193 research outputs found
Thalamic nuclei changes in early and late onset Alzheimer's disease
No full textAlzheimer's disease (AD) is the most common cause of dementia worldwide. Increasing evidence points to the thalamus as an important hub in the clinical symptomatology of the disease, with the ‘limbic thalamus’ been described as especially vulnerable. In this work, we examined thalamic atrophy in early-onset AD (EOAD) and late-onset AD (LOAD) compared to young and old healthy controls (YHC and OHC, respectively) using a recently developed cutting-edge thalamic nuclei segmentation method. A deep learning variant of Thalamus Optimized Multi Atlas Segmentation (THOMAS) was used to parcellate 11 thalamic nuclei per hemisphere from T1-weighted MRI in 88 biomarker-confirmed AD patients (49 EOAD and 39 LOAD) and 58 healthy controls (41 YHC and 17 OHC) with normal AD biomarkers. Nuclei volumes were compared among groups using MANCOVA. Further, Pearson's correlation coefficient was computed between thalamic nuclear volume and cortical—subcortical regions, CSF tau levels, and neuropsychological scores. The results showed widespread thalamic nuclei atrophy in EOAD and LOAD compared to their respective healthy control groups, with EOAD showing additional atrophy in the centromedian and ventral lateral posterior nuclei compared to YHC. In EOAD, increased thalamic nuclei atrophy was associated with posterior parietal atrophy and worse visuospatial abilities, while LOAD thalamic nuclei atrophy was preferentially associated with medial temporal atrophy and worse episodic memory and executive function. Our findings suggest that thalamic nuclei may be differentially affected in AD according to the age at symptoms onset, associated with specific cortical—subcortical regions, CSF total tau and cognition
Enfermedad de Alzheimer de inicio presenil esporádica: Caracterización clínico-biológica y diagnóstico precoz
No full text[spa]
Introducción: La enfermedad de Alzheimer presenil esporádica (EAP) es una enfermedad relativamente infrecuente pero que parece tener una mayor frecuencia de presentaciones no-amnésicas. El grado conocimiento de las alteraciones biológicas subyacente (LCR, RM estructural, patrones de expresión génica) es mucho menor que en la variante de inicio tardío. Objetivos: Caracterizar la EAP esporádica y sus correlatos clínicos mediante la evaluación de las presentaciones clínicas de inicio, el perfil de alteración de biomarcadores en LCR, la estructura cerebral en estudios de RM y el patrón de expresión génica a nivel cerebral confrontándola a hallazgos en pacientes con EA genéticamente determinada. Métodos: Caracterizar las presentaciones clínicas de inicio y sus correlatos patológicos y diagnósticos en una cohorte de EAP esporádica con confirmación patológica. Caracterizar el perfil de alteración de biomarcadores en LCR, la estructura cerebral en estudios de RM en una cohorte con diagnóstico clínico de EAP esporádica y compararlo con la EAP de causa genética. Analizar el patrón de expresión génica a nivel cerebral en EAP esporádica, genética y controles. Analizar el rendimiento global de biomarcadores en LCR para el diagnóstico diferencial entre EAP y otras enfermedades degenerativas o psiquiátricas en una cohorte con deterioro cognitivo de inicio presenil. Resultados: Un tercio de los sujetos con EAP tiene una presentación clínica no amnésica recibiendo por ello un diagnóstico equivocado en vida en un porcentaje relevante. El genotipo APOE o la presencia de copatología cerebral no parece influenciar la presentación clínica. Los sujetos con EAP tienen un perfil característico en LCR (disminución de niveles de beta-amiloide y aumento de niveles de proteina tau) y de atrofia en resonancia magnética. Los sujetos portadores de mutaciones causantes de EA tienen una mayor disminución de niveles de beta-amiloide en LCR sugiriendo mayor amiloidosis cerebral pero sin diferencia en marcadores de neurodegeneración (niveles de proteina tau en LCR o patrones de atrofia en RM estructural). Los sujetos con EAP presentan alteracíones en várias vías metabólicas en el analisis de expresión génica cerebral respecto a controles pero sin diferencias respecto a la enfermedad de causa genética. Los marcadores de LCR tienen una alta sensibilidad y especificidad (por encima del 90%) para diferenciar en un cohorte clínica entre EAP, demencia frontotemporal y sujetos sin enfermedad neurodegenerativa y predecir progresión clínica a demencia tipo EA en sujetos con deterioro cognitivo leve. Conclusiones: La EAP es una enfermedad con frecuentes presentaciones atípicas y a menudo mal diagnosticada. La EAP presenta un perfil típico de biomarcadores en LCR y RM. La neurodegeneración en fase de demencia de la EA presenil parece ser independiente de la amiloidosis cerebral y existe una convergencia biológica en fases de demencia entre sujetos con EAP esporádica y EA de causa genética. Los biomarcadores en LCR son muy útiles para el diagnóstico de EAP, especialmente en casos de presentación clínica atípica.[eng]Background: Early-onset Alzheimer’s disease (EOAD) is an infrequent condition. It can present frequently with non-amnestic presentations. Its biological alterations (CSF or MRI biomarkers) are less known than the late-onset variant. Objectives: Describe the clinical profile at onset and its biological correlates (CSF biomarkers profiles, structural alterations in MRI, whole-genome expression profile) of sporadic EOAD and compare the result with EOAD caused by autosomal dominant inherited mutations. Methods: Describe the frequency of non-amnestic presentations in sporadic EOAD with pathological confirmation; compare the CSF and MRI profile of sporadic EOAD, genetic EOAD and controls. Compare the whole-genome expression profile in a cohort of sporadic EOAD, genetic EOAD and controls. Analyze the performance of CSF biomarkers in clinical practice for the differential diagnosis of early-onset cognitive impairment. Results: One third of sporadic EOAD with pathological confirmation had non-amnestic clinical presentations. These subjects were frequently misdiagnosed. APOE genotype or cerebral copathology did not influence on the clinical presentation. EOAD subjects had a characteristic CSF (low beta-amyloid and high total tau and phosphorylated tau) and MRI profiles. Genetic EOAD subjects had lower beta-amyloid CSF levels suggesting a higher amyloid load as compared with sporadic EOAD with no difference in neuronal injury biomarkers (total tau, phosphorylated tau or MRI atrophy profile). EOAD subjects present alterations in several metabolic pathways as compared with controls but no differences were found when comparing sporadic and genetic EOAD. CSF biomarkers have a good diagnostic behaviour in the differential diagnosis of EOAD, frontotemporal dementia and controls, can increase the confidence of subjacent AD pathology in most subjects with clinical EOAD diagnosis and predict with high accuracy progression from MCI to AD-type dementia. Conclusions: EOAD presents frequently with non-amnestic presentations which lead to frequent misdiagnosis. EOAD presents a typical CSF and MRI profile. Neuronal damage in subjects with AD dementia seems to be independent of cerebral amyloidosis. CSF biomarkers are highly useful in EOAD diagnosis
Utilidad de los biomarcadores plasmáticos para el diagnóstico etiológico del deterioro cognitivo en un centro especializado de trastornos cognitivos
No full text[spa] Introducción: el deterioro cognitivo supone uno de los principales problemas de salud a nivel mundial y se prevé que aumente exponencialmente en los próximos años. Las etiologías de deterioro cognitivo más frecuentes son las neurodegenerativas (enfermedad de Alzheimer [MA], demencia por cuerpos de Lewy y demencia frontotemporal [DFT]), que se definen neuropatológicamente por el acúmulo anómalo de una/es proteína/es concretas específicas. Un diagnóstico etiológico específico se asocia a una mejora pronóstica, a la reducción de costes sociales y económicos y al acceso a tratamiento farmacológico y no farmacológico específico. La MA es la principal etiología de deterioro cognitivo y se define biológicamente por el acúmulo anómalo de proteína amiloide y tau. Actualmente, se puede realizar un diagnóstico preciso de la MA basado en biomarcadores (PET amiloide o biomarcadores en líquido cefalorraquídeo), pero estos biomarcadores son caros, invasivos y solo están disponibles en centros especializados. En los últimos años se han desarrollado biomarcadores plasmáticos (BP) para identificar las diferentes etiologías neurodegenerativas del deterioro cognitivo. A pesar de los prometedores resultados en los estudios recientes, es necesario conocer la aplicabilidad clínica en cohortes de práctica clínica habitual de los diferentes BP, así como el impacto de factores confusores ajenos a la enfermedad neurodegenerativa (p. ej., edad, índice masa corporal [IMC], filtrado glomerular [FG]) sobre los BP. Esta tesis pretende estudiar y analizar los BP más prometedores en una cohorte de práctica clínica habitual en un centro terciario de deterioro cognitivo con el fin de conocer su la aplicabilidad clínica para la implementación rutinaria. Hipótesis: i. Los BP p-tau181, GFAP, NfL, t-tau y UCH-L1 tendrán una precisión diagnóstica moderada o elevada para identificar la etiología del deterioro cognitivo en una cohorte prospectiva de práctica clínica habitual. El uso de algoritmos específicos basados en BP en tres escenarios clínicos (discriminación de amiloidosis cerebral, diagnóstico de DFT, discriminación de etiologías neurodegenerativas) tendrá una aplicación práctica que permitirá aumentar la precisión diagnóstica y disminuir la necesidad de otras pruebas complementarias. ii. La presencia de algunos factores demográficos y analíticos, ciertas comorbididads y la medicación concomitante modificarán los niveles plasmáticos de p-tau181, p-tau217, GFAP y NfL más allá de la patología neurológica. iii. El BP p-tau217 será igual o superior a p-tau181 plasmático para la discriminación del estado de amiloidosis cerebral de la MA y su aplicación mediante un algoritmo con dos puntos de corte permitirá un diagnóstico preciso y robusto y el ahorro de un número elevado de pruebas diagnósticas actuales. Objetivos: i. Estudiar la capacidad discriminatoria y aplicabilidad clínica de los BP p-tau181, GFAP, NfL, t-tau y UCH-L1 en tres supuestos clínicos. ii. Analizar el impacto de factores potencialmente confusores sobre los niveles plasmáticos de p-tau181, p-tau217, GFAP y NfL y cómo estos factores alteran la precisión diagnóstica de los BP para discriminación de amiloidosis. iii. Estudiar y comparar la capacidad diagnóstica de p-tau217 plasmático con p-tau181 en una cohorte prospectiva de práctica clínica habitual. Material, métodos y resultados: se incluyeron 268, 360 y 468 pacientes en los trabajos 1, 2 y 3, respectivamente, reclutados prospectivamente de todos los pacientes derivados como primera visita a nuestro centro especializado de deterioro cognitivo a quien se realizó de forma asistencial valoración clínica, biomarcadores específicos de MA y extracción venosa para determinación de los BP. En el primer trabajo, p-tau181 plasmático fue el más útil para predecir el estado amiloide (definido por LCR/PET amiliode), con sensibilidad y especificidad del 85%; usando un algoritmo con dos puntos de corte, se identificó el estado amiloide con elevada precisión en un 60% de los pacientes, ahorrando en estos pacientes la punción lumbar o PET amiloide. La combinación de p-tau181 y NfL plasmáticos tuvieron un moderado rendimiento para el diagnóstico de DFT. Ninguna combinación de BP demostró utilidad práctica para la discriminación de etiologías neurodegenerativas de las no neurodegenerativas. En el segundo trabajo, el FG se asoció a los niveles de p-tau181 plasmáticos, la edad, el FG y el IMC con los de GFAP y la edad y el FG con los de NfL, aunque ninguno de estos factores tuvo un impacto significativo en los puntos de corte ni el rendimiento de los BP. En el tercer trabajo, p-tau217 plasmático demostró una capacidad diagnóstica muy elevada para la discriminación del estado de amiloide definido por LCR, superior a p-tau181 plasmático, con sensibilidad y especificidad del 89%, sin impacto en ésta por ningún factor confusor. Usando un algoritmo con dos puntos de corte de p-tau217, se discridió el estado de amiloidois cerebral en más de dos tercios de los pacientes sin necesidad de pruebas complementarias adicionales. En el tercio restante, que incluye un mayor número de pacientes con Alzheimer en fases iniciales (amiloide positivos, tau negativos), se podrían realizar biomarcadores de Alzheimer convencionales a criterio clínico. Este algoritmo de p-tau217 fue muy robusto, ya que en un modelo que asumía un -/+10% de variabilidad de sus niveles, su rendimiento presentó mínimos cambios. Conclusiones: i. En una cohorte prospectiva de un centro terciario de deterioro cognitivo, el uso de un algoritmo de p-tau181 plasmático para la discriminación del estado amiloide podría haber ahorrado más de la mitad de punciones lumbares y PET de amiloide realizados. ii. El FG se asoció a cambios significativos en la concentración de p-tau181 plasmático, mientras que el FG y el IMC modificaron los niveles de p-tau217, pero no tuvieron impacto en el rendimiento de los BP para discriminar el estado amiloidoidosis cerebral, por lo que no se recomienda ajustar los puntos de corte de manera sistemática por ninguna de las variables confusoras estudiadas. iii. P-tau217 plasmático fue superior a p-tau181 para la discriminación del estado amiloide definido por LCR. Usando un algoritmo con dos puntos de corte, se habría podido discriminar el estado de amiloidosis con muy alta precisión en más de dos tercios de los pacientes sin necesidad de pruebas complementarias adicionales. Los resultados apoyan el uso de p-tau217 plasmático como herramienta diagnóstica inicial de MA en los centros terciarios de deterioro cognitivo.[cat] . Introducció: el deteriorament cognitiu suposa un dels principals problemes de salut a nivell mundial i es preveu que augmenti exponencialment els propers anys. Les etiologies de deteriorament cognitiu més freqüents són les neurodegeneratives (malaltia d'Alzheimer [MA], demència per cossos de Lewy i demència frontotemporal [DFT]), que es defineixen neuropatològicament per l’acúmul anòmal d'una/es proteïna/es concretes específiques. Un diagnòstic etiològic específic s'associa a una millora pronòstica, a la reducció de costos socials i econòmics i a l’accès a tractament farmacològic i no farmacològic específic. La MA és la principal etiologia de deteriorament cognitiu i es defineix biològicament per l'acúmul anòmal de proteïna amiloide i tau. Actualment, es pot realitzar un diagnòstic precís de la MA basat en biomarcadors (PET amiloide o biomarcadors en líquid cefalorraquidi), però aquests biomarcadors són cars, invasius i només estan disponibles en centres especialitzats. En els darrers anys s'han desenvolupat biomarcadors plasmàtics (BP) per identificar les diferents etiologies neurodegeneratives del deteriorament cognitiu. Tot i els prometedors resultats en els estudis recents, cal conèixer l'aplicabilitat clínica en cohorts de pràctica clínica habitual dels diferents BP, així com l'impacte de factors confusors aliens a la malaltia neurodegenerativa (p. ex., edat, índex massa corporal [IMC], filtrat glomerular [FG]) sobre els BP. Aquesta tesi pretén estudiar i analitzar els BP més prometedors en una cohort de pràctica clínica habitual en un centre terciari de deteriorament cognitiu per tal de conèixer-ne l'aplicabilitat clínica per a la implementació rutinària. Hipòtesis: i. Els BP p-tau181, GFAP, NfL, t-tau i UCH-L1 tindran una precisió diagnòstica moderada o elevada per identificar l'etiologia del deteriorament cognitiu en una cohort prospectiva de pràctica clínica habitual. L'ús d'algoritmes específics basats en BP en tres escenaris clínics (discriminació d’amiloïdosi cerebral, diagnòstic de DFT, discriminació d’etiologies neurodegeneratives) tindrà una aplicació pràctica que permetrà augmentar la precisió diagnòstica i disminuir la necessitat d'altres proves complementàries. ii. La presència d'alguns factors demogràfics i analítics, certes comorbiditats i la medicació concomitant modificaran els nivells plasmàtics de p-tau181, p-tau217, GFAP i NfL més enllà de la patologia neurològica. iii. El BP p-tau217 serà igual o superior a p-tau181 plasmàtic per a la discriminació de l'estat d'amiloïdosi cerebral de la MA i la seva aplicació mitjançant un algoritme amb dos punts de tall permetrà un diagnòstic precís i robust i l'estalvi d'un nombre elevat de proves diagnòstiques actuals. Objectius: i. Estudiar la capacitat discriminatòria i aplicabilitat clínica dels BP p-tau181, GFAP, NfL, t-tau i UCH-L1 en tres supòsits clínics. ii. Analitzar l'impacte de factors potencialment confusors sobre els nivells plasmàtics de p-tau181, p-tau217, GFAP i NfL i com aquests factors alteren la precisió diagnòstica dels BP per a discriminació d'amiloïdosi. iii. Estudiar i comparar la capacitat diagnòstica de p-tau217 plasmàtic amb p-tau181 en una cohort prospectiva de pràctica clínica habitual. Material, mètodes i resultats: es van incloure 268, 360 i 468 pacients en els treballs 1, 2 i 3, respectivament, reclutats prospectivament de tots els pacients derivats com a primera visita al nostre centre especialitzat de deteriorament cognitiu a qui es va realitzar de forma assistencial valoració clínica, biomarcadors específics de MA i extracció venosa per a determinació dels BP. Al primer treball, p-tau181 plasmàtic va ser el més útil per a predir l’estat amiloide (definit per LCR/PET amiliode), amb sensibilitat i especificitat del 85%; usant un algoritme amb dos punts de tall, es va identificar l'estat amiloide amb elevada precisió en un 60% dels pacients, estalviant en aquests pacients la punció lumbar o PET amiloide. La combinació de p-tau181 i NfL plasmàtics van tenir un moderat rendiment per al diagnòstic de DFT. Cap combinació de BP va demostrar utilitat pràctica per a la discriminació d'etiologies neurodegeneratives de les no neurodegeneratives. En el segon treball, el FG es va associar als nivells de p-tau181 plasmàtics, l'edat, el FG i l’IMC amb els de GFAP i l'edat i el FG amb els de NfL, tot i que cap d'aquests factors va tenir un impacte significatiu en els punts de tall ni el rendiment dels BP. Al tercer treball, p-tau217 plasmàtic va demostrar una capacitat diagnòstica molt elevada per a la discriminació de l'estat d'amiloide definit per LCR, superior a p-tau181 plasmàtic, amb sensibilitat i especificitat del 89%, sense impacte en aquesta per cap factor confusor. Usant un algoritme amb dos punts de tall de p-tau217, es va discriminar l’estat d’amiloïdosi cerebral en més de dos terços dels pacients sense necessitat de proves complementàries addicionals. Al terç restant, que inclou un major nombre de pacients amb Alzheimer en fases inicials (amiloide positius, tau negatius), es podrien realitzar biomarcadors d'Alzheimer convencionals a criteri clínic. Aquest algoritme de p-tau217 va ser molt robust, ja que en un model que assumia un -/+10% de variabilitat dels seus nivells, el seu rendiment va presentar mínims canvis. Conclusions: i. En una cohort prospectiva d'un centre terciari de deteriorament cognitiu, l'ús d'un algoritme de p-tau181 plasmàtic per a la discriminació de l'estat amiloide podria haver estalviat més de la meitat de puncions lumbars i PET d'amiloide realitzats. ii. El FG es va associar a canvis significatius en la concentració de p-tau181 plasmàtic, mentre que el FG i l’IMC van modificar els nivells de p-tau217, però no van tenir impacte en el rendiment dels BP per discriminar l'estat amiloïdosi cerebral, pel que no es recomana ajustar els punts de tall de manera sistemàtica per cap de les variables confusores estudiades. iii. P-tau217 plasmàtic va ser superior a p-tau181 per a la discriminació de l'estat amiloide definit per LCR. Usant un algoritme amb dos punts de tall, s'hauria pogut discriminar l'estat d'amiloïdosi amb molt alta precisió en més de dos terços dels pacients sense necessitat de proves complementàries addicionals. Els resultats donen suport a l'ús de p-tau217 plasmàtic com a eina diagnòstica inicial de MA als centres terciaris de deteriorament cognitiu
Utilidad de los biomarcadores plasmáticos para el diagnóstico etiológico del deterioro cognitivo en un centro especializado de trastornos cognitivos
No full text[spa] Introducción: el deterioro cognitivo supone uno de los principales problemas de salud a nivel mundial y se prevé que aumente exponencialmente en los próximos años. Las etiologías de deterioro cognitivo más frecuentes son las neurodegenerativas (enfermedad de Alzheimer [MA], demencia por cuerpos de Lewy y demencia frontotemporal [DFT]), que se definen neuropatológicamente por el acúmulo anómalo de una/es proteína/es concretas específicas. Un diagnóstico etiológico específico se asocia a una mejora pronóstica, a la reducción de costes sociales y económicos y al acceso a tratamiento farmacológico y no farmacológico específico. La MA es la principal etiología de deterioro cognitivo y se define biológicamente por el acúmulo anómalo de proteína amiloide y tau. Actualmente, se puede realizar un diagnóstico preciso de la MA basado en biomarcadores (PET amiloide o biomarcadores en líquido cefalorraquídeo), pero estos biomarcadores son caros, invasivos y solo están disponibles en centros especializados. En los últimos años se han desarrollado biomarcadores plasmáticos (BP) para identificar las diferentes etiologías neurodegenerativas del deterioro cognitivo. A pesar de los prometedores resultados en los estudios recientes, es necesario conocer la aplicabilidad clínica en cohortes de práctica clínica habitual de los diferentes BP, así como el impacto de factores confusores ajenos a la enfermedad neurodegenerativa (p. ej., edad, índice masa corporal [IMC], filtrado glomerular [FG]) sobre los BP. Esta tesis pretende estudiar y analizar los BP más prometedores en una cohorte de práctica clínica habitual en un centro terciario de deterioro cognitivo con el fin de conocer su la aplicabilidad clínica para la implementación rutinaria. Hipótesis: i. Los BP p-tau181, GFAP, NfL, t-tau y UCH-L1 tendrán una precisión diagnóstica moderada o elevada para identificar la etiología del deterioro cognitivo en una cohorte prospectiva de práctica clínica habitual. El uso de algoritmos específicos basados en BP en tres escenarios clínicos (discriminación de amiloidosis cerebral, diagnóstico de DFT, discriminación de etiologías neurodegenerativas) tendrá una aplicación práctica que permitirá aumentar la precisión diagnóstica y disminuir la necesidad de otras pruebas complementarias. ii. La presencia de algunos factores demográficos y analíticos, ciertas comorbididads y la medicación concomitante modificarán los niveles plasmáticos de p-tau181, p-tau217, GFAP y NfL más allá de la patología neurológica. iii. El BP p-tau217 será igual o superior a p-tau181 plasmático para la discriminación del estado de amiloidosis cerebral de la MA y su aplicación mediante un algoritmo con dos puntos de corte permitirá un diagnóstico preciso y robusto y el ahorro de un número elevado de pruebas diagnósticas actuales. Objetivos: i. Estudiar la capacidad discriminatoria y aplicabilidad clínica de los BP p-tau181, GFAP, NfL, t-tau y UCH-L1 en tres supuestos clínicos. ii. Analizar el impacto de factores potencialmente confusores sobre los niveles plasmáticos de p-tau181, p-tau217, GFAP y NfL y cómo estos factores alteran la precisión diagnóstica de los BP para discriminación de amiloidosis. iii. Estudiar y comparar la capacidad diagnóstica de p-tau217 plasmático con p-tau181 en una cohorte prospectiva de práctica clínica habitual. Material, métodos y resultados: se incluyeron 268, 360 y 468 pacientes en los trabajos 1, 2 y 3, respectivamente, reclutados prospectivamente de todos los pacientes derivados como primera visita a nuestro centro especializado de deterioro cognitivo a quien se realizó de forma asistencial valoración clínica, biomarcadores específicos de MA y extracción venosa para determinación de los BP. En el primer trabajo, p-tau181 plasmático fue el más útil para predecir el estado amiloide (definido por LCR/PET amiliode), con sensibilidad y especificidad del 85%; usando un algoritmo con dos puntos de corte, se identificó el estado amiloide con elevada precisión en un 60% de los pacientes, ahorrando en estos pacientes la punción lumbar o PET amiloide. La combinación de p-tau181 y NfL plasmáticos tuvieron un moderado rendimiento para el diagnóstico de DFT. Ninguna combinación de BP demostró utilidad práctica para la discriminación de etiologías neurodegenerativas de las no neurodegenerativas. En el segundo trabajo, el FG se asoció a los niveles de p-tau181 plasmáticos, la edad, el FG y el IMC con los de GFAP y la edad y el FG con los de NfL, aunque ninguno de estos factores tuvo un impacto significativo en los puntos de corte ni el rendimiento de los BP. En el tercer trabajo, p-tau217 plasmático demostró una capacidad diagnóstica muy elevada para la discriminación del estado de amiloide definido por LCR, superior a p-tau181 plasmático, con sensibilidad y especificidad del 89%, sin impacto en ésta por ningún factor confusor. Usando un algoritmo con dos puntos de corte de p-tau217, se discridió el estado de amiloidois cerebral en más de dos tercios de los pacientes sin necesidad de pruebas complementarias adicionales. En el tercio restante, que incluye un mayor número de pacientes con Alzheimer en fases iniciales (amiloide positivos, tau negativos), se podrían realizar biomarcadores de Alzheimer convencionales a criterio clínico. Este algoritmo de p-tau217 fue muy robusto, ya que en un modelo que asumía un -/+10% de variabilidad de sus niveles, su rendimiento presentó mínimos cambios. Conclusiones: i. En una cohorte prospectiva de un centro terciario de deterioro cognitivo, el uso de un algoritmo de p-tau181 plasmático para la discriminación del estado amiloide podría haber ahorrado más de la mitad de punciones lumbares y PET de amiloide realizados. ii. El FG se asoció a cambios significativos en la concentración de p-tau181 plasmático, mientras que el FG y el IMC modificaron los niveles de p-tau217, pero no tuvieron impacto en el rendimiento de los BP para discriminar el estado amiloidoidosis cerebral, por lo que no se recomienda ajustar los puntos de corte de manera sistemática por ninguna de las variables confusoras estudiadas. iii. P-tau217 plasmático fue superior a p-tau181 para la discriminación del estado amiloide definido por LCR. Usando un algoritmo con dos puntos de corte, se habría podido discriminar el estado de amiloidosis con muy alta precisión en más de dos tercios de los pacientes sin necesidad de pruebas complementarias adicionales. Los resultados apoyan el uso de p-tau217 plasmático como herramienta diagnóstica inicial de MA en los centros terciarios de deterioro cognitivo.[cat] . Introducció: el deteriorament cognitiu suposa un dels principals problemes de salut a nivell mundial i es preveu que augmenti exponencialment els propers anys. Les etiologies de deteriorament cognitiu més freqüents són les neurodegeneratives (malaltia d'Alzheimer [MA], demència per cossos de Lewy i demència frontotemporal [DFT]), que es defineixen neuropatològicament per l’acúmul anòmal d'una/es proteïna/es concretes específiques. Un diagnòstic etiològic específic s'associa a una millora pronòstica, a la reducció de costos socials i econòmics i a l’accès a tractament farmacològic i no farmacològic específic. La MA és la principal etiologia de deteriorament cognitiu i es defineix biològicament per l'acúmul anòmal de proteïna amiloide i tau. Actualment, es pot realitzar un diagnòstic precís de la MA basat en biomarcadors (PET amiloide o biomarcadors en líquid cefalorraquidi), però aquests biomarcadors són cars, invasius i només estan disponibles en centres especialitzats. En els darrers anys s'han desenvolupat biomarcadors plasmàtics (BP) per identificar les diferents etiologies neurodegeneratives del deteriorament cognitiu. Tot i els prometedors resultats en els estudis recents, cal conèixer l'aplicabilitat clínica en cohorts de pràctica clínica habitual dels diferents BP, així com l'impacte de factors confusors aliens a la malaltia neurodegenerativa (p. ex., edat, índex massa corporal [IMC], filtrat glomerular [FG]) sobre els BP. Aquesta tesi pretén estudiar i analitzar els BP més prometedors en una cohort de pràctica clínica habitual en un centre terciari de deteriorament cognitiu per tal de conèixer-ne l'aplicabilitat clínica per a la implementació rutinària. Hipòtesis: i. Els BP p-tau181, GFAP, NfL, t-tau i UCH-L1 tindran una precisió diagnòstica moderada o elevada per identificar l'etiologia del deteriorament cognitiu en una cohort prospectiva de pràctica clínica habitual. L'ús d'algoritmes específics basats en BP en tres escenaris clínics (discriminació d’amiloïdosi cerebral, diagnòstic de DFT, discriminació d’etiologies neurodegeneratives) tindrà una aplicació pràctica que permetrà augmentar la precisió diagnòstica i disminuir la necessitat d'altres proves complementàries. ii. La presència d'alguns factors demogràfics i analítics, certes comorbiditats i la medicació concomitant modificaran els nivells plasmàtics de p-tau181, p-tau217, GFAP i NfL més enllà de la patologia neurològica. iii. El BP p-tau217 serà igual o superior a p-tau181 plasmàtic per a la discriminació de l'estat d'amiloïdosi cerebral de la MA i la seva aplicació mitjançant un algoritme amb dos punts de tall permetrà un diagnòstic precís i robust i l'estalvi d'un nombre elevat de proves diagnòstiques actuals. Objectius: i. Estudiar la capacitat discriminatòria i aplicabilitat clínica dels BP p-tau181, GFAP, NfL, t-tau i UCH-L1 en tres supòsits clínics. ii. Analitzar l'impacte de factors potencialment confusors sobre els nivells plasmàtics de p-tau181, p-tau217, GFAP i NfL i com aquests factors alteren la precisió diagnòstica dels BP per a discriminació d'amiloïdosi. iii. Estudiar i comparar la capacitat diagnòstica de p-tau217 plasmàtic amb p-tau181 en una cohort prospectiva de pràctica clínica habitual. Material, mètodes i resultats: es van incloure 268, 360 i 468 pacients en els treballs 1, 2 i 3, respectivament, reclutats prospectivament de tots els pacients derivats com a primera visita al nostre centre especialitzat de deteriorament cognitiu a qui es va realitzar de forma assistencial valoració clínica, biomarcadors específics de MA i extracció venosa per a determinació dels BP. Al primer treball, p-tau181 plasmàtic va ser el més útil per a predir l’estat amiloide (definit per LCR/PET amiliode), amb sensibilitat i especificitat del 85%; usant un algoritme amb dos punts de tall, es va identificar l'estat amiloide amb elevada precisió en un 60% dels pacients, estalviant en aquests pacients la punció lumbar o PET amiloide. La combinació de p-tau181 i NfL plasmàtics van tenir un moderat rendiment per al diagnòstic de DFT. Cap combinació de BP va demostrar utilitat pràctica per a la discriminació d'etiologies neurodegeneratives de les no neurodegeneratives. En el segon treball, el FG es va associar als nivells de p-tau181 plasmàtics, l'edat, el FG i l’IMC amb els de GFAP i l'edat i el FG amb els de NfL, tot i que cap d'aquests factors va tenir un impacte significatiu en els punts de tall ni el rendiment dels BP. Al tercer treball, p-tau217 plasmàtic va demostrar una capacitat diagnòstica molt elevada per a la discriminació de l'estat d'amiloide definit per LCR, superior a p-tau181 plasmàtic, amb sensibilitat i especificitat del 89%, sense impacte en aquesta per cap factor confusor. Usant un algoritme amb dos punts de tall de p-tau217, es va discriminar l’estat d’amiloïdosi cerebral en més de dos terços dels pacients sense necessitat de proves complementàries addicionals. Al terç restant, que inclou un major nombre de pacients amb Alzheimer en fases inicials (amiloide positius, tau negatius), es podrien realitzar biomarcadors d'Alzheimer convencionals a criteri clínic. Aquest algoritme de p-tau217 va ser molt robust, ja que en un model que assumia un -/+10% de variabilitat dels seus nivells, el seu rendiment va presentar mínims canvis. Conclusions: i. En una cohort prospectiva d'un centre terciari de deteriorament cognitiu, l'ús d'un algoritme de p-tau181 plasmàtic per a la discriminació de l'estat amiloide podria haver estalviat més de la meitat de puncions lumbars i PET d'amiloide realitzats. ii. El FG es va associar a canvis significatius en la concentració de p-tau181 plasmàtic, mentre que el FG i l’IMC van modificar els nivells de p-tau217, però no van tenir impacte en el rendiment dels BP per discriminar l'estat amiloïdosi cerebral, pel que no es recomana ajustar els punts de tall de manera sistemàtica per cap de les variables confusores estudiades. iii. P-tau217 plasmàtic va ser superior a p-tau181 per a la discriminació de l'estat amiloide definit per LCR. Usant un algoritme amb dos punts de tall, s'hauria pogut discriminar l'estat d'amiloïdosi amb molt alta precisió en més de dos terços dels pacients sense necessitat de proves complementàries addicionals. Els resultats donen suport a l'ús de p-tau217 plasmàtic com a eina diagnòstica inicial de MA als centres terciaris de deteriorament cognitiu
The hippocampal longitudinal axis – relevance for underlying tau and TDP-43 pathology?
No full textRecent studies suggest that hippocampus has different cortical connectivity and functionality along its longitudinal axis. We sought to elucidate the possible different pattern of atrophy in longitudinal axis of hippocampus between Amyloid/Tau pathology and TDP-43-pathies. Seventy-three presenile subjects were included: Amyloid/Tau group (33 Alzheimer’s disease (AD) with confirmed CSF biomarkers), probable TDP-43 group (7 semantic variant progressive primary aphasia, 5 GRN and 2 C9orf72 mutation carriers) and 26 healthy controls. We conducted a region-of-interest voxel-based morphometry analysis on the hippocampal longitudinal axis, by contrasting the groups, covarying with CSF biomarkers (Aβ42, total tau, p-tau) and covarying with episodic memory scores. Amyloid/Tau pathology affected mainly posterior hippocampus while anterior left hippocampus was more atrophied in probable TDP-43pathies. We also observed a significant correlation of posterior hippocampal atrophy with AD CSF biomarkers and visual memory scores. Taken together, these data suggest that there is a potential differentiation along the hippocampal longitudinal axis based on the underlying pathology, which could be used as a potential biomarker to identify the underlying pathology in different neurodegenerative diseases
Digital biomarker-based individualized prognosis for people at risk of dementia
No full textResearch investigating treatments and interventions for cognitive decline fail due to difficulties in accurately recognizing behavioral signatures in the presymptomatic stages of the disease. For this validation study, we took our previously constructed digital biomarker-based prognostic models and focused on generalizability and robustness of the models
P1‐260: Identification of An Independent APP Locus Duplication in a Spanish Family with Early‐Onset Alzheimer's Disease and Severe Cerebral Amyloid Angiopathy
No full textHierarchical spectral clustering reveals brain size and shape changes in asymptomatic carriers of C9orf72
No full textSupplementary data: fcac182_Supplementary_Data - https://oup.silverchair-cdn.com/oup/backfile/Content_public/Journal/braincomms/4/4/10.1093_braincomms_fcac182/1/fcac182_supplementary_data.pdf?Expires=1665138780&Signature=oJFozMlNZiAmxd4~XZaq7YKd7waxislas45NEOp9AiZv-fUYr7X~LhZxFgvYXpCVINyQUQrXe0pgrm9L5kv7xdb0LltVuoEOjwb5uVveMyHMfuqTdCBsEzTVZidx9GuuOB79JsHNYHkUZPsXLiU8-lrosrTb3tasr8Mpv31u7ZVZT~4uGdUf06UsIRu7AEn4bfKf64iwudmFr1QyrLJkXMZm0uJ4e5kh8f7k6Xm~rZGqkaiphsQ~Oat4JHssfuCe5Wibgc4m~rMjQeOmutR3R7KicfH4j3xuab1mzCbf-H~~Ed5Yt8mtlMTsyDB3t-8z3dNVaS2aBrwCABvfa3G2yg__&Key-Pair-Id=APKAIE5G5CRDK6RD3PGA (pdf file).GENFI consortium authors
Sónia Afonso, Maria Rosario Almeida, Sarah Anderl-Straub, Christin Andersson, Anna Antonell, Silvana Archetti, Andrea Arighi, Mircea Balasa, Myriam Barandiaran, Nuria Bargalló, Robart Bartha, Benjamin Bender, Alberto Benussi, Sandra Black, Martina Bocchetta, Sergi Borrego-Ecija, Jose Bras, Marta Canada, Valentina Cantoni, Paola Caroppo, David Cash, Miguel Castelo-Branco, Rhian Convery, Thomas Cope, Giuseppe Di Fede, Alina Díez, Diana Duro, Chiara Fenoglio, Catarina B. Ferreira, Nick Fox, Morris Freedman, Giorgio Fumagalli, Alazne Gabilondo, Roberto Gasparotti, Serge Gauthier, Stefano Gazzina, Giorgio Giaccone, Ana Gorostidi, Caroline Greaves, Rita Guerreiro, Carolin Heller, Tobias Hoegen, Begoña Indakoetxea, Vesna Jelic, Lize Jiskoot, Hans-Otto Karnath, Ron Keren, Tobias Langheinrich, Maria João Leitão, Albert Lladó, Sandra Loosli, Carolina Maruta, Simon Mead, Lieke Meeter, Gabriel Miltenberger, Rick van Minkelen, Sara Mitchell, Katrina Moore, Jennifer Nicholas, Linn Öijerstedt, Jaume Olives, Sebastien Ourselin, Alessandro Padovani, Jessica Panman, Janne M. Papma, Georgia Peakman, Yolande Pijnenburg, Enrico Premi, Sara Prioni, Catharina Prix, Rosa Rademakers, Veronica Redaelli, Tim Rittman, Ekaterina Rogaeva, Pedro Rosa-Neto, Giacomina Rossi, Mar tin Rossor, Beatriz Santiago, Elio Scarpini, Sonja Schönecker, Elisa Semler, Rachelle Shafei, Christen Shoesmith, Miguel Tábuas-Pereira, Mikel Tainta, Ricardo Taipa, David Tang-Wai, David L Thomas, Paul Thompson, Hakan Thonberg, Carolyn Timberlake, Pietro Tiraboschi, Emily Todd, Michele Veldsman, Ana Verdelho, Jorge Villanua, Jason Warren, Carlo Wilke, Ione Woollacott, Elisabeth Wlasich, Henrik Zetterberg, Miren ZulaicaCopyright © The Author(s) 2022. Traditional methods for detecting asymptomatic brain changes in neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s disease or frontotemporal degeneration typically evaluate changes in volume at a predefined level of granularity, e.g. voxel-wise or in a priori defined cortical volumes of interest. Here, we apply a method based on hierarchical spectral clustering, a graph-based partitioning technique. Our method uses multiple levels of segmentation for detecting changes in a data-driven, unbiased, comprehensive manner within a standard statistical framework. Furthermore, spectral clustering allows for detection of changes in shape along with changes in size. We performed tensor-based morphometry to detect changes in the Genetic Frontotemporal dementia Initiative asymptomatic and symptomatic frontotemporal degeneration mutation carriers using hierarchical spectral clustering and compared the outcome to that obtained with a more conventional voxel-wise tensor- and voxel-based morphometric analysis. In the symptomatic groups, the hierarchical spectral clustering-based method yielded results that were largely in line with those obtained with the voxel-wise approach. In asymptomatic C9orf72 expansion carriers, spectral clustering detected changes in size in medial temporal cortex that voxel-wise methods could only detect in the symptomatic phase. Furthermore, in the asymptomatic and the symptomatic phases, the spectral clustering approach detected changes in shape in the premotor cortex in C9orf72. In summary, the present study shows the merit of hierarchical spectral clustering for data-driven segmentation and detection of structural changes in the symptomatic and asymptomatic stages of monogenic frontotemporal degeneration.KU Leuven’s ‘Mady Browaeys Fonds voor Onderzoek naar Frontotemporale Degeneratie’
Autoimmune Encephalitis in COVID-19 Infection: Our Experience and Systematic Review of the Literature
No full textThe neurologic complications of COVID-19 infection are frequent in hospitalized patients; a high percentage of them present neurologic manifestations at some point during the course of their disease. Headache, muscle pain, encephalopathy and dizziness are among the most common complications. Encephalitis is an inflammatory condition with many etiologies. There are several forms of encephalitis associated with antibodies against intracellular neuronal proteins, cell surfaces or synaptic proteins, referred to as autoimmune encephalitis. Several case reports published in the literature document autoimmune encephalitis cases triggered by COVID-19 infection. Our paper first presents our experience in this issue and then systematically reviews the literature on autoimmune encephalitis that developed in the background of SARS-CoV-2 infections and also discusses the possible pathophysiological mechanisms of auto-immune-mediated damage to the nervous system. This review contributes to improve the management and prognosis of COVID-19-related autoimmune encephalitis
- …
