfung basierend auf einer Kombination aus viralen Proteinen und Adjuvans sowie rekombinanten Modified-Vaccinia-Ankara-Viren, die verschiedene Proteine des Hepatitis B Virus (HBV) exprimieren, erfolgreich entwickelt. Diese „prime-boost“ Strategie ermöglicht es in einem Tiermodell für chronische HBV-Infektion spezifische T-Zellantworten und Antikörper zu induzieren. Dies stellt einen vielversprechenden Ansatz für eine therapeutische Impfung für zukünftige klinische Studien dar
HIV-1 Vpr stimulates NFAT to induce LTR transactivation and early T-cell activation
No full textDie Genexpression des HIV Provirus ist abhängig von der Transaktivierung des LTR Promoters und findet in ruhenden Zellen nicht oder nur sehr ineffizient statt. Um auch in ruhenden T-Zellen die Virusproduktion zu initiieren, muss HIV Mechanismen evolviert haben um die Wirtszelle in einen aktiven Zustand zu überführen. HIV-1 Vpr wird in Viruspartikel inkorporiert und könnte in der frühen Phase der Infektion die Aktivierung ruhender T-Zellen induzieren, um die virale Replikation zu ermöglichen. Die Daten dieser Dissertation zeigen, dass Vpr NFAT-Aktivierung verstärkt und dadurch wahrscheinlich zuThe gene expression of the HIV provirus depends on the transactivation of the LTR promoter and is largely inefficient in resting cells. To initiate the virus production in resting T-cells, HIV evolved mechanisms to convert the host cell into an active state. HIV-1 Vpr is incorporated into viral particles and could induce the activation of resting T-cells in the early stage of infection to enable viral replication. The data of this thesis show that Vpr enhances NFAT-activation and thereby probably contributes to the generalized hyperactivation of the immune system and to the emergence of high
Immuntherapeutische Ansätze zur Behandlung chronischer HBV Infektionen und Hepatozellulärem Karzinom
No full textChronic hepatitis B virus (HBV) infection represents a major health concern and is associated with a high risk of developing hepatocellular carcinoma (HCC). More than 800,000 people die from HBV-associated diseases every year. In this thesis, immunotherapeutic strategies based on therapeutic vaccination and adoptive T-cell transfer have been demonstrated to have great potential towards cure of chronic HBV infection. New mouse models for chronic HBV infection as well as HCC were generated and evaluated and might represent powerful tools to study other therapeutic interventions.Die chronische Hepatitis B Virus (HBV) Infektion stellt ein großes Gesundheitsproblem dar und ist mit einem hohen Risiko verbunden, an hepatozellulärem Karzinom (HCC) zu erkranken. In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass immuntherapeutische Strategien, die auf therapeutischer Vakzinierung und adoptivem T-Zell-Transfer basieren, großes Potential zur Heilung chronischer HBV Infektionen besitzen. Neue Mausmodelle für chronische HBV Infektion sowie HCC wurden entwickelt und evaluiert und repräsentieren leistungsstarke Werkzeuge zur Untersuchung unterschiedlicher therapeutischer Ansätze
Glypican-3 spezifische T-Zellen für die Immuntherapie des hepatozellulären Karzinoms
No full textHepatocellular carcinoma (HCC) represents the third most common cause of cancer related death worldwide. A new therapeutic approach is the adoptive T-cell therapy. Glypican-3 (GPC3) as a tumour associated antigen is expressed in 75% of all HCC but not in healthy liver or other organs. In the present study we have identified and cloned the GPC3-specific T-cell receptor P1-1. The functionality of the isolated TCR P1-1 towards human hepatoma cells was demonstrated in vitro and in vivo. GPC3-directed T-cell therapy shows great promise for the treatment of HCC.Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist der häufigste primäre Lebertumor und eine der häufigsten tumorassoziierten Todesursachen weltweit. Ein neuer Therapieansatz ist die Immuntherapie durch den adoptiven T-Zell-Transfer. Glypican-3 (GPC3) ist ein Tumorantigen, das in 75% der HCC exprimiert wird, nicht aber in gesunder Leber. In dieser Arbeit wurde ein GPC3 spezifischer T-Zell Rezeptor (TCR P1-1) identifiziert. Nach Transfer von TCR P1-1 in Spenderlymphozyten konnte GPC3-Spezifität, sowie Abtötungen von GPC3+ humanen Hepatomazellen in vitro und in vivo gezeigt werden
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