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Supplemental_file.docx_R1 – Supplemental material for 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene-mediated formation of N-sulfinyl imines
No full textSupplemental material, Supplemental_file.docx_R1 for 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene-mediated formation of N-sulfinyl imines by Manjunatha M Ramaiah, Priya Babu Shubha, Pavan Kumar Prabhala and Nanjunda Swamy Shivananju in Journal of Chemical Research</p
Stolephorus tamilensis Pavan-Kumar & Jahageerdar & Jaiswar 2020, sp. nov.
No full text<i>Stolephorus tamilensis</i> sp. nov. <p>Proposed common name: Tamil anchovy (Fig. 2)</p> <p> <b>Holotype</b>: ZSI F12077/2 (50.85 mm SL), Thoothukudi fish landing centre, Tamil Nadu, India (8.7642° N, 78.1348° E), 18 February 2015.</p> <p> <b>Paratypes:</b> All paratypes from Thoothukudi fish landing centre, Tamil Nadu, India, (8.7642° N, 78.1348° E), (Fig. 1) 18 February 2015: BNHS MF 10-12 (3 specimens, 48.48–51.16 mm SL), CIFE-FRM 945–971 (27 specimens, 47.37–53.64 mm SL) collected by Shardul S. Gangan on 18 February 2015.</p> <p> <b>Diagnosis.</b> A species of <i>Stolephorus</i> with the following combination of characters: relatively deep-bodied fish, 19.87–23.37% SL (mean 21.2%); eye relatively large, eye diameter 29.28–35.85% HL (mean 32.09%); posterior margin of preopercle indented; gill rakers 15–19 in upper series on first gill arch, 25–28 on in lower series, 40–47 in total; posterior tip of longest pectoral-fin ray not reaching pelvic-fin origin, pelvic-fin relatively short, 5.81–8.15% SL (mean 7.39%); no pre-dorsal spines and post-pelvic scutes, pre-pelvic scutes 5–6; dorsal-fin base length 13.85– 15.54% in SL (mean 14.57%); dorsal-fin origin is closer to base of caudal fin than to tip of snout; length from dorsal-fin origin to anal-fin origin 20.91–22.57 % in SL (mean 21.87%); anal-fin rays 17–19; numerous melanophores on dorsum and suborbital area.</p> <p> <b>Description.</b> Body cylindrical, laterally compressed. Dorsal profile of head and body slightly convex from snout tip to dorsal fin origin, somewhat straight from the last point to caudal peduncle. Ventral profile of head and body is convex from anterior lower jaw tip to base of pelvic-fin, slightly concave from post pelvic fin to anal-fin origin. Posterior margin of pre- opercule concave, indented. Numerous melanophores on dorsum and suborbital area. Somewhat straight from posterior end of anal-fin to origin of lower caudal-fin lobe. Caudal peduncle slightly deep than longer. Vertebrae 39–40 (two specimens examined). Belly covered with 5–6 sharp needle-like scutes anterior to pelvic-fin insertion. Pelvic-fin without spine. Pre-dorsal and post-pelvic scutes absent.</p> <p>Snout long, rounded, its length less than eye diameter. Mouth sub-terminal, extending backward beyond posterior margin of eye. Posterior end of the upper jaw rounded reaching to border of operculum. Lower jaw slender, extending beyond vertical through posterior margin of eye. Teeth pointed, small, slender, arranged in a single row in the pre maxilla, maxilla and lower jaw. Eye large, round, covered with adipose eye lid, positioned laterally on head dorsal to horizontal through pectoral-fin insertion, visible in dorsal view. Orbit elliptical. Nostrils close to each other, anterior to orbit. Inter orbital width less than eye diameter.</p> <p>Dorsal-fin rays ii–iii + 15, origin closer to base of caudal-fin than to tip of snout. Pair of pigment line in front of dorsal-fin as well as between caudal-fin and dorsal-fin is absent. Anal-fin rays iii + 17–19, its origin at vertical through middle of the dorsal-fin. Pectoral-fin rays I + 13, posterior tip of longest pectoral-fin ray not reaching pelvic-fin origin, pectoral-fin axillary scale found in some specimens but in the remained it was absent, may be lost during collection. Pelvic-fin rays i–ii + 7, longest pectoral-fin rays not reaching vertical through to base of dorsal-fin. Caudal-fin forked, upper and lower lobes of caudal-fin well-developed. Gill rakers long and thin on first branchial arch, 15 –19 on the upper arch, 25–28 on lower arch (Table 4).</p> <p> <i>Colour.</i> Colour of thirty specimens of <i>Stolephorus tamilensis</i> <b>sp. nov.</b> in fresh condition silvery whitish, very faint silvery stripe running along the lateral side; small dark pigment line running along upper border of anal fin.</p> <p> <b>Distribution.</b> Based on the collection of voucher specimens from present study, the type locality of <i>Stolephorus tamilensis</i> sp. nov. is Thoothukudi, Tamil Nadu State of India 8.7642° N, 78.1348° E. Probably this species is distributed in Gulf of Mannar and along the Tamil Nadu State coast.</p> <p> <b>Etymology.</b> The species is named as “ <i>tamilensis</i> ” with reference to the Tamil Nadu, a state of India, the type locality of the species.</p> <p> <b>Comparisons.</b> <i>Stolephorus tamilensis</i> differs from congeners except <i>S. dubiosus, S. baganensis, S. bengalensis, S. carpenteriae, S. tri, S. ronquilloi, S. holodon,</i> and <i>S. andhraensis</i> by the hind boarder of the pre-operculm concave (<i>vs.</i> rounded in <i>S. indicus</i>, <i>S. commersonnii, S. waitei, S. chinensis, S. multibranchus, S. brachycephalus, S. advenus, S. nelsoni, S. apiensis, S. pacificus, S. continentalis, S. insignus</i> and <i>S. oceanicus</i>). The new species also distinguishes from <i>S. dubiosus, S. tri</i> and <i>S. baganensis</i> by the absence of pre-dorsal spine (<i>vs.</i> presence). Furthermore, <i>S. tamilensis</i> can be distinguished from <i>S. andhraensis</i> by the absence of scattered pigments between dorsal-fin and caudal peduncle (<i>vs.</i> presence). In addition, <i>Stolephorus tamilensis</i> is also distinct from <i>S. andhraensis</i>, <i>S. ronquilloi, S. tri, S. multibranchus, S. brachycephalus, S. apiensis, S. pacificus, S. insignus, S. continentalis, S. teguhi, S. baganensis</i>, <i>S. waitei, S. chinensis, S. bataviensis, S. baweanensis, S. bengalensis</i> and <i>S. oceanicus</i> by 25–28 gill rakers on the lower limb of the first gill arch (<i>vs</i>. 20–21 in <i>S. andhraensis,</i> 28–30 in <i>S. ronquilloi</i>, 18–22 in <i>S. tri,</i> 32–35 in <i>S. multibranchus,</i> 20–22 in <i>S. brachycephalus,</i> 30–31 in <i>S. apiensis,</i> 35–38 in <i>S. pacificus,</i> 26–28 in <i>S. insignus & S. continentalis</i>, 41–46 in <i>S. teguhi,</i> 20–23 in <i>S. baganensis</i>, 23–25 in <i>S. waitei,</i> 20–25 in <i>S. chinensis,</i> 19–22 in <i>S. bataviensis & S. baweanensis,</i> 22–27 in <i>S. bengalensis</i> and 24–28 in <i>S. oceanicus</i>). The new species also differs from <i>S. commersonnii, S. multibranchus, S. brachycephalus, S. advenus, S. pacificus</i>, <i>S. teguhi, S. chinensis, S. insignus, S. bataviensis</i> and <i>S. bengalensis</i> by 5–6 needle like pre-pelvic scutes (<i>vs.</i> 1–4 in <i>S. commersonnii,</i> 2–4 in <i>S. multibranchus,</i> 4–5 in <i>S. brachycephalus,</i> 7 in <i>S. advenus,</i> 1–4 in <i>S. pacificus</i>, 2–5 in <i>S. teguhi,</i> 4–7 in <i>S. chinensis, S. insignus</i> & <i>S. bataviensis,</i> and 5–8 in <i>S. bengalensis</i>). <i>Stolephorus tamilensis</i> is distinguishable from <i>S. multibranchus, S. brachycephalus, S. carpentariae, S. advenus, S. teguhi, S. chinensis, S. bengalensis</i> and <i>S. insignus</i> by 17–19 anal fin rays (<i>vs.</i> 18–20 in <i>S. multibranchus,</i> 19–22 in <i>S. brachycephalus,</i> 19–20 in <i>S. carpenteriae,</i> 16 in <i>S. advenus</i>, 19–21 in <i>S. teguhi,</i> 18–20 in <i>S. chinensis</i>, 16–19 in <i>S. bengalensis</i> and 18–19 in <i>S. insignus</i>).</p> <p> Furthermore, <i>S. tamilensis</i> differs from <i>S. commersonnii, S. indicus, S. waitei</i> (<i>S. baweanensis</i> sensu Hata <i>et al</i>. 2019), <i>S. insularis</i> (<i>S</i>. <i>bengalensis</i> sensu Hata <i>et al.</i> 2019), <i>S. baganensis, S. dubiosus</i> in eye diameter, dorsal fin base length, pelvic fin length, length between dorsal and anal-fin origins and maximum body depth (Table 3).</p> <p>...Continued next page</p> <p> * <i>S. waitei</i> (<i>Stolephorus baweanensis</i> sensu Hata <i>et al</i>. 2019), * <i>S. insularis</i> (<i>S. bengalensis</i> sensu Hata <i>et al</i>. 2019)</p> <p> <b>Note:</b> standard length or SL, snout length SNL (1), head length HL (2), postorbital head length POHL (3), interorbital width IOW (4), eye diameter ED (5), upper jaw length UJL (6), lower jaw length LJL (7), dorsal-fin base length DFBL (8), anal-fin base length AFBL (9), pelvic-fin base length PFBL (10), pelvic-fin length PLFL (11), pectoral-fin base length PTBL (12), pectoral fin long filament length PTFL (13), length from tip of snout to origin of dorsal fin TSDF (14), length from tip of snout to origin of anal fin TSAF (15), length from tip of snout to origin of pelvic fin TSPF (16), length from tip of snout to origin of pectoral fin TSPTF (17), length from origin of dorsal fin to origin of anal fin AFDL (18), maximum body depth MBD (19), length from base of pectoral fin to origin of pelvic fin BPTFPL (20), length from base of pectoral fin to origin of anal fin BPTFAL (21), length from base of pelvic fin to origin of anal fin BPLFAF (22)</p> <p> <b>Statistical analysis of morphometric variables.</b> Higher F-ratio of more than 200 for ED/HL, DFBL/SL, PLFL/SL, AFDL/SL and MBD/SL reveal their better discrimination power than the other characters (Table 3). Herein, a higher F-value of 3309.651 and 2471.632 for ED/HL and MBD/SL, respectively, showed the importance of insertion point in species differentiation. However, comparative analysis showed overlapping meristic characters between <i>S. insularis</i> (<i>S. bengalensis</i> sensu Hata <i>et al.</i> 2019) and <i>S. tamilensis</i> (Table 4).</p>Published as part of <i>Pavan-Kumar, Annam, Jahageerdar, Shrinivas & Jaiswar, A. K., 2020, A new species of Stolephorus (Clupeiformes: Engraulidae) from the Bay of Bengal India, pp. 561-574 in Zootaxa 4743 (4)</i> on pages 563-568, DOI: 10.11646/zootaxa.4743.4.6, <a href="http://zenodo.org/record/3690639">http://zenodo.org/record/3690639</a>
sj-docx-1-cpj-10.1177_00099228231203300 – Supplemental material for Generalized Stiffness in Hereditary Hyperekplexia Responsive to Trihexyphenidyl: A Novel Finding
No full textSupplemental material, sj-docx-1-cpj-10.1177_00099228231203300 for Generalized Stiffness in Hereditary Hyperekplexia Responsive to Trihexyphenidyl: A Novel Finding by Pavan Kumar Rudrabhatla, K. P. Divya, Alfiya Fasaludeen, Ramshekhar N. Menon, Ajith Cherian, Madhusoodanan Urulangodi and Soumya Sundaram in Clinical Pediatrics</p
Exact Solution of a Strongly Coupled Gauge Theory in 0+1 Dimensions
No full textGauged tensor models are a class of strongly coupled quantum mechanical theories. We present the exact analytic solution of a specific example of such a theory: namely, the smallest colored tensor model due to Gurau and Witten that exhibits nonlinearities. We find explicit analytic expressions for the eigenvalues and eigenstates, and the former agree precisely with previous numerical results on (a subset of) eigenvalues of the ungauged theory. The physics of the spectrum, despite the smallness of N, exhibits rudimentary signatures of chaos. This Letter is a summary of our main results: the technical details will appear in companion paper C. Krishnan and K. V. Pavan Kumar, Complete solution of a gauged tensor model, arXiv:1804.10103]
Clock multiplication techniques for high-speed I/Os
No full textGeneration of a low-jitter, high-frequency clock from a low-frequency reference clock using classical analog phase-locked loops (PLLs) requires a large loop filter capacitor and power hungry oscillator. Digital PLLs can help reduce area but their jitter performance is severely degraded by quantization error. In this dissertation different clock multiplication techniques have been explored that can be suitable for high-speed wireline systems. With the emphasis on ring oscillator based architecture using cascaded stages, three possible architectures are explored.
First, a scrambling TDC (STDC) is presented to improve deterministic jitter (DJ) performance when used with a low-frequency reference clock. A cascaded architecture with digital multiplying delay locked loop as the first stage and hybrid analog/digital PLL as the second stage is used to achieve low random jitter in a power efficient manner. Fabricated in a 90nm CMOS process, the prototype frequency synthesizer consumes 4.76mW power from a 1.0V supply and generates 160MHz and 2.56 GHz output clocks from a 1.25MHz crystal reference frequency. The long-term absolute jitter of the 60MHz digital MDLL and 2.56 GHz digital PLL outputs are 2.4 psrms and 4.18 psrms, while the peak-to-peak jitter is 22.1 ps and 35.2 ps, respectively. The proposed frequency synthesizer occupies an active die area of 0.16mm2 and achieves power efficiency of 1.86 mW/GHz.
Second, a hybrid phase/current-mode phase interpolator (HPC-PI) is presented to improve phase noise performance of ring oscillator-based fractional-N PLLs. The proposed HPC-PI alleviates the bandwidth trade-off between VCO phase noise suppression and ΔΣ quantization noise suppression. By combining the phase detection and interpolation functions into an XOR phase detector/interpolator (XOR PD-PI) block, accurate quantization error cancellation is achieved without using calibration. Use of a digital MDLL in front of the fractional-N PLL helps in alleviating the bandwidth limitation due to reference frequency and enables bandwidth extension even further. The extended bandwidth helps in suppressing the ring-VCO phase noise and lowering the in-band noise floor. Fabricated in 65nm CMOS process, the prototype generates fractional frequencies from 4.25 to 4.75 GHz, with an in-band phase noise floor of -104 dBc/Hz and 1.5 psrms integrated jitter. The clock multiplier achieves power efficiency of 2.4mW/GHz and FoM of -225.8 dB.
Finally, an efficient clock generation, recovery, and distribution techniques for flexible-rate transceivers are presented. Using a fixed-frequency low-jitter clock provided by an integer-N PLL, fractional frequencies are generated/recovered locally using multi-phase fractional clock multipliers. Fabricated in a 65nm CMOS, the prototype transceiver can be programmed to operate at any rate from 3-to-10 Gb/s. At 10 Gb/s, integrated jitter of the Tx output and recovered clock is 360 fsrms and 758 fsrms, respectively.Submission published under a 24 month embargo labeled 'U of I Access', the embargo will last until 2019-05-01The student, Romesh Kumar Nandwana, accepted the attached license on 2017-04-17 at 15:09.The student, Romesh Kumar Nandwana, submitted this Dissertation for approval on 2017-04-17 at 15:42.This Dissertation was approved for publication on 2017-04-19 at 08:46.DSpace SAF Submission Ingestion Package generated from Vireo submission #10816 on 2017-08-10 at 15:05:48Made available in DSpace on 2017-08-10T20:32:59Z (GMT). No. of bitstreams: 3
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Previous issue date: 2017-04-19Embargo set by: Colleen Fallaw for item 102771
Lift date: 2019-08-10T21:27:21Z
Reason: Author requested U of Illinois access only (OA after 2yrs) in Vireo ETD systemU of I Only Restriction Lifted for Item 102771 on 2019-08-11T09:15:10Z
Role of SOCS proteins in FLT3-ITD and BCR/ABL mediated leukemogenesis
No full textAcute myeloid/lymphoid leukemia is a fatal hematological malignancy characterized by accumulation of nonfunctional, immature blasts, which interferes with the production of normal blood cells. Activating mutations of receptor tyrosine kinases are common genetic lesions in leukemia. FLT3-ITD is a frequent activating mutation found in AML patients, leading to uncontrolled proliferation of leukemic blasts. FLT3-ITD directly activates STAT5, leading to the induction of STAT5 target gene expression like PIM kinases and SOCS genes. STAT5 and PIM kinases have been shown to play a crucial role in the FLT3-ITD mediated transformation. On the other hand, the role of SOCS proteins in FLT3-ITD mediated transformation has not been studied to date. SOCS proteins are part of a negative feedback mechanism that controls Jak kinases downstream of cytokine receptors. One of the SOCS family members, SOCS1 has been reported to suppress oncogenecity of several activating kinases implicated in hematologic malignancies. In this thesis the role of these SOCS proteins in FLT3-ITD mediated transformation (in vitro) and leukemogenesis (in vivo) is systematically explored. Expression of FLT3-ITD in cell lines of myeloid (32D) and lymphoid (Ba/F3) origin, led to CIS, SOCS1 and SOCS2 expression. FLT3-ITD expression in primary murine bone marrow stem/progenitor cells led to a 59 fold induction of SOCS1 expression. Furthermore, FLT3-ITD positive AML cell lines (MV4-11, MOLM-13) show kinase dependent CIS, SOCS1, and SOCS3 expression. Importantly SOCS1 is highly expressed in AML patients with FLT3-ITD compared to healthy individuals. SOCS1 protein was expressed in FLT3-ITD transduced murine bone marrow stem cells and SOCS1 expression was abolished with kinase inhibition in MOLM-13 cell line. In conclusion, SOCS1 was highly regulated by FLT3-ITD in myeloid, lymphoid cell lines, in bone marrow stem/progenitors and in AML patient samples. SOCS1 co-expression did not affect FLT3-ITD mediated signaling and proliferation, but abolished IL-3 mediated proliferation and protected 32D cells from interferon-α and interferon-γ mediated growth inhibition. FLT3-ITD expressing 32D cells showed diminished STAT1 activation in response to interferons (α and γ). Alone, SOCS1 strongly inhibited cytokine induced colony formation of bone marrow stem and progenitors, but not FLT3-ITD induced colony formation. Most importantly, in the presence of growth inhibitory interferon-γ, SOCS1 co-expression with FLT3-ITD led to increased colony formation compared to FLT3-ITD alone. Taken together, FLT3-ITD induced and exogenously expressed SOCS1, shielded cells from external cytokines, signals, while not affecting FLT3-ITD induced proliferation/signaling. In further experiments the in vivo effects of SOCS1 were studied in a bone marrow transplantation model. SOCS1 bone marrow transplants were unable to engraft/proliferate in mice. FLT3-ITD was shown to induce a myeloproliferative disease. Both control (empty vector), SOCS1 transplanted mice were normal and did not show any disease phenotype. FLT3-ITD alone and SOCS1 co-expressing FLT3-ITD developed either myeloproliferative disease or acute lymphoblastic leukemia with equal distribution. SOCS1 co-expression with FLT3-ITD led to a decreased latency. Mice transplanted with FLT3-ITD alone and SOCS1 co-expressing FLT3-ITD displayed enlarged spleens, liver and hypercellular bone marrow indicating infiltration of leukemic cells. Mice were also anemic and showed decreased platelet counts. Importantly SOCS1 co-expression particularly shortened the latency of myeloproliferative disease but not of acute lymphoblastic leukemia. In summary, in the context of FLT3-ITD, SOCS1 acts as a ‘conditional oncogene’ and cooperates with FLT3-ITD in the development of myeloproliferative disease. With these data we propose the following model: FLT3-ITD induces SOCS gene expression, which shields cells against proliferation and differentiation signals from cytokines, while not affecting FLT3-ITD mediated proliferative signals. This leaves cells under the dictate of FLT3-ITD thereby contributing to leukemogenesis. Similar to FLT3-ITD, BCR/ABL (P190) (an oncogenic fusion kinase often found in acute lymphoblastic leukemia) induces SOCS gene expression in K562 and long-term cultured cells from patients with acute lymphoblastic leukemia. SOCS1 co-expression does not affect BCR/ABL mediated proliferation while abrogating IL-3 mediated proliferation. These findings suggest that SOCS proteins may play a general co-operative role in the context of oncogenes which aberrantly activate STAT3/5 independently of JAK kinases. This study reveals a novel molecular mechanism of FLT3-ITD mediated leukemogenesis and suggests SOCS genes as potential therapeutic targets.Akute Leukämien sind unbehandelt tödlich verlaufende, hämatologische Erkrankungen, bei denen es zu einer Anreicherung unreifer und funktionsloser Blasten im Knochenmark kommt, was wiederum mit der gesunden Hämatopoese interferiert. Ursache dieser Leukämien sind chomosomale Translokationen oder Funtionsgewinn- bzw. Funktionsverlustmutationen. Die Mehrheit dieser Mutationen tritt in Genen auf, die Proliferation und/oder Differenzierung regulieren. Im Rahmen dieser Dissertation wurde die Rolle einer dieser Mutationen der Rezeptortyrosinkinase FLT3 in der Leukämogenese bearbeitet, genannt FLT3-ITD (interne Tandemduplikation). FLT3 wird in frühen hämatopoetischen Stamm- und Progenitorzellen exprimiert und spielt eine wichtige Rolle für das Überleben und die Proliferation lymphatischer und myeloischer Linien. Die Bindung des FLT3 Liganden an den Wildtyp-FLT3 Rezeptor führt zur dessen Dimerisierung und Aktivierung, wobei diese Aktivierung wiederum unterschiedliche Signalwege wie z.B. PI3K/Akt und Erk aktiviert. FLT3-ITD ist eine aktivierende Mutation der FLT3 Rezeptortyrosinkinase, die bei etwa 25 % der AML-Patienten gefunden wird und zur unkontrollierten Proliferation leukämischer Blasten führt. Diese Mutation führt zu einer Ligand-unabhängigen, konstitutiv aktiven Form des Rezeptors, so dass die nachfolgenden Signalwege (PI3K/Akt, Erk und STAT5) permanent angeschaltet sind. Ein Genexpressionsprofil in FLT3-ITD exprimierenden 32D Zellen im Vergleich zu Ligand aktivierten Wildtyp-FLT3 exprimierenden Zellen zeigt eine erhöhte Expression von STAT5 Zielgenen wie PIM Kinasen und SOCS Proteinen. Interessanterweise aktiviert FLT3-ITD STAT5 dabei unabhängig von Jak und Src Kinasen und verleiht IL-3 abhängigen Zelllinien wie 32D und Ba/F3 ein Faktor unabhängiges Wachstum. Weiterhin verursacht eine FLT3-ITD Expression im Gegensatz zum Wildtyp-FLT3 in Maustransplantationsexperimenten eine myeloproliferative Erkrankung. Vergleichbar mit FLT3-ITD ist BCR/ABL auch ein onkogenes Fusionsprotein, das durch eine Translokation zwischen den Chromosomen 9 und 22, bezeichnet als t(9;22), zustande kommt. Das BCR/ABL Protein wird in ca. 90 % aller chronischen myeloischen Leukämien (CML) und in 10-20 % aller akuten lymphatischen Leukämien (ALL) gefunden. Wie FLT3-ITD verleiht auch BCR/ABL 32D und Ba/F3 Zellen ein IL-3 unabhängiges Wachstum. Außerdem führt es zu einer konstitutiven Aktivierung der PI3K/AKT, Ras/MAPK und STAT5 Signalwege. Die BCR/ABL vermittelte Aktivierung von STAT5 erfolgt hierbei entweder durch direkte Phosphorylierung oder über die Src Kinase HCK. Im Knochenmarktransplantationsmodell induziert BCR/ABL eine myeloproliferative Erkrankung, die einer CML ähnelt. Die Produktion hämatopoetischer Zellen unterliegt einer strengen Kontrolle durch hämatopoetische Zytokine. Die Zytokinrezeptoren besitzen keine intrinsische Kinaseaktivität. Die Signalweiterleitung erfolgt hier über Jak Kinasen. Auf diese Weise kontrollieren Zytokinrezeptoren wichtige Prozesse des Immunsystems und der Blutzellhomöostase. SOCS Proteine sind Teil eines negativen Rückkopplungsmechanismus, der die Aktivierung von STAT Proteinen durch Zytokinrezeptoren kontrolliert. SOCS Proteine binden an Jak Kinasen und inhibieren deren Kinaseaktivität über verschiedene Mechanismen, was zur Termination der Zytokinsignale führt. Von einem Mitglied der SOCS Familie, SOCS1, ist bekannt, dass es durch die Hemmung einiger aktivierender Kinasen bei hämatologischen Erkrankungen tumorsupressive Eigenschaften hat. Die Rolle der SOCS Proteine in der FLT3-ITD vermittelten Transformation ist bis heute nicht hinreichend analysiert. Insbesondere ist unklar wie transformierte Zellen der strengen Kontrolle des Zytokinnetzwerks entgehen können, das normalerweise die korrekte Funktion hämatopoetischer Zellen garantiert. In der vorliegenden Arbeit wurde die Rolle von SOCS Proteinen in der FLT3-ITD vermittelten Transformation (in vitro) und Leukämieentstehung (in vivo) systematisch untersucht. Weiterhin wurde die SOCS Genexpression und die Folgen der BCR/ABL vermittelten Transformation analysiert. Schlussfolgerung 1: FLT3-ITD induziert die Expression von SOCS Genen in Zelllinien und murinen Knochenmarkzellen; SOCS1 ist in Patienten mit FLT3-ITD induziert. Zunächst wurden bestehende microarray Daten durch quantitative real time PCR validiert. Die Expression von FLT3-ITD in myeloischen (32D) und lymphatischen (Ba/F3) Zelllinien induziert die Expression von CIS, SOCS1 und SOCS2. In primärem murinen Knochenmarksstamm-/progenitorzellen führt die Expression von FLT3-ITD zu einem sehr starken Anstieg der SOCS1 Expression (59-fach). Zudem zeigen Zelllinien, die von FLT3-ITD positiven AML-Patienten gewonnen wurden (MV4-11, MOLM-13), eine Kinase abhängige CIS, SOCS1 und SOCS3 Expression. Interessanterweise wird außerdem SOCS1 im Knochenmark von AML-Patienten mit FLT3-ITD Mutationen im Vergleich zu Kontrollen von gesunden Spender stark überexprimiert. Das SOCS1 Protein wird ferner in FLT3-ITD transduziertem murinen Knochenmark exprimiert und die Expression geht in MOLM-13 Zellen nach Behandlung mit Kinaseinhibitoren verloren. Zusammenfassend wird die Expression von SOCS1 in hohem Maße durch FLT3-ITD in myeloischen und lymphatischen Zelllinien sowie in hämatopoetischen Stamm- und Progenitorzellen und AML-Patienten hochreguliert. Schlussfolgerung 2: Die SOCS1 Expression verhindert Zytokinrezeptor vermittelte Effekte aber nicht die FLT3-ITD induzierte Signalgebung und Proliferation. Aufgrund der hohen SOCS1 Induktion durch FLT3-ITD im primären murinen Knochenmark und in Patientenproben wurde dessen Rolle in der FLT3-ITD vermittelten Transformation untersucht. Die Koexpression von SOCS1 beeinträchtigt nicht die durch FLT3-ITD induzierten Signalwege (MAPK/ERK, PI3K/AKT und STAT5) oder die Proliferation, jedoch unterbindet es die IL-3 vermittelte Proliferation und schützt 32D Zellen vor der Wachstumshemmung durch Interferon α und γ. So zeigten FLT3-ITD exprimierende 32D Zellen eine verminderte STAT1-Aktivierung durch Interferon α und γ. In einem kompetitiven Proliferationsassay wirkte die SOCS1 Expression alleine wachtumsinhibierend, koexprimiert mit FLT3-ITD trat allerdings der gegenteilige Effekt auf. Im murinen Knochenmark führte SOCS1 zu einer starken Hemmung der Zytokin induzierten Kolonienbildung hämatopoetischer Stamm- und Progenitorzellen, jedoch nicht der FLT3-ITD induzierten Kolonienbildung, was auf eine SOCS1 Resistenz von FLT3-ITD hindeutet. Interessanterweise führte SOCS1 in Anwesenheit des wachstumhemmenden Interferons γ zu einer Verstärkung der FLT3-ITD induzierten Kolonienbildung. Zusammenfassend führt die FLT3-ITD induzierte oder exogene SOCS1 Expression zu einer Abschirmung der Zellen von exogenen Zytokinsignalen, während die FLT3-ITD vermittelten, zellulären Effekte unbeeinflusst bleiben. Schlussfolgerung 3: SOCS1 Expression verstärkt die myeloproliferative Erkrankung, die durch FLT3-ITD induziert wird: SOCS1 als „konditionales Onkogen“. Für FLT3-ITD wurde bereits die Entstehung einer myeloproliferativen Erkrankung und einer akuten lymphozytischen B- und T-Zellleukämie im murinen Knochenmark gezeigt. Im transgenen Mausmodell löst FLT3-ITD entweder eine myeloproliferative oder eine lymphatische Erkrankung aus. In dieser Arbeit wurde die Rolle von SOCS1 in der FLT3-ITD vermittelten Leukämie im Knochmarktransplantationsmodell in vivo untersucht. Die Übertragung der in vitro gefundenen Effekte von SOCS1 auf FLT3-ITD in das Mausmodell in vivo zeigte, dass es bei der Transplantation von SOCS1 exprimierendem Knochenmark nicht zu einem Anwachsen oder zur Proliferation in der Maus kommt, was einen kompetitiven Wachstumsnachteil dieser Zellen demonstriert. SOCS1 und FLT3-ITD koexprimierende Transplantate zeigten jedoch eine höhere Proliferationsrate in vivo als ausschließlich Flt3-ITD exprimierende Zellen. Sowohl Kontroll- als auch SOCS1 transplantierte Mäuse waren unauffällig und ohne erkennbaren Phänotyp. Mäuse mit Flt3-ITD transduzierten oder FLT3-ITD und SOCS1 koexprimierenden Transplantaten entwickelten zu gleichen Teilen entweder eine myeloproliferative Erkrankung oder eine akute lymphatische Leukämie. Die Koexpression von SOCS1 mit FLT3-ITD führte zu einer verkürzten Latenzzeit. Mäuse mit FLT3-ITD transduzierten Transplantaten (mit oder ohne SOCS1) zeigten vergrößerte Milzen und Lebern sowie ein hyperzelluläres Knochenmark als Anhaltspunkt für eine Infiltration mit leukämischen Blasten. Ferner waren die Mäuse anämisch und hatte eine verminderte Thrombozytenzahl. Interessanterweise verkürzte die Koexpression von SOCS1 die Latenzzeit für die myeloproliferative Erkrankung, aber nicht für die akute lymphatische Leukämie. Zusammenfassend wirkt SOCS1 im Zusammenhang mit FLT3-ITD als konditionales Onkogen und kooperiert mit FLT3-ITD bei der Entstehung der myeloproliferativen Erkrankung. Schlußfolgerung 4: SOCS Gene werden durch BCR/ABL induziert. SOCS1 Expression beeinflusst nicht die BCR/ABL vermittelte Transformation. Eine Aktivierung von STAT5 wurde im Zusammenhang mit mehreren hämatologischen, malignen Erkrankungen, die durch onkogene Kinasen ausgelöst wurden, beobachtet. Da BCR/ABL STAT5 stark aktiviert, wurde die SOCS Genexpression in BCR/ABL positiven Zelllinien und im Knochenmark mittels quantitativer PCR analysiert. Im Vergleich zu BCR/ABL negativen ALL Zellen wurde in BCR/ABL positiven, primären ALL Zellen eine Induktion von CIS, SOCS2 und SOCS3 beobachtet. Die Inhibition der ABL Kinaseaktivität in BCR/ABL positiven, primären ALL Zellen durch Zugabe von Imatinib führte zu einer Verminderung der SOCS Expression, was eine Kinase abhängige Expression dieser Proteine demonstriert. Ebenso konnte auch in der BCR/ABL positiven Zelllinie K562 durch die Inhibition der ABL Kinaseaktivität mittels Imatinib eine Reduktion von CIS, SOCS1 und SOCS3 demonstriert werden. Die Expression von BCR/ABL im primären murinen Knochenmark induzierte eine hohe Expression von CIS, SOCS1 und SOCS3. Die Koexpression von SOCS1 beeinflusste nicht die BCR/ABL vermittelte Proliferation, während aber die IL-3 vermittelte Proliferation unterdrückt wurde, was auf eine SOCS1 Resistenz von BCR/ABL deutet. Mit diesen Ergebnissen schlagen wir ein Modell vor, bei dem FLT3-ITD die Expression von SOCS Genen induziert, welche wiederum die Zelle von pro- oder antiproliferativen sowie Differenzierungssignalen exogener Zytokine abschirmen, ohne die FLT3-ITD vermittelten Signale zu beeinflussen. So verbleibt die Zelle einzig unter der Kontrolle von FLT3-ITD, was zur Leukämieentstehung beiträgt. Dieses Model erklärt das ‚SOCS Paradoxon’, in dem die scheinbar gegensätzlichen Ergebnisse der erhöhten Expression der Tumorsupressorproteine der SOCS Familie im Kontext mit onkogenen Kinasen wie FLT3-ITD stehen. Die vorliegende Untersuchung zeigt einen neuen molekularen Mechanismus der FLT3-ITD vermittelten Leukämieentstehung. Mechanistisch setzen SOCS Proteine die externe Kontrolle durch Zytokine außer Kraft und wirken so positiv in der Leukämogenese. Dies deutet auf eine Rolle von SOCS Proteinen als mögliche therapeutische Zielstrukturen hin. Diese Beobachtungen legen nahe, dass SOCS Proteine generell mit Onkogenen kooperieren, die eine aberrante Aktivierung von STAT3/5 unabhängig von JAK Kinasen, induzieren
FIGURE 6. a in A new cryptic species of Nyctibatrachus (Amphibia, Anura, Nyctibatrachidae) with description of its tadpole from the central Western Ghats, India
No full textFIGURE 6. a. Box plot of HW/HL ratio b. Box plot of HW/SVL in male and female individuals of Nyctibatrachus tunga sp. nov., N. vrijeuni and N. shiradi.Published as part of Kumar, K.S. Pavan, Vishwajith, H.U., Anisha, Anand, Dayananda, G.Y., Gururaja, Kotambylu Vasudeva & Priti, Hebbar, 2022, A new cryptic species of Nyctibatrachus (Amphibia, Anura, Nyctibatrachidae) with description of its tadpole from the central Western Ghats, India, pp. 69-92 in Zootaxa 5209 (1) on page 84, DOI: 10.11646/zootaxa.5209.1.4, http://zenodo.org/record/732248
FIGURE 10 in A new cryptic species of Nyctibatrachus (Amphibia, Anura, Nyctibatrachidae) with description of its tadpole from the central Western Ghats, India
No full textFIGURE 10. Box plot of dominant frequency (Hz) in N. vrijeuni (SVL=42.5 mm) and Nyctibatrachus tunga sp. nov. (SVL=41.0 mm and 44.0 mm) call recordings. Temperature and relative humidity information are not available. a. Single note calls (t=7.71, p<0.0001), b. double note calls. calls (t=12.35, p<0.0001).Published as part of Kumar, K.S. Pavan, Vishwajith, H.U., Anisha, Anand, Dayananda, G.Y., Gururaja, Kotambylu Vasudeva & Priti, Hebbar, 2022, A new cryptic species of Nyctibatrachus (Amphibia, Anura, Nyctibatrachidae) with description of its tadpole from the central Western Ghats, India, pp. 69-92 in Zootaxa 5209 (1) on page 88, DOI: 10.11646/zootaxa.5209.1.4, http://zenodo.org/record/732248
Adaptive Multi-User Clustering and Power Allocation for Hybrid OMA-NOMA System with Imperfect SIC
No full textNon-orthogonal multiple access (NOMA) faces challenges from imperfect successive interference cancellation (SIC) impacting the achievable rates of the users. Addressing this, our hybrid OMA-NOMA system introduces a lower bound on power allocation factors, ensuring each user in a multi-user NOMA cluster achieves at least its corresponding orthogonal multiple access (OMA) rate. We propose a clustering criterion based on minimum signal-to-interference-plus-noise ratio difference for NOMA clusters, to outperform an equivalent OMA system. Adaptive multi-user clustering and power allocation algorithms are proposed, demonstrating superior rates than state-of-the-art through extensive Monte Carlo simulations
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