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Journey to the right place : constructing the honorable health care relationship through story; experiences of parents during diagnosis and treatment of their child's chronic illness
No full textJourney to the Right Place: Constructing the Honorable Health Care Relationship Through Story. Experiences of Parents During Diagnosis and Treatment of Their Child's Chronic Illness. Author: A Capron. A hermeneutic phenomenological study of parent's stories of relationship with health care providers at the time of their child's illness. Using honoring as a methodology, the parental experiences are recanted in a final story focusing on the construction of connection through: (a) hearing the story - the role of dialogue/listening in making the connection, (b) inviting the translator in - recognizing parental knowledge, and (c) providing comfort through validation.
The thesis concludes with a discussion of this knowledge in relation to the author's practice of nursing, suggesting that honoring and bearing witness may serve as a new means of relating in caring and serve to champion a new form of health promotion through providing a mechanism to translate patient centered theories of care into practice
Implication of interleukine-18 in the anti-tumoral cytotoxicite of polynucleaires eosinophiles
No full textLes polynucléaires éosinophiles sont des leucocytes multifonctionnels qui participent aux réponses innées et adaptatives par l’expression et la sécrétion de nombreux récepteurs et médiateurs. De plus en plus d’études, épidémiologiques, in vivo ou in vitro, suggèrent la participation des éosinophiles dans l’immunité anti-tumorale, et notamment dans le contexte du cancer du côlon. En effet, la présence d’une TATE (Tumor-Associated Tissue Eosinophilia) chez les sujets atteints de cancers est, en général, associée à un pronostic favorable. De même, notre laboratoire ainsi que d’autres équipes ont montré que les éosinophiles humains expriment des récepteurs et médiateurs, communs aux lymphocytes et connus pour être impliqués dans l’immunité anti-tumorale, tels que le 2B4, le complexe CD3/TCRγδ ou le granzyme A. La stimulation des éosinophiles in vitro, via ces récepteurs, conduit à la mort de cellules cancéreuses. Cet effet nécessitant un contact entre les cellules impliquant LFA-1 sur les éosinophiles. L’interleukine-18 est un membre de la famille des cytokines de l’IL-1. Elle fut initialement identifiée comme un facteur induisant la production d’IFNγ, basé sur sa capacité à promouvoir une réponse de type Th1 chez les lymphocytes et les cellules NK. Aujourd’hui, l’IL-18 est considérée comme une cytokine immuno-régulatrice capable de stimuler de nombreux types cellulaires. Son implication dans la réponse anti-tumorale est de plus en plus reconnue, notamment en favorisant la cytotoxicité de cellules NK. Nous avons donc étudié si cette cytokine pouvait également être impliquée dans la cytotoxicité des éosinophiles. Dans ce travail, nous avons démontré que les éosinophiles humains exercent une cytotoxicité vis-à-vis de plusieurs lignées cellulaires tumorales avec cependant une certaine hétérogénéité. L’IL-18 est non seulement capable d’activer in vitro les éosinophiles mais elle participe également à leur activité anti-tumorale vis-à-vis d’une lignée de carcinome du côlon, en favorisant notamment le contact entre les deux types cellulaires. Nos résultats proposent l’IL-18 comme un nouveau médiateur dans l'activité anti-tumorale des éosinophiles et apportent également un nouvel argument en faveur du rôle bénéfique que les éosinophiles peuvent exercer, notamment dans le contexte du cancer du colon.Eosinophils are multifunctional leukocytes which participate in innate and adaptive immune response though the expression and secretion of various receptors and mediators. Numerous epidemiological, as well as in vivo and in vitro studies suggest the involvement of eosinophils in antitumor immunity, notably in context of colon cancer. In fact, a TATE (Tumor-associated tissue eosinophilia) is associated with a good prognostic value. Recently, we and others have shown that human eosinophils expressed receptors and mediators shared with lymphocytes and involved in anti-tumor defense, such as 2B4, TCRγδ/CD3 complex, and granzyme A (8–10). Eosinophil stimulation through these receptors induced tumor cell death in vitro. This activity required cell-cell contact involving LFA-1 on eosinophils. IL-18 is a member of the IL-1 family of cytokines. IL-18 was first identified as an IFNγ-inducing factor, based on its ability to enhance the Th1-type immune response by stimulating NK cells and T cells. IL-18 is actually considered as an immunoregulatory cytokine able to stimulate various cell types. IL-18 participates in antitumor responses notably by enhancing NK cell-mediated cytotoxicity. In this context, we have studied whether this cytokine may be also involved in eosinophil-mediated cytotoxicity. In this study, we show that human eosinophils exert cytotoxicity against tumor cells in vitro, with heterogeneity according to the type of target cells. IL-18 increases eosinophil-mediated cytotoxicity towards a carcinoma cell line in vitro by promoting cell-cell contact between these two cell types. Our results propose IL-18 as a new mediator in antitumor properties of human eosinophils and support further evidence that eosinophils could exert a beneficial role, notably in the context of colon cancer
Effector functions of eosinophils in schistosomiasis
No full textThe dual function of eosinophils is clearly illustred in schistosomiasis. Well equipped in membrane receptors for immunoglobulins and complement, and due to the presence of granule basic proteins, eosinophils can become cytotoxic for parasite larvae and thus participate to protective immunity. However mediators can also exert their cytolytic effect on normal cells or tissues, inducing therefore pathology. Through ADCC mechanisms against schistosome larvae in vitro involving different antibody isotypes (IgG, IgE and IgA) and also in experiments performed in vivo, eosinophils have been clearly involved in protective immunity. Although no direct evidence of the protective role of eosinophils were brought in humans, the striking association of eosinophil-dependent cytotoxic antibody isotypes with resistance to reinfection (for instance IgE and IgA antibodies), whereas in vitro blocking antibody isotypes (IgG4, IgM) were detected in susceptible subjects, strongly, suggested the participation of eosinophils in antibody-dependent protective immune response. However eosinophils could also participate to granuloma formation around S. mansoni eggs and consequently to the pathological reactions induced by schistosomiasis
Deciphering the mechanism of action of the P28GST in the treatment of autoimmune inflammatory disorders
No full textLa P28GST de Schistosoma haematobium, une Glutathion-S-Transférase parasitaire, est un candidat médicament en phase d’évaluation clinique pour la prise en charge des maladies inflammatoires, notamment des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin et la maladie de Crohn. Cette protéine combine deux activités enzymatiques, les activités Glutathion S-Transférase (GST) et Prostaglandine D2 Synthase (PGDS), en complément de propriétés épitopiques. Si l’utilisation de la P28GST dans un contexte inflammatoire oriente la réponse immunitaire vers un profil immuno-régulateur et anti-inflammatoire et lui confère un potentiel thérapeutique très important dans les maladies inflammatoires auto-immunes, les mécanismes d'action mis en jeu restent quant à eux incomplètement élucidés.Cette thèse apporte une contribution à l’étude du mode d’action de la P28GST en étudiant à un niveau atomique ses activités enzymatiques par des approches in silico. L’utilisation de la dynamique moléculaire classique a permis d’étudier avec précision les mouvements des acides aminés du site catalytique, et leur participation différentielle entre les deux activités. Les techniques classiques n’étant pas suffisantes, des métadynamiques ont été réalisées pour mieux comprendre l'implication d’une tyrosine essentielle dans l’initiation des activités enzymatiques, notamment via la détermination de son profil d’énergie libre. Enfin, le site de liaison du ligand spécifique de l’activité PGDS, la prostaglandine H2, a été identifié par amarrage moléculaire et dynamique moléculaire classique. Ces résultats nous ont permis d’envisager la recherche d’inhibiteurs spécifiques de l’activité PGDS, en ciblant directement le site de liaison identifié, par des techniques de criblage virtuel à haut débit et d’amarrage moléculaire. Enfin, la validation biologique des inhibiteurs identifiés a été initiée, avec de premiers résultats sur l’activité GST et les propriétés épitopiques.Ces travaux ont nécessité le développement de nombreux scripts en Python et R, permettant le traitement et l’analyse de toutes les données générées. Ces différents scripts ont amené au développement d’un logiciel d’analyse et d’un plugin de visualisation, SINAPs (Structural Interaction Networks Analysis Protocols), permettant de mettre en évidence les réseaux d’interactions moléculaires structurant des protéines au sein de trajectoires de dynamique moléculaire ou de structures cristallographiques.The P28GST from Schistosoma haematobium, a parasite Glutathione S-Transferase, is a drug candidate in clinical evaluation for the treatment of inflammatory diseases, including inflammatory bowel diseases and Crohn's diseases. This protein combines two enzymatic activities, Glutathione S-Transferase (GST) and Prostaglandin D2 Synthase (PGDS), in addition to epitopic properties. If the use of P28GST in an inflammatory context orients the immune response towards an immunoregulatory and anti-inflammatory profile and confers a very important therapeutic potential in autoimmune inflammatory diseases, the mechanisms of action involved remain incompletely elucidated.This thesis contributes to the understanding of the mode of action of P28GST by studying its enzymatic activities at the atomic level using in silico approaches. The use of classical molecular dynamics allowed to study with accuracy the movements of the amino acids of the catalytic site, and their differential participation between the two activities. As classical techniques were not sufficient, metadynamics were performed to further investigate the participation of an essential tyrosine in the initiation of enzymatic activities, in particular via the determination of its free energy profile. Finally, the binding site of the specific ligand of the PGDS activity, the prostaglandin H2, was identified by molecular docking and classical molecular dynamics. These results allowed us to consider the search for specific inhibitors of PGDS activity, by directly targeting the identified binding site, by high throughput virtual screening and molecular docking techniques. Finally, the biological validation of the identified inhibitors has been initiated, with first results on GST activity and epitopic properties.This work required the development of numerous scripts in Python and R, allowing the processing and analysis of all the data generated. These different scripts led to the development of an analysis software and a visualization plugin, SINAPs (Structural Interaction Networks Analysis Protocols), to highlight the molecular interaction networks structuring proteins within molecular dynamics trajectories or crystallographic structures
Identification and measurement of rat eosinophil phospholipase D. its activity on schistosomula phospholipids
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