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Pathogenesis and pathobiology of testicular germ cell tumours: a view from a developmental biological perspective with guidelines for pathological diagnostics
No full textTesticular germ cell tumours (GCT) are divided into three different subtypes (types I–III) regarding to their developmental origin, histological differences and molecular features. Type I GCT develop from disturbed primordial germ cells and most commonly occur in children and young adolescents, which is why they are referred to as prepubertal GCT. Type II GCT develop from a non‐invasive germ cell neoplasia in situ (GCNIS) and show an isochromosome 12p (i12p) or gain of 12p material as a common and characteristic molecular alteration. Type III GCT originate from distorted postpubertal germ cells (e.g. spermatogonia) in adult patients and have changes on chromosome 9 with amplification of the DMRT1 gene. Type I GCT encompass prepubertal‐type teratomas and yolk‐sac tumours (YST). Type II GCT include seminoma, embryonal carcinoma, choriocarcinoma, postpubertal‐type teratoma and postpubertal‐type YST. Types I and II GCT both show similar morphology, but are separated from each other by the detection of a GCNIS and an i12p in type II GCT. For type II GCT it is especially important to detect non‐seminomatous elements, as these tumours have a worse biological behaviour and need a different treatment to seminomas. In contrast to types I and II GCT, type III tumours are equivalent to spermatocytic tumours and usually occur in elderly men, with few exceptions in young adults. The development of types I and II GCT seems to depend not upon driver mutations, but rather on changes in the epigenetic landscape. Furthermore, different pluripotency associated factors (e.g. OCT3/4, SOX2, SOX17) play a crucial role in GCT development and can be used as immunohistochemical markers allowing to distinguish the different subtypes from each other in morphologically challenging tissue specimens. Especially in metastatic sites, a morphological and immunohistochemical diagnostic algorithm is important to detect small subpopulations of each non‐seminomatous GCT subtype, which are associated with a poorer prognosis and need a different treatment. Furthermore, primary extragonadal GCT of the retroperitoneum or mediastinum develop from misguided germ cells during embryonic development, and might be challenging to detect in small tissue biopsies due to their rarity at corresponding sites. This review article summarises the pathobiological and developmental aspects of the three different types of testicular GCT that can be helpful in the histopathological examination of tumour specimens by pathologists.Wilhelm Sander-Stiftung https://doi.org/10.13039/10000867
Histopathologische Befundung von Keimzelltumoren – worauf ist zu achten?
No full textZusammenfassung Die Keimzelltumoren machen den Großteil der Hodentumoren aus und bilden eine heterogene Gruppe an Tumoren, die sich biologisch unterschiedlich verhalten. Aufgrund des Auftretens in unterschiedlichen Altersgruppen, ihrer morphologischen Charakteristika und der molekularen Veränderungen werden sie in 3 verschiedene Gruppen (Typ I–III) unterteilt. Die genaue histopathologische Analyse eines Orchiektomieresektats, die Zuordnung in die genannten 3 Gruppen und die genaue Benennung aller Subtypen mit prozentualer Verteilung ist für die Therapie und Prognose eines Patienten mit Keimzelltumor sehr wichtig. In diesem Artikel wird die Vorgehensweise bei der Aufarbeitung eines Orchiektomieresektats und die histopathologische Analyse des Hodentumorgewebes geschildert und dargestellt, in welchen Situationen Hilfsmittel wie immunhistochemische oder molekularpathologische Untersuchungen notwendig sind. Ferner wird die aktuelle Einteilung der Keimzelltumoren des Hodens anhand der gültigen WHO-Klassifikation geschildert und diskutiert
Keimzelltumoren des Hodens: Klassifikation, Schnellschnittdiagnostik, Sentinel-Lymphknoten-Biopsie und biologische Sonderformen
No full textZusammenfassung Die Keimzelltumoren (KZT) sind die häufigsten Neoplasien im Hoden und lassen sich in Abhängigkeit vom Manifestationsalter, der Molekularbiologie und der Histomorphologie in Typ-I-, Typ-II- und Typ-III-Tumoren einteilen. Insgesamt gibt es dabei 6 histologische Subtypen, die unterschiedlich innerhalb dieser 3 Gruppen verteilt sind: Seminome, embryonale Karzinome, Chorionkarzinome, Dottersacktumoren, Teratome und spermatozytäre Tumoren. Am häufigsten sind die malignen Typ-II-KZT, die primär meist durch eine radikale Orchiektomie therapiert werden. In Fällen kleiner Tumoren, bei denen z.B. aufgrund negativer Serumtumormarker unklar ist, ob ein maligner oder benigner Hodentumor (z.B. Epidermiszyste, Keimstranggonadenstromatumor, Adenomatoidtumor, andere testikuläre Adnextumoren) vorliegt, kann zunächst eine Enukleation mit anschließender Schnellschnittuntersuchung erfolgen, da für benigne Tumoren eine hodenerhaltende Tumorresektion ausreicht. Die genaue Einteilung der KZT erfolgt dann histopathologisch durch die morphologischen Charakteristika der KZT-Subtypen und kann unter gewissen Umständen durch immunhistochemische Analysen ergänzt werden. Bei der Untersuchung von Resektaten aus Metastasen (z.B. retroperitoneale Lymphknoten) können auch biologische Sonderformen, wie eine somatische Malignität oder das sogenannte „Growing-Teratoma“-Syndrom detektiert werden. Sollten histomorphologisch Anteile der typischen KZT-Subtypen in somatischen Malignitäten fehlen, kann der KZT-Ursprung molekularpathologisch durch Nachweis des Isochromosoms 12p oder einer Vermehrung chromosomalen Materials auf Chromosom 12 bestätigt werden
Molecular pathology of testicular germ cell tumours: an update for practicing pathologists
No full textTesticular tumours are a diverse group of tumours, but most cases fall into the category of testicular germ cell tumours (TGCT). TGCTs are classified as either derived from a germ cell neoplasia in situ (GCNIS) or unrelated to GCNIS. Based on the development, molecular alterations and onset of development, TGCTs can further be divided into three groups. Type I TGCTs include prepubertal‐type teratoma and yolk‐sac tumour. Type II TGCTs are the only GCNIS‐related tumours in this classification and include seminomas, embryonal carcinoma, choriocarcinoma, yolk‐sac tumour and teratoma of postpubertal type. Type III TGCTs only include spermatocytic tumours. While genetic alterations are helpful in the diagnostic routine, they have not yet been useful in determining treatment options, as targetable alterations are very rare. Type I TGCTs most commonly exhibit chromosomal aberrations and rarely display alterations related to the Wnt signalling pathway. A common molecular alteration in type II TGCTs is the presence of an isochromosome 12p or gain of 12p material. It is thought that the isochromosome 12p develops during the progression of a GCNIS to an invasive TGCT. Seminomas can also exhibit c‐Kit mutations or KRAS mutations. Alterations associated with the formation of a somatic‐type malignancy and/or the development of cisplatin resistance include TP53 mutations or MDM2 gene amplifications as well as epigenetic alterations. In advanced cases, some of these genes might be useful as targeted therapies (e.g. KRAS G12C or BRAF V600E), but as these mutations are rare, studies on larger groups of patients are not possible. Amplification of chromosome 9 including the DMRT1 gene, or Ras mutations is common in spermatocytic tumours. Overlapping molecular alterations, including those on chromosome 12, have recently been discovered in some type III TGCT. Tumour serum markers (e.g. alpha‐fetoprotein, beta‐subunit of human gonadotropin and microRNAs) are helpful in the diagnosis and for follow‐up analysis to detect recurrent disease or disease progression. This review article provides an overview of the current classification of testicular tumours and their molecular classification. Furthermore, it provides information on biomarkers that are helpful in the diagnostic setting. Additionally, we will provide guidance on how to examine a testicular tumour specimen histopathologically to reach an accurate diagnosis. Finally, we will outline the importance of the content of a histopathological report for the urologists and oncologists
Updating germ cell tumour pathogenesis – the ability of seminomas for FOXA2‐driven extra‐embryonic differentiation
No full textAktuelle Betrachtung der Hodentumoren aus entwicklungsbiologischer Sicht
No full textHintergrund
Keimzelltumoren (KZT) sind deutschlandweit die häufigste Krebserkrankung bei jungen Männern (15–44 Jahren). Die differenzielle Routinediagnostik ist essenziell für die Behandlung, ist aber aufgrund der komplexen Histologie herausfordernd. Auch das molekulare Verständnis über die Entstehung der Sonderformen Growing-Teratoma-Syndrom (GTS) und Hodentumoren mit maligner somatischer Transformation (MST) sowie der Therapieresistenzen ist begrenzt.
Ziele
Aktualisierte Betrachtung der molekularen Mechanismen der KZT-Entwicklung und deren Sonderformen sowie die Vorstellung relevanter neuer Biomarker.
Ergebnisse
Die KZT-Entwicklung ist ein dynamischer Prozess, der maßgeblich durch das Mikromilieu mitbestimmt wird. Dabei scheinen besonders die Seminome (SE) plastischer als bisher angenommen und könnten in der Lage sein, in embryonale Karzinome (EK) reprogrammiert zu werden oder in extraembryonale Tumoren (Dottersacktumor [DST], trophoblastäre Differenzierung) zu differenzieren. Neuartige serologische (mi371a-3p) und pathologische (FOXA2) Biomarker eignen sich sehr gut, um KZT bzw. DST frühzeitig zu erkennen. Für besonders aggressive Tumoren und Sonderfälle GTS und Hodentumoren mit MST stehen immer noch keine präzisen Marker oder spezifische Therapiemöglichkeiten zur Verfügung.
Schlussfolgerung
Die Fähigkeit von SE zur Transition in ein EK bzw. DST sollte bei Therapieentscheidungen bedacht werden. Besonderer Fokus sollte zukünftig auf der Erforschung der Sonderformen GTS und Hodentumoren mit MST und der Früherkennung von DST liegen, deren Entwicklung einen Therapiefluchtmechanismus darstellen könnte.Background
Germ cell tumors (GCTs) are the most common type of cancer in Germany in young men between 15 and 44 years of age. The routinely performed diagnostic procedures are essential for the patient’s treatment, but can be difficult due to heterogenous histologies. Additionally, the molecular mechanisms of the development of the special forms growing teratoma syndrome (GTS) and testicular tumors with malignant somatic transformation (MST) as well as of therapy resistance are not fully understood.
Objectives
Updated understanding of the molecular processes underlying GCT development and their special forms as well as recommendations for new and useful biomarkers.
Results
The development of GCTs is a dynamic process largely influenced by the microenvironment. Seminomas (SEs) in particular seem to posses a higher cellular plasticity than previously assumed, allowing SEs to be reprogrammed into an embryonal carcinoma (EC) or differentiate into extra-embryonal tissues (yolk sac tumors [YSTs], trophoblastic differentiation). Novel serological (mi371a-3p) and pathological (FOXA2) biomarkers are well suited to early detect GCTs and YSTs, respectively. For more aggressive tumors and special cases (GTS, MST), there are still no reliable diagnostics or specific/tailored therapies available.
Conclusion
The ability of SEs to transit into EC or YSTs should be considered during therapy. Future research should focus on deciphering the special forms GTS and MST as well as the early recognition of YSTs, since their development seems to be an escape mechanism to chemotherapy
New insights from basic research on testicular germ cell tumors and updated tumorigenesis
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