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Cibler la molécule de la matrice extracellulaire ténascine-C dans le cancer du sein
No full textLa ténascine-C (TNC) est une protéine de la matrice extracellulaire fortement exprimée dans le tissu tumoral. La TNC favorise la progression tumorale et les métastases et est corrélée à un mauvais pronostic. Dans cette thèse, j'ai étudié la régulation complexe du ligand de mort TRAIL par la TNC et le potentiel thérapeutique du peptide MAREMO MP5 dans le cancer du sein. Nos résultats ont révélé que les cellules cancéreuses ne meurent pas malgré l'expression de TRAIL et DR5. Le TRAIL endogène déclenche la phagocytose liée aux macrophages impliquant l'axe de signalisation TGFβ-CXCR4. Cependant, les effets bénéfiques de TRAIL sont abolis par la TNC via l'induction de la transition épithéliale-mésenchymateuse qui protège les cellules tumorales de la cytotoxicité de TRAIL et par une régulation à la baisse de l'expression de TRAIL via l'intégrine α9β1. Nous démontrons que le traitement des tumeurs avec le peptide MAREMO MP5 qui cible la TNC, bloque la croissance tumorale et la dissémination des cellules tumorales en empêchant plusieurs caractéristiques du cancer. Dans l'ensemble, notre étude a démontré que MP5 est un médicament prometteur qui peut avoir un effet anti-tumoral plus fort lorsqu'il est combiné avec le TRAIL exogène.Tenascin-C (TNC) is an extracellular matrix protein highly expressed in tumor tissue. TNC promotes tumor progression and metastasis, correlating with poor prognosis. In this thesis, I investigated the intricate regulation of the death ligand TRAIL by TNC and the therapeutic potential of the MAREMO peptide MP5 in breast cancer. Our results revealed that cancer cells are not dying despite expressing TRAIL and DR5. Endogenous TRAIL triggers macrophages-related phagocytosis involving the TGFβ-CXCR4 signaling axis. But, the beneficial effects of TRAIL are abolished by TNC through the induction of epithelial-to-mesenchymal transition that protects the tumor cells from TRAIL cytotoxicity and, by downregulating TRAIL expression via integrin α9β1. We demonstrate that the treatment of tumors with the MAREMO peptide MP5 that is targeting TNC, blocks tumor growth and tumor cell dissemination by impeding several hallmarks of cancer. Altogether, our study demonstrates that MP5 is a promising drug which may have a stronger anti-tumor effect when combined with exogenous TRAIL
Mechanism and consequences of DKK1 downregulation by the tumor microenvironmental molecule tenascin-C
No full textLa Ténascine-C (TNC) est un composé majeur de la matrice extracellulaire tumorale et sa forte expression est directement corrélée à l’angiogenèse tumorale et au processus métastatique. Lors de ma thèse j’ai pu démontrer que la TNC dérégulait DKK1, un inhibiteur de la voie de signalisation Wnt et par ce biais augmentait l’activité de cette voie impliquée dans la cancérogenèse. La diminution de la formation des fibres de stress en présence de TNC est l’un des mécanismes majeurs qui contribue à la diminution de DKK1. L’activité de MKL1, facteur co-transcriptionnel de SRF et régulable par l’actine, s’avère diminuée en présence de TNC. Mes données indiquent que la fonction de MKL1 n’est peut-être pas le mécanisme majeur de la régulation de DKK1 par la statu de l’actine. D’autres facteurs, probablement liés aux fibres de stress d’actine pourraient être impliqués. L’augmentation de l’activité de la voie de signalisation Wnt, dépendante de DKK1, est probablement le mécanisme majeur par lequel la TNC active la progression tumorale. Cette étude a permis de mettre en évidence un nouveau mécanisme de régulation de DKK1 faisant intervenir l’intégrité du cytosquelette d’actine.Tenascin-C (TNC) is a major component of the tumor specific extracellular matrix and its expression has been linked to tumor angiogenesis and metastasis. I demonstrated that TNC downregulates the expression of the Wnt signalling inhibitor DKK1 and by that enhances Wnt/-catenin signalling. Reduced stress fibre formation in the presence of TNC was identified as a major mechanism contributing to DKK1 downregulation. The activity of the actin-regulated SRF co-transcription factor MKL1 was found to be reduced in the presence of TNC. My results indicate that TNC-regulated MKL1 function maybe one, but not the major mechanism of DKK1 regulation by the actin status and that other factors, presumably regulated by actin stress fibres, are involved. Enhanced Wnt signalling activity downstream of TNC-induced DKK1 downregulation might be a major mechanism by which TNC promotes tumor progression. Furthermore, this study discovered a novel mechanism of regulating the Wnt inhibitor DKK1 by the integrity of the actin cytoskeleton
Modulation of the effects of TRAIL by the extracellular matrix in cancer and development of new Tenascin-C-targeting peptides
No full textLa protéine matricielle ténascine-C (TNC) favorise la croissance tumorale et les métastases. Durant ma thèse, j'ai étudié l'impact de la TNC sur la signalisation de TRAIL dans le cancer du sein et j'ai développé de nouveaux peptides inhibiteurs de la TNC. J'ai démontré que les cellules épithéliales du cancer du sein peuvent exprimer TRAIL sans mourir, malgré leur sensibilité au traitement combiné TRAIL+MD5-1. In vivo, TRAIL diminuait la croissance tumorale en recrutant des cellules myéloïdes via CXCR4. De plus, la TNC inhibait l’activité antitumorale de TRAIL en liant TRAIL, en induisant la signalisation de survie du TGFβ et en abaissant l’expression de TRAIL. J’ai décrit un MOtif de REgulation de la MAtrice (MAREMO) que nous avons utilisé pour développer des peptides ciblant les fonctions de la TNC comme la chémorétention, les interactions avec la matrice et la résistance à TRAIL. En ciblant la TNC avec des peptides MAREMO, nous pourrions rétablir le contrôle antitumoral de TRAIL. Dans l’ensemble, nous démontrons que la TNC favorise la progression du cancer en modulant la réponse immunitaire, et nous amenons de nouvelles options thérapeutiques pour cibler la TNC.The matrix protein tenascin-C (TNC) promotes tumor growth and metastasis. During my thesis, I studied the impact of TNC on TRAIL-signaling in breast cancer and I developed new TNC-inhibiting peptides. I demonstrated that epithelial breast cancer cells can express TRAIL without dying despite being sensitive to TRAIL+MD5-1 combined treatment. In vivo, TRAIL reduced tumor growth through recruiting myeloid cells via CXCR4. Moreover, TNC was inhibiting TRAIL anti-tumor activity by trapping TRAIL, by inducing TGFβ survival signaling and by lowering TRAIL expression. I described a MAtrix REgulating MOtif (MAREMO) that we used to develop TNC-targeting peptides inhibiting functions such as chemoretention, interactions with matrix and TRAIL resistance. By targeting TNC with MAREMO peptides, we may restore TRAIL anti-tumoral control. Altogether, we show new evidences of TNC promoting cancer progression by modulating the immune response, and we provide future therapeutic options to target TNC
Impact de la ténascine-C sur l’immunité anti-tumorale dans un modèle de progression tumoral mammaire
No full textLa ténascine-C (TNC) est une protéine matricielle favorisant la progression tumorale et le développement de métastases, et son expression élevée chez les patients atteints de cancer est corrélée à un mauvais pronostic. Durant ma thèse j’ai étudié l’impact de la TNC sur l’immunité anti-tumorale en utilisant le modèle murin MMTV-NeuNT et le modèle de greffe orthotopique syngénique de cellules cancéreuses mammaires NT193. Nos résultats ont montré que la TNC empêche une action efficace de la réponse anti-tumorale en séquestrant les lymphocytes T CD8+ dans les réseaux de matrice, ceci en faisant intervenir la voie de signalisation CXCL12/CXCR4. L’inhibition de CXCR4 permet l’infiltration des lymphocytes T CD8+ dans la niche tumorale et augmente le nombre de cellules cancéreuses en apoptose menant ainsi à une régression tumorale. D’autre part, l’établissement d’une nouvelle lignée de cellules tumorales mammaires nous a permis de montrer que la TNC peut également avoir un rôle opposé et favoriser le rejet des cellules tumorales dans la phase initiale du développement tumoral post greffe. Les mécanismes sous-jacents restent cependant à être élucider. Enfin, nos premiers résultats sur cette lignée cellulaire montre que la TNC induit l’expression de NKG2DL dans cette lignée suggérant ainsi que la TNC a un lien avec l’axe NKG2D/NKG2DL dont l’impact sur le développement tumoral reste à établir.Tenascin-C is an extracellular matrix protein promoting tumor progression and metastasis development, and its expression in cancer patients correlates with poor prognosis. During my thesis I studied the impact of TNC on anti-tumor immunity using the MMTV-NeuNT mouse model and a syngeneic orthotopic grafting model based on the NT193 breast cancer cell line. Our results showed that TNC impairs the anti-tumor immune response by sequestrating CD8+ T lymphocytes in the tumor matrix tracks involving CXCL12/CXCR4 signaling. Inhibition of CXCR4 enables the infiltration of CD8+ T lymphocytes into the tumor cell nest and increases tumor cell death. Moreover, the establishment of a novel breast cancer cell line enabled us to show that TNC can also have an opposite effect inducing tumor cell rejection in the early phase of tumor development after engraftment. The underlying mechanisms remain to be elucidated. Finally, our first results show that TNC regulates NKG2DL in this new cancer cell line suggesting that TNC has a link with the NKG2D/NKG2DL whose impact on tumor development has to be further studied
Elucidating novel molecular and cellular mechanisms in Tenascin-C dependent breast cancer aggressiveness
No full textLa Ténascine-C (TNC) est une molécule de la matrice extracellulaire qui est anormalement surexprimée dans entre autres, le cancer du sein. Le but principal de ma thèse était de mieux comprendre les différentes contributions de la TNC, durant l’établissement et progression des cancers mammaires. Mes résultats acquis avec le modèle transgénique NeuNT soutiennent fortement la notion que la TNC exerce des rôles pléiotropiques et cruciaux à la fois à des stades précoces et à des stades ultimes de la progression tumorale mammaire. D'autre part, j’ai développé de nouvelles lignées cellulaires cancéreuses mammaires syngéniques à partir des deux modèles transgéniques. En utilisant des modèles murins et des approches in vitro, mon travail de doctorat a permis de mettre en lumière différentes contributions importantes de la TNC au cours de la carcinogenèse mammaire. Les analyses encore en cours permettront rapidement de mieux cerner les mécanismes moléculaires et cellulaires mis en jeu en aval de la TNC et impliqués dans la progression tumorale mammaire.The microenvironment, which comprises the extracellular matrix (ECM), plays instrumental roles during tumor formation and progression. Tenascin-C (TNC) is a major ECM component highly expressed in breast cancer, correlating with poor prognosis, tamoxifen resistance and lung metastasis formation. TNC exerts pleiotropic effects by promoting tumor cell survival, proliferation and invasion as well as angiogenesis , inflammation and metastasis. The main goal of my thesis was to try to comprehensively understand the several contributions of TNC during breast cancer establishment and progression to metastatic disease. My analyses revealed that the absence of TNC does not affect breast tumorigenesis in the MMTV-PyMT breast cancer mouse model, confirming a previous study. More interestingly, using the MMTV-NeuNT model, we show that TNC promotes primary tumor initiation and lung metastatic colonization. In the lung, TNC increases of cancer cell survival in intravascular metastases and promotes their progression. Additionally, we established breast cancer cell lines from MMTV-PyMT and MMTV-NeuNT mouse models that grow in vitro and are tumorigenic when re-Implanted in syngeneic, fully immuno-Competent mice. In this work we had shown that TNC participates in tumor initiation and in lung metastasis colonization in an ErbB2-Driven transgenic breast cancer mouse model. The established cell lines are alternative tools useful for in vivo and in vitro studies in breast cancer research
In vivo analysis of the role of tenascin-C in tumorigenesis
Get PDFThe extracellular matrix molecule tenascin-C (TNC) is an important factor in tumor progression. In the multistage carcinogenesis Rip1Tag2 (RT2) model, in which the SV40 T antigen induces stochastically non-metastatic insulinomas we determined how ectopically expressed human TNC affects tumor progression. Transgenic RipTNC mice with rat insulin promoter driven ectopic expression of TNC in the pancreatic β-cells were generated. RipTNC mice did not exhibit detectable alterations in pancreas morphology and function, but displayed enhanced angiogenesis. A direct angiogenesis-promoting effect was demonstrated by purified TNC in the chicken chorioallantoic membrane assay. Upon crossing into the RT2 background enhanced tumor cell proliferation and increased angiogenesis with strong hemorrhages was detected in tumors of double transgenic RT2/TNC mice. Ectopically expressed TNC accelerated carcinoma progression with nuclear translocation of β-catenin. Nuclear translocation of β-catenin occurred also in MCF7 breast cancer cells in which TNC induced EMT. RT2/TNC tumor cells accumulated in tubes made of TNC and laminin that were not lined by endothelial cells. In contrast to RT2 mice, RT2/TNC littermates developed local lymph node and distant liver metastasis. In conclusion, in this first tumorigenesis model mimicking ectopic expression of TNC in cancer, TNC induced nuclear translocation of β-catenin that can explain TNC-driven angiogenesis, tumor cell proliferation, invasion and metastasis which may involve tumor cell dissemination by the TNC-containing tubes
Assessing the fibronectin fiber tension in healthy organs and tumors: from mouse to human
No full textImpact de la molécule de la matrice extracellulaire ténascine-C sur la progression et l'angiogenèse tumorale
No full textLe microenvironnement tumoral joue un rôle déterminant dans le développement des cancers. La ténascine-C (TNC) constitue un composant majeur de la matrice extracellulaire dont la forte expression a été spécifiquement décrite dans des cancers humains où la TNC semble promouvoir la progression tumorale. L'objectif de ce travail a été d'étudier l’impact de la TNC dans la progression des tumeurs neuroendocrines pancréatiques du modèle murin Rip1-Tag2 en utilisant des stratégies de gain- et perte-de-fonction. Nous montrons pour la première fois dans un modèle immunocompétent de formation de tumeurs spontanées que l'expression de la TNC est déterminante pour la prolifération cellulaire, l'angiogénèse tumorale, l'invasion et la formation de métastases. Les données illustrent le rôle crucial de la TNC dans l'initiation de la tumorigénèse, notamment au cours du « switch angiogénique ». La répression de DKK1, inhibiteur de la voie signalisation Wnt, constitue une base moléculaire expliquant les mécanismes d’action de la TNC en faveur de la progression des tumeurs. La TNC exerce également une fonction déterminante dans le contrôle de l’architecture des vaisseaux tumoraux en participant à la formation de conduits matriciels potentiellement impliqués dans la mise en place d’un programme alternative d’angiogénèse. En résumé, la TNC constitue une cible thérapeutique émergente pour le blocage de l'angiogénèse tumorale. Les modèles de tumorigénèse présentés, en présence ou en absence de TNC, constitueront d’excellents outils pour l’évaluation pré-clinique de l'efficacité d’agents pharmacologiques ciblant la TNC dans le but de limiter l’angiogénèse tumorale et la formation des métastases.The tumor microenvironment plays an instrumental role in cancer progression. The extracellular matrix molecule tenascin-C (TNC) is a major component of the cancer specific matrix. It is prominently expressed in the tumor microenvironment of several human cancer types and plays a promoting role in malignant tumor progression towards metastasis. The objective of this thesis was to investigate the role of TNC during tumor progression in the immune-competent Rip1-Tag2 mouse model of pancreatic neuroendocrine tumorigenesis. Gain- and loss-of-function strategies were used to analyze the impact of TNC on tumor progression, angiogenesis and formation of metastasis. For the first time we demonstrate in an immune-competent model of spontaneous tumor formation that TNC expression levels determine the extent of cell proliferation, tumor invasion, tumor angiogenesis and metastasis. The data obtained in these models showed that TNC plays an important role in tumor onset and during the angiogenic switch. The implication of the Wnt inhibitor DKK1 provides a mechanistic basis for the described TNC actions. TNC also had a structural function determining tumor vessel architecture and formation of matrix conduits as an additional program to drive tumor malignancy. Based on these observations TNC presents an attractive target for blocking tumor angiogenesis. Therefore, the presented well characterized stochastic tumorigenesis models with different TNC expression could serve as an excellent preclinical model for evaluating the efficacy of drugs targeting human TNC and downstream signaling pathways for repressing tumor angiogenesis and metastasis
Development of a mouse model to target and understand the role of Tenascin-C in cancer progression
No full textMon projet s’est attaché à étudier différents aspects de la composition et de l’organisation de l’environnement tumoral. L’objectif de mon travail a été de comprendre comment la Ténascine-C (TNC) est organisée dans les cancers humains et dans des modèles de cancers murins, afin d’améliorer nos connaissances sur le rôle de la TNC dans la tumorigenèse. Mon travail a contribué à comprendre comment la TNC promeut l’angiogenèse et la progression tumorale. J’ai montré en particulier qu’en réprimant un inhibiteur de la voie Wnt, DKK1, qui en temps normal bloque l’angiogenèse, la TNC est capable d’influencer l’angiogenèse tumorale. Dans différents modèle in vivo, j’ai observé que la TNC était organisée en conduits avec d’autres molécules de la matrice extracellulaire. Ces structures forment un continuum avec les vaisseaux sanguins et sont intimement liées aux fibroblastes et aux macrophages associés au cancer. Elles pourraient servir au transport à distance de ces cellules en plus des cellules endotheliales et des cellules tumorales. Elles pourraient également être impliquées dans le présence de niches environnementales qui seraient impliquées dans les phénomènes de résistance aux drogues anti-angiogéniques. Pour pouvoir répondre à cette problématique à plus long terme, j’ai développé un modèle de greffe orthotopique de cellules coliques cancéreuses humaines chez la souris, qui est sensible au Bevacizumab et qui récapitule d’importantes caractéristiques du cancer colorectal humain. Suite au traitement de nombreuses métastases hépatiques ont été mises en évidence, les mécanismes sous-jacents restent à étudier.In my project, I studied several aspects of the composition and organization of the tumor microenvironment. My objectives were to understand how the Tenascin-C (TNC) matrix is organized in human cancers and in murine cancer models to improve our knowledge about the role of TNC in tumorigenesis. My work has contributed to the understanding of how TNC is enhancing angiogenesis and tumor progression. In particular I had shown that DKK1 is important in tumor angiogenesis since TNC repressed the Wnt inhibitor DKK1 and overexpression of DKK1 blocked tumor angiogenesis in a xenograft model. In several in vivo models, I observed that TNC is organized into conduit structures together with other extracellular matrix molecules. These conduits form a continuum with blood vessels and are in close vicinity to carcinoma associated fibroblasts and activated macrophages and thus might serve as guiding cue for these cells in addition to endothelial and cancer cells. The TNC matrix conduits might also present microenvironmental niches that may be involved in resistance to anti-angiogenic drugs. To address this latter possibility I had established an orthotopic xenograft mouse model with human colorectal carcinoma cells that is sensitive to Bevacizumab and that recapitulates important features of human colorectal carcinoma. Upon Bevacizumab treatment a strong increase in liver metastasis was observed. The underlying mechanisms need to be addressed in the future
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