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Entwicklung melanozytärer Nävi in der Kindheit und Analyse der Einflüsse von phänotypischen Eigenschaften und der Sonnenexposition als Umweltfaktor
No full textAn 393 Hamburger Kindern (Erstuntersuchung bei Einschulung, Zweituntersuchung in der 4. Klasse) wurde die Entwicklung melanozytärer Nävi (MN) und atypischer Nävi (AN) in Verbindung mit phänotypischen Eigenschaften und Sonnenexpositionsvariablen sowie die Verteilung von MN auf der Körperoberfläche analysiert. Eine hohe Anzahl MN war assoziiert mit sonnensensiblen Phänotypmerkmalen. Sonnenbrände im Intervall erhöhten die Anzahl MN signifikant. Es konnte ein kumulativer Effekt von Sonnenbrandschäden gezeigt werden. Ein Schutz durch Lichtschutzmittel vor der Entstehung von MN bestand nicht. Für die Präsenz von AN konnten keine signifikanten Risikoprofile erarbeitet werden, vermutlich aufgrund des kleinen Kollektivs und der geringen Entwicklungsdynamik von AN in jungen Jahren. Chronisch exponierte Körperareale zeigten signifikant höhere Zahlen MN im Vergleich zu selten exponierten. Jungen zeigten eine signifikant höhere MN Dichte am Kopf/Hals, Mädchen hingegen an den oberen Extremitäten
Der Einfluss von Cyclooxygenase-Inhibitoren auf die Überlebenszeiten von Patienten mit Plattenepithelkarzinomender Luft- und oberen Speisewege
No full textIn klinischen Studien zeigt sich durch die Einnahme von COX-Inhibitoren eine verminderte Inzidenz und verminderte tumorbedingte Mortalität bei Tumoren ganz unterschiedlicher Primärtumorlokalisation. 1219 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der Luft- und oberen Speisewege sind in dieser retrospektiven Arbeit analysiert worden. 19,8% der Patienten haben vor und nach Diagnosestellung COX-Inhibitoren eingenommen, davon überwiegend ASS 100mg.
Die Ergebnisse zeigen ein signifikant kürzeres Überleben der Patienten, die eine COX-Inhibitor-Medikation in der Anamnese angegeben haben. Bezogen auf die einzelnen Tumorlokalisationen ergibt sich eine statistische Signifikanz vor allem bei Patienten mit Oropharynx- und Larynxkarzinomen, nicht dagegen bei Patienten mit Mundhöhlen- und Hypopharynxkarzinomen. Die unterschiedliche Einnahmedauer der COX-Inhibitor-Medikation sowie die Dosierung von ASS zeigen keinen signifikanten Einfluss auf die Überlebenszeit betroffener Patienten
Immungen-basierte Hochdurchsatzsequenzierung zur Bestimmung minimaler Resterkrankung beim Follikulären Lymphom
No full textDie Bestimmung der minimalen Resterkrankung ist ein wichtiger unabhängiger prognostischer Faktor bei Patienten mit Follikulärem Lymphom. Allerdings können mit dem Goldstandart, der t(14;18)-RQ-PCR, aufgrund variierender Bruchpunktregionen nur 50% bis 65% der Patienten erfasst werden. Der im Rahmen des EuroClonality Netzwerks entwickelte IGH-basierte NGS-Ansatz stellt eine potenzielle Alternative dar, welche in der Lage wäre die bisherigen Limitationen der MRD-Diagnostik bei follikulären Lymphomen zu überwinden. Wir analysierten 237 Proben von 80 Patienten mittels IGH-basiertem NGS. Bei 71/80 Patienten konnte mittels des gewählten Vorgehens in der NGS-Analyse sicher ein Indexklon für die nachfolgende MRD-Analyse identifiziert werden. In 74/95 Verlaufsproben zeigte sich eine sehr gute Korrelation zwischen den MRD-Werten der beiden Methoden. Insgesamt zeigte sich eine sehr gute Konkordanz der MRD-Werte zwischen IG-NGS und der RQ-PCR. Die klinische Relevanz NGS-basierter MRD-Diagnostik konnte eindrucksvoll in der Prognoseanalyse des MRD-Status belegt werden, es zeigte sich in der auswertbaren Kohorte ein signifikant verlängertes progressionsfreies Überleben bei Erreichen eines negativem IG-NGS-MRD Status nach der Induktion (p=0,0085) mit einem mittleren progressionsfreien Überleben von 11 Jahren, im Vergleich zu lediglich 2,2 Jahren für Patienten mit einem positiven MRD Status. In dieser Arbeit konnte der Stellenwert einer NGS-basierten MRD-Diagnostik für Follikuläre Lymphome klar belegt werden. Für zukünftige Studien kann neben dem Goldstandard der RQ-PCR für die bislang nicht erfassbaren Patienten eine NGS-basierte Diagnostik mit vergleichbarer Sensitivität und höherer Spezifität eingesetzt werden, so dass mehr als 80 % aller Patienten einer Studienkohorte hinsichtlich des MRD-Status untersucht werden können
Untersuchungen zur Vaskularisation und Antiangiogenesetherapie beim metastasierten malignen Melanom
No full textBisher haben klinische Studien mit Angiogense-Inhibitoren keinen entscheidenden Vorteil für Patienten mit metastasiertem malignen Melanom erbringen können. Ziel dieser Arbeit war es, mit Hilfe grundlegender Analysen das therapeutische Potential dieser neuen Therapieform zu hinterfragen und nach möglichen Ursachen für die fehlende Wirksamkeit zu suchen.
Hierzu wurde der Fokus erstmals auf die Metastasen des malignen Melanoms gerichtet. Dank spezifischer Antikörper konnte die Bedeutung der Angiogenese und Lymphangiogenese für kutane Melanomfiliae immunhistochemisch untersucht und mit anderen Gewebeentitäten verglichen werden. Die computerassistierte Auswertung offenbarte für Melanommetastasen ebenso wie für primäre maligne Melanome eine gegenüber gesunder Haut signifikant gesteigerte Gefäßneubildung und bescheinigt Angiogenesehemmern damit einen hohen potentiellen Nutzen.
Weshalb Patienten im fortgeschrittenen Melanomstadium bisher jedoch nicht von dieser Therapieform profitieren, wurde möglicherweise durch die in dieser Arbeit dargestellte Auswertung einer Phase-II-Studie mit dem Angiogenese-Inhibitor PTK/ZK beantwortet. Hierbei wiesen beide monotherapierten Patienten im Melanomstadium IV aus Studienarm A nach 57 Behandlungstagen eine Zunahme der VEGF-A, VEGF-C und VEGF-D Plasmakonzentration auf. Unter Kombination mit dem Chemotherapeutikum Dacarbazin in Studienarm B konnte dies nur bei einem von drei Patienten beobachtet werden. Dazu waren das mittlere, progressionsfreie Überleben in Studienarm A erniedrigt und die Gefäßdichte nach 57 Behandlungstagen sogar erhöht. Dies deutet auf einen womöglich durch Hypoxie getriggerten Escapemechanismus durch vermehrte Sekretion proangiogenetischer Wachs¬tums-faktoren hin, welcher unter Chemotherapie negativ beeinflusst wird.
In der vorliegenden Arbeit konnte somit gezeigt werden, dass Angiogenese-Inhibitoren eine klare Berechtigung in der Entwicklung neuer Behandlungsmethoden bei metastasierten malignen Melanomen besitzen. Die Entfaltung ihres Potentials wird jedoch von einem komplexen Zusammenspiel unterschiedlicher Faktoren beeinflusst, welches noch genauer verstanden werden muss. Die Zukunft einer wirksamen Antiangiogenesetherapie ist aus den Erkenntnissen dieser Arbeit zu möglichen Restistenzmechanismen vermutlich in einer Kombination mit effektiven Chemotherapeutika zu sehen
Zusammensetzung des Begleitinfiltrats und Koexpression von B-Zell-Transkriptionsfaktoren in follikulären Lymphomen
No full textFollikuläre Lympome sind die zweithäufigsten Lymphome in der westlichen Welt, mit bisher nur schwer vorhersagbarem klinischen Verlauf. Da follikuläre Lymphome morphologisch Keimzentren immitieren, wurde im Rahmen dieser Arbeit der Einfluss von Regulationsfaktoren der physiologischen Keimzentrumsreaktion auf den Verlauf des follikulären Lymphoms untersucht. insbeondere wurde die Zusammensetzung des T-Zell-Begleitinfiltrats, sowie die Expression des Transkriptionsfaktors Mum1 untersucht
Die Wirkung von Transthyretin auf Wachstum und Differenzierung von Plattenepithel- und Basalzellkarzinomen
No full textDie Arbeit untersucht die Wirkung von Transthyretin auf Wachstum und Differenzierung von Plattenepithel- und Basalzellkarzinomen unter in-vitro Bedingungen an humanen Tumorzelllinie
Charakterisierung der prognostisch relevanten proliferativen Tumorzellen in Mantelzelllymphomen
No full textMorphologie und Proliferationsrate des Mantelzelllymphoms im zeitlichen Verlauf. Immunfluoreszenzdoppelfärbung zur Analyse der proliferierenden (Ki67-positiven) und nicht-proliferierenden (Ki67-negativen) Zellpopulation
Die Expression von MHC Klasse I verwandten Genen (MIC) bei Psoriasis vulgaris
No full textIm Zusammenhang mit der Genetik der Psoriasis vulgaris wurden bis zum jetzigen Zeitpunkt zahlreiche Verdachtsbereiche auf verschiedenen Chromosomen identifiziert. Als Bereich mit der am stärksten ausgeprägten Assoziation gilt weiterhin der als PSORS1 bezeichnete Bereich 6p21 auf dem kurzen Arm von Chromosom 6 innerhalb und in der nahen Umgebung des humanen HLA-Komplexes. Entsprechend den Assoziationen der Erkrankung mit bestimmten HLA-Genen wurde das Klasse-I-Gen HLA Cw6 in weitergehenden Analysen als das entscheidende Psoriasis-assoziierte Gen identifiziert. Verschiedene Arbeiten deuten allerdings darauf hin, dass in der MHC-Region weitere Gene das assoziierte Psoriasis-Risiko beeinflussen dürften. Die in dieser Arbeit untersuchten Nicht-HLA-Gene der MIC-Genfamilie liegen ebenfalls in der Umgebung des HLA-Komplexes und sind hinsichtlich ihrer Assoziation mit Psoriasis vulgaris bisher nur wenig erforscht.Deshalb hat diese Arbeit zum Ziel,möglichen Hinweisen auf eine bestehende Rolle der MIC-Expression mit Psoriasis vulgaris nachzugehen,die kutane Verteilung der exprimierten Oberflächenmoleküle darzustellen und diese mögliche Expression an verschiedenen Hautproben von Psoriasispatienten zu untersuchen, um die Assoziation mit Psoriasis vulgaris in Abhängigkeit von klinischen Faktoren zu charakterisieren. Hierbei wurden die Proben mit immunhistochemischen Färbemethoden bearbeitet, um eine mögliche Expression nachzuweisen und zu vergleichen
RNase 7 im Blutserum von Patienten mit chronisch-entzündlichen Hauterkrankungen
No full textIn dieser Arbeit konnte das antimikrobielle Peptid RNase 7 im Blutserum von Patienten mit chronisch-entzündlichen Hauterkrankngen nachgewiesen werden
Einfluss der Krankheitsaktivität und der Therapiedauer auf die Wirksamkeit des BLYS-Inhibitors Belimumab bei Systemischem Lupus Erythematodes: Langzeituntersuchung an einer monozentrischen Lupuskohorte
No full textGegenstand der vorliegenden Dissertation ist die Therapie des Systemischen Lupus Erythematodes (SLE) mit dem ersten für diese Erkrankung zugelassenem Biologikum, dem monoklonalen Antikörper Belimumab. Das Hauptaugenmerk der Untersuchung richtet sich auf das therapeutische Ansprechen, den Einfluss der Therapiedauer und mögliche prädiktive Faktoren für einen Therapieerfolg. Die Arbeit fasst die gesammelten Daten von 27 Lupus-Patienten, die im Zeitraum Dezember 2011 bis November 2015 in der rheumatologischen Ambulanz des UKSH am Campus Kiel mit Belimumab behandelt worden sind, zusammen. Erhoben wurden vier klinische (SLEDAI, Patient- und Physician Global Assessment, tägliche Glukokortikoiddosis) und sieben serologische (ANA, dsDNA-AK, C3, C4, Hämoglobin, CRP, Thrombozyten) Parameter. 19 von 27 Patienten, entsprechend 70,4% der Behandelten, konnten bei mindestens einer Visite als Responder klassifiziert werden. In einem Teil der Fälle war eine Therapiedauer von mehr als 12 Monaten erforderlich, um ein relevantes Ansprechen zu erreichen. Als prädiktive Marker für ein positives Ansprechen ließen sich erniedrigte Serumkonzentrationen der Komplementproteine C3 und C4 identifizieren. Die Ergebnisse der Arbeit unterstreichen den Zusatznutzen, den die Einführung von Belimumab für das therapeutische Repertoire des SLE bedeutet
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