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Cocaine- and amphetamine-regulated transcript: a novel regulator of energy homeostasis expressed in a subpopulation of pancreatic islet cells
No full textType 2 diabetes is characterised by chronic hyperglycaemia and its incidence is highly increased by exaggerated food consumption. It results from a lack of insulin action/production, but growing evidence suggests that it might also involve hyperglucagonaemia and impaired control of glucose homeostasis by the brain. In recent years, the cocaine and amphetamine-regulated transcript (CART) peptides have generated a lot of interest in the battle against obesity because, via the brain, they exert anorexic effects and they increase energy expenditure. They are also localised, outside the brain, in discrete regions of the body and play a hormonal role in controlling various functions. In this issue of Diabetologia, the Wierup group (doi: 10.1007/s00125-016-4020-6 ) shows that CART peptides are expressed heterogeneously in islet cells of various species, including humans, and that their expression is upregulated in diabetes. The authors also shine a spotlight on some interesting effects of CART peptides on islet function, including stimulation of insulin secretion and inhibition of glucagon release. CART peptides would thus be at the centre of a cooperation between the brain and the endocrine pancreas to control glucose homeostasis. Although the mechanisms of action of CART peptides remain enigmatic because no specific receptor for these peptides has so far been discovered, their potential therapeutic use is evident and represents a new challenge for future research
Le GABA et les cellules endocrines du système gastro-entéro-pancréatique : approches morphologiques et physiologiques chez le rat et la souris
No full textDoctorat en sciences biologiques -- UCL, 199
The Role of α-Cells in Islet Function and Glucose Homeostasis in Health and Type 2 Diabetes.
No full textPancreatic α-cells are the major source of glucagon, a hormone that counteracts the hypoglycemic action of insulin and strongly contributes to the correction of acute hypoglycemia. The mechanisms by which glucose controls glucagon secretion are hotly debated, and it is still unclear to what extent this control results from a direct action of glucose on α-cells or is indirectly mediated by β- and/or δ-cells. Besides its hyperglycemic action, glucagon has many other effects, in particular on lipid and amino acid metabolism. Counterintuitively, glucagon seems also required for an optimal insulin secretion in response to glucose by acting on its cognate receptor and, even more importantly, on GLP-1 receptors. Patients with diabetes mellitus display two main alterations of glucagon secretion: a relative hyperglucagonemia that aggravates hyperglycemia, and an impaired glucagon response to hypoglycemia. Under metabolic stress states, such as diabetes, pancreatic α-cells also secrete GLP-1, a glucose-lowering hormone, whereas the gut can produce glucagon. The contribution of extrapancreatic glucagon to the abnormal glucose homeostasis is unclear. Here, I review the possible mechanisms of control of glucagon secretion and the role of α-cells on islet function in healthy state. I discuss the possible causes of the abnormal glucagonemia in diabetes, with particular emphasis on type 2 diabetes, and I briefly comment the current antidiabetic therapies affecting α-cells
The cytosolic Ca2+ concentration in pancreatic B-cells : mechanisms of control and regulation of insulin secretion
No full textThèse d'agrégation de l'enseignement supérieur -- UCL, 200
Rôle du réticulum endoplasmique dans le contrôle par le glucose du potentiel de membrane et de la concentration cytosolique de Ca2+ dans les cellules beta pancréatiques
No full textL'élévation de la concentration cytosolique de Ca2+ ([Ca2+]c) est le mécanisme déclenchant de la sécrétion d'insuline stimulée par le glucose dans les cellules beta pancréatiques. Cette élévation résulte essentiellement de l'influx de Ca2+ par les canaux calciques voltage-dépendants, mais de nombreuses études suggèrent qu'une mobilisation de Ca2+ intracellulaire y contribue ou l'amplifie. Dans plusieurs types cellulaires, il existe trois mécanismes de mobilisation de Ca2+ du réticulum endoplasmique (RE): le Ca2+-induced Ca2+-release (CICR), qui peut être médié par les recepteurs à la ryanodine (RyRs) ou les récepteurs à l'IP3 (IP3Rs), le depolarization-induced Ca2+-release (DICR), médié par le RyR1, et l'IP3-induced Ca2+-release (IICR), médié par les IP3Rs. Le but de ma première étude a été d'évaluer la contribution éventuelle du RE dans l'élévation de la [Ca2+]c induite par une dépolarisation ou par le glucose dans les cellules beta. Pour cela, j'ai mesuré les changements de la [Ca2+]c en réponse à la dépolarisation dans des cellules beta de souris. Dans le cas d'une dépolarisation forte et soutenue, une majorité de cellules présente une élévation transitoire superposée à l'élévation soutenue de la [Ca2+]c, qui reflète une mobilisation de Ca2+ intracellulaire puisqu'elle ne s'accompagne pas d'une accélération de l'influx de Ca2+. Cette mobilisation est abolie par l'inhibition des Sarco-endoplasmic Ca2+-ATPases (SERCA) par la thapsigargine, ce qui montre qu'elle provient du RE. La mobilisation n'apparaît pas dans les cellules de souris knock-out pour la SERCA3, ce qui montre qu'elle nécessite la capture du Ca2+ par la SERCA3, une des deux isoformes de la Ca2+-ATPase du RE, qui pompe le Ca2+ dans le RE, exprimées dans les cellules beta. La mobilisation est activée de façon répétitive par des cycles de dépolarisation et repolarisation, et apparaît toujours après le même délai dans une même cellule. Comme elle nécessite un influx de Ca2+, il s'agit d'un CICR. Mais ce CICR est atypique car il n'est médié ni par les RyRs ni par les IP3Rs. En effet, il n'est aboli ni par la ryanodine ni par l'héparine. De plus, les RyRs ne sont pas ou très peu exprimés dans les îlots, et seul le RyR3 est faiblement exprimé dans les cellules beta purifiées. On ignore si le CICR atypique implique un « leak channel » ou un autre canal. Plusieurs caractéristiques suggèrent que ce CICR est contrôlé plus par l'état de remplissage en Ca2+ du RE que par le niveau absolu de la [Ca2+]c atteinte. C'est un phénomène différent de la mobilisation de Ca2+ observée dans les cellules beta de souris ob/ob ou dans la lignée cellulaire insulino-sécrétrice INS-1. Ce CICR atypique a lieu également dans certaines cellules en réponse au glucose, mais plus rarement qu'en réponse à une forte dépolarisation. Son rôle physiologique n'est donc pas clair. Ces résultats sont en contradiction avec de nombreuses études suggérant la présence d'un CICR médié par les RyRs ou les IP3Rs dans les cellules beta. Cependant, toutes ces études utilisent des types cellulaires différents, et des conditions pas toujours physiologiques. Nos résultats montrent par des approches tant fonctionnelles que moléculaires que les RyRs et les IP3Rs ne semblent pas impliqués dans l'élévation de la [Ca2+]c en réponse à la dépolarisation dans les cellules beta de souris normales. De plus, dans des conditions physiologiques telles que la stimulation par le glucose, le CICR atypique ne joue quun rôle mineur dans les oscillations de la [Ca2+]c, car seuls 30 % des amas cellulaires présentent un CICR en réponse au glucose. Lorsqu'ils sont stimulés par le glucose, les îlots présentent des oscillations de la [Ca2+]c. Ces oscillations peuvent être de trois types: simples et rapides, simples et lentes, ou mixtes, caractérisées par des oscillations rapides superposées aux lentes. Il est bien établi que les oscillations simples de la [Ca2+]c résultent d'oscillations synchrones du potentiel de membrane. Cependant, l'origine des oscillations mixtes n'est pas claire. Pour répondre à cette question, j'ai mesuré simultanément la [Ca2+]c dans un îlot entier et le potentiel de membrane dans une cellule betaau sein de l'îlot. Ainsi, j'ai observé que les oscillations mixtes de la [Ca2+]c sont dues à une activité électrique périodique, caractérisée par des séries d'oscillations rapides du potentiel de membrane séparées par des intervalles silencieux. Chaque oscillation rapide du potentiel de membrane induit une oscillation synchrone de la [Ca2+]c, et c'est la sommation des oscillations rapides de la [Ca2+]c qui est responsable de la lente phase ascendante des oscillations mixtes. Ces oscillations mixtes sont synchrones dans toutes les régions de l'îlot, et l'activité électrique périodique est présente dans toutes les cellules de l'îlot. Quelques désynchronisations dans les oscillations de la [Ca2+]c entre les différentes régions de l'îlot, et quelques rares dissociations entre les changements de la [Ca2+]c et ceux du potentiel de membrane ont été observées. Cependant, ces dissociations sont rares et n'expliquent jamais l'apparition des oscillations mixtes de la [Ca2+]c. J'ai ensuite étudié le rôle de la SERCA3, qui est active lorsque la [Ca2+]c augmente, et pourrait donc jouer un rôle dans des oscillations de la [Ca2+]c. Pour vérifier cela, j'ai utilisé des îlots de souris knock-out pour la SERCA3 (SERCA3-/-) et de souris contrôles. Dans les îlots de souris SERCA3-/-, les oscillations de la [Ca2+]c sont très différentes de celles des îlots de souris contrôles: leur amplitude est plus grande, leurs phases ascendante et descendante sont plus abruptes, et elles ne sont jamais mixtes. L'activité électrique des cellules beta de souris SERCA3 /- est également différente de celle des cellules beta de souris contrôles: elle n'est jamais périodique comme dans les îlots de souris contrôles, le pourcentage de dépolarisation et la durée des phases actives sont plus élevés, et la fréquence des oscillations plus basse. De plus, il n'y a pas de sommation des oscillations rapides dans les îlots de souris SERCA3-/-. La SERCA3 est impliquée de deux façons dans les oscillations mixtes: elle est responsable de la sommation des oscillations rapides de la [Ca2+]c, et de l'activité électrique périodique. Le mécanisme par lequel le RE influence le potentiel de membrane n'est pas connu.Thèse de doctorat en sciences biomédicales (SBIM 3) (orientation : physiologie) -- UCL, 200
Can Tea Extracts Exert a Protective Effect Against Diabetes by Reducing Oxidative Stress and Decreasing Glucotoxicity in Pancreatic β-Cells?
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Effects of fructosamine-3-kinase deficiency on function and survival of mouse pancreatic islets after prolonged culture in high glucose or ribose concentrations
No full textPascal SM, Veiga-da-Cunha M, Gilon P, Van Schaftingen E, Jonas JC. Effects of fructosamine-3-kinase deficiency on function and survival of mouse pancreatic islets after prolonged culture in high glucose or ribose concentrations. Am J Physiol Endocrinol Metab 298: E586-E596, 2010. First published December 15, 2009; doi:10.1152/ajpendo.00503.2009.-Due to their high glucose permeability, insulin-secreting pancreatic beta-cells likely undergo strong intracellular protein glycation at high glucose concentrations. They may, however, be partly protected from the glucotoxic alterations of their survival and function by fructosamine-3-kinase (FN3K), a ubiquitous enzyme that initiates deglycation of intracellular proteins. To test that hypothesis, we cultured pancreatic islets from Fn3k-knockout (Fn3k(-/-)) mice and their wild-type (WT) littermates for 1-3 wk in the presence of 10 or 30 mmol/l glucose (G10 or G30, respectively) and measured protein glycation, apoptosis, preproinsulin gene expression, and Ca2+ and insulin secretory responses to acute glucose stimulation. The more potent glycating agent D-ribose (25 mmol/l) was used as positive control for protein glycation. In WT islets, a 1-wk culture in G30 significantly increased the amount of soluble intracellular protein-bound fructose-epsilon-lysines and the glucose sensitivity of beta-cells for changes in Ca2+ and insulin secretion, whereas it decreased the islet insulin content. After 3 wk, culture in G30 also strongly decreased beta-cell glucose responsiveness and preproinsulin mRNA levels, whereas it increased islet cell apoptosis. Although protein-bound fructose-epsilon-lysines were more abundant in Fn3k(-/-) vs. WT islets, islet cell survival and function and their glucotoxic alterations were almost identical in both types of islets, except for a lower level of apoptosis in Fn3k(-/-) islets cultured for 3 wk in G30. In comparison, D-ribose (1 wk) similarly decreased preproinsulin expression and beta-cell glucose responsiveness in both types of islets, whereas it increased apoptosis to a larger extent in Fn3k(-/-) vs. WT islets. We conclude that, despite its ability to reduce the glycation of intracellular islet proteins, FN3K is neither required for the maintenance of beta-cell survival and function under control conditions nor involved in protection against beta-cell glucotoxicity. The latter, therefore, occurs independently from the associated increase in the level of intracellular fructose-epsilon-lysines
Activation of 5-HT3 receptors expressed in Xenopus oocytes does not increase cytoplasmic Ca2+ levels.
No full textThe wildtype 5-HT3 receptor was expressed in Xenopus oocytes from a cloned cDNA. Two-electrode voltage-clamp and fura-2 techniques were used simultaneously to monitor the current induced by the activation of the 5-HT3 receptor and the cytoplasmic Ca2+ concentration ([Ca2+]i). The application of serotonin (5-HT; 50 microM) in a physiological bathing solution containing Ca2+ (1.8 mM) elicited inward currents of up to approximately 1.3 microA at a potential of -90 mV. There was little or no detectable change in [Ca2+]i. In experiments on oocytes bathing in a nominally Ca(2+)-free medium, the injection of (2,4,5)IP3, an analog of inositol 1,4,5-trisphosphate ((1,4,5)IP3), produced a large increase in [Ca2+]i levels due to the liberation of Ca2+ from intracellular stores. This response was followed by a sustained elevation of [Ca2+]i upon restoring extracellular Ca2+ (i.e. capacitative Ca2+ entry). Furthermore, when calcium-permeable heteromeric (NR1/NR2A) N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors were expressed in oocytes, the activation of these receptors led to a large increase in [Ca2+]i in a Ca(2+)-containing external medium. It is concluded that wildtype 5-HT3 receptors expressed in Xenopus oocytes and studied under conditions used here show little or no permeability for Ca2+
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