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Revisore dell'edizione italiana "Medicina Interna - Compendio essenziale per la pratica clinica"
No full textPREFAZIONE
Nel corso degli ultimi decenni, al pari di altre scienze, la Medicina ha conosciuto uno sviluppo
tumultuoso e certamente destinato ad accelerare ulteriormente. Questo progresso
ha investito sia le conoscenze sulle cause ed i meccanismmi di malattia, sia le metodologie
diagnostiche, laboratoristiche e strumentali, sia gli approcci terapeutici, medici,
chirurgici o strumentali. Ne consegue che il sapere medico, pur continuando a fondarsi
su assunti fondamentali, va modificandosi ed integrandosi continuamente. D’altro canto,
grazie alla rete informatica, la diffusione delle conoscenze si è fatta così rapida e capillare
da offrire una possibilità di aggiornamento in tempo reale e facilmente accessibile.
Proprio la rapidità e la relativa accessibilità con le quali si rendono disponibili informazioni
aggiornate finiscono, in modo solo apparentemente paradossale, per rendere
sempre più arduo il compito del medico, che non può permettersi di non conformare
la propria pratica clinica alle più recenti indicazioni che scaturiscono dalla letteratura
scientifica sul piano diagnostico e terapeutico. Questo compito è, poi, particolarmente
arduo per il medico internista, impegnato in una disciplina che, per definizione, rappresenta
la medicina della complessità e si fa essa stessa sempre più complessa, la cui padronanza
presuppone una conoscenza allargata a tutti i maggiori ambiti della Medicina.
Questi stessi aspetti, rapida evoluzione ed altrettanto rapida disseminazione della conoscenza,
hanno posto una serie di problemi, non tutti risolti, alla classica editoria scientifica
in ambito biologico e medico. I grandi trattati si sono fatti, inevitabilmente, sempre
più ampi e ponderosi, fino a non costituire più un mezzo in grado di offrire un agile resoconto
della medicina moderna, sia allo studente che si avvicina alla pratica clinica, sia
al medico che cerca uno strumento di aggiornamento complessivo al proprio bagaglio
culturale. A ciò si aggiunga il fatto che i tempi necessari al rinnovo delle edizioni sono
irrimediabilmente troppo prolungati per evitare di apparire, a volte, superate nell’ambito
delle tematiche in più rapida evoluzione.
Assumono, quindi, un particolare interesse opere di compendio, di rapida consultazione,
in grado di offrire al lettore un’agile ed immediata fonte di inquadramento complessivo
dei quadri clinici di più frequente riscontro (ma non solo), esposto in modo da essere
facilmente recepito sia dallo studente, che, tuttavia, deve già possedere un adeguato bagaglio
culturale di base e sistematico, sia dal medico che intenda focalizzare nuovamente
specifiche problematiche alla luce di un approccio moderno ed aggiornato.
Questa “Medicina Interna – Compendio essenziale per la pratica clinica” ben soddisfa
queste esigenze. Nel corso delle numerose edizioni, aggiornate annualmente per più
di vent’anni, il suo Autore, Gerd Herold, ha mantenuto costanti l’impostazione di fondo
dell’esposizione della materia, affinandola nel corso degli anni ed arricchendola via via
con le più moderne acquisizioni della Medicina, una volta che avessero raggiunto un
sufficiente grado di conferma e condivisione da poter essere tradotte in ambito clinico,
sotto forma di modalità diagnostica, algoritmo gestionale, od approccio terapeutico. Una
operazione di questo genere, per essere coerente con lo spirito stringato che caratterizza
quest’opera, impone l’onere, la responsabilità delle scelte, alle quali Herold non si
sottrae, forte dell’autorevolezza che gli viene dall’ormai lungo confronto con una vasta
platea di lettori, studenti e medici. I paragrafi introduttivi ai vari stati morbosi, destinati
alla definizione, alle note epidemiologiche, alla caratterizzazione eziologica e patogenetica,
alle eventuali classificazioni, al pari della descrizione dei quadri clinici, rappresenX
Prefazione
tano un prezioso distillato che solo può scaturire da una profonda cultura ed una solida
esperienza. L’indicazione delle metodiche più opportune per giungere all’inquadramento
diagnostico e delle terapie riflettono un costante e puntiglioso aggiornamento. A ciò si
aggiunga l’assoluta omogeneità espositiva, che può essere assicurata solamente dall’unicità
dell’autore. Il lettore può essere certo che ciò che il testo riporta rappresenta ciò che
è essenziale conoscere di una determinata condizione o malattia, esposto in una gerarchia
di priorità e con una sequenza logica che permette anche allo studente, cui difetta,
ovviamente, l’esperienza che viene dalla pratica clinica, un inquadramento della materia
critico e non schematicamente nozionistico. Preziosi, in questo senso, gli incisi, sotto
forma di note, avvertenze, “memo”, che si rivelano sempre in grado di mettere in luce gli
elementi di maggiore importanza. A questo risultato ben collabora l’iconografia; le figure
non sono frequenti, ma la loro scarna essenzialità è in grado di esprimere immediatamente
il concetto che le ha generate e le rende pressoché indimenticabili.
La “Medicina Interna” di Herold rappresenta un’opera ormai affermata, un successo ormai
acquisito, in Germania, ove è nato, ed in altri paesi europei; questa nuova edizione,
ora revisionata grazie alla dedizione di Mario Luca Morieri e Luca Santi è destinata a
rafforzare questo successo
Farmacogenetica del fenofibrato: verso una medicina di precisione nella prevenzione delle complicanze micro e macro-vascolari del diabete
No full textDiversi studi hanno dimostrato come il fenofibrato possa ridurre le complicanze cardiovascolari e retiniche del diabete di tipo 2. Tuttavia, i benefici cardiovascolari di questo trattamento appaiono limitati ai pazienti con dislipidemia aterogena, mentre per la retinopatia, a coloro che hanno già questa complicanza. Abbiamo pertanto studiato la possibilità che la variabilità genetica nel gene PPARA, che codifica per il target farmacologico dei fibrati (PPAR-alfa), possa essere utilizzata per migliorare la selezione dei pazienti con diabete che potrebbero trarre beneficio dalla terapia con fenofibrato.
Tra i 3.065 soggetti bianchi trattati con simvastatina e randomizzati a fenofibrato o placebo nello studio sui Action-to-Control-Cardiovascular-Risk-in-Diabetes (ACCORD- Lipid), abbiamo identificato una variante comune nel locus PPARA (rs6008845, C/T) che mostrava un'influenza significativa sull'effetto del fenofibrato sugli eventi cardiovascolari maggiori (MACE). Gli omozigoti T/T (36% dei partecipanti) mostravano una riduzione dei MACE del 51% in risposta al fenofibrato (HR=0,49; IC 95% 0,34-0,72) mentre non si osservava alcun beneficio per gli altri genotipi (p per interazione=3,7x10-4). L'interazione "rs6008845 x fenofibrato" su MACE è stata replicata nei pazienti afroamericani dell’ACCORD (N=585, p=0,02) e in coorti esterne (ACCORD-BP, ORIGIN e TRIUMPH, totale N=3059, p =0,005). Sorprendentemente, gli omozigoti rs6008845 T/T mostravano un beneficio cardiovascolare del fenofibrato anche in assenza di dislipidemia aterogena, e tale effetto non era spiegato da cambiamenti nel profilo lipidico plasmatico.
Un'interazione simile e significativa è stata riscontrata anche sulla progressione della retinopatia diabetica tra i 592 soggetti con anamnesi di retinopatia diabetica (DR) inclusi nel sotto-studio ACCORD-Eye, con gli omozigoti rs6008845 T/T che traevano un beneficio maggiore dal fenofibrato su progressione di DR (OR 0,10, IC 95% 0,02-0,74) rispetto a quella che si osservava nei genotipi T/C e C/C (p per interazione = 0,01). La stessa interazione è stata trovata per la riduzione dell’incidenza di grave riduzione del visus (valutata in 3.650 soggetti dallo studio ACCORD-Lipid, p per interazione = 0,03).
Il ruolo regolatorio di rs6008845 è stato suggerito da analisi bioinformatiche e inoltre i dati Genotype-Tissue Expression hanno rivelato un'associazione tra rs6008845 ed espressione di PPARA in molti tessuti, che è stata confermata in un ampio dataset di eQTL retinici (GtExEye) dove l'allele T si associava a una maggiore espressione di PPARA (P 4x10-38). In linea con questo, i soggetti con un punteggio genetico più elevato per l'espressione di PPARA nella retina hanno avuto una migliore risposta al fenofibrato sulla progressione di DR (P = 0,008). Tra gli omozigoti T/T, il fenofibrato si associava ad un marcato aumento dei livelli di FGF21 (+0,87 SD aumento del valore log2 di FGF21; IC 95% 0,67-1,07, P=10x10-13), che a sua volta si associava a una riduzione del 45% rischio di grave riduzione del visus (HR per SD = 0,55; IC 95% 0,34-0,91, p=0,01) e che spiegava in large parte l'effetto del fenofibrato su questo outcome (90%, p=0,03).
In conclusione questo studio ha permesso di identificare una variante comune di PPARA in grado di influenzare gli effetti cardiovascolari del fenofibrato e che potrebbe essere utilizzata per identificare i pazienti con T2D che trarrebbero un beneficio clinicamente rilevante anche senza dislipidemia aterogena. La stessa variante ha anche identificato soggetti con una migliore risposta al fenofibrato su DR. Inoltre, se da un lato il meccanismo alla base dell'effetto protettivo cardiovascolare è ancora da chiarire, questo studio mostra come l'efficacia sulla DR del fenofibrato sia mediata da un aumento dei livelli di FGF21, una citochina metabolica e antinfiammatoria che potrebbe rappresentare un nuovo bersaglio terapeutico per il trattamento della retinopatia diabetica.Background and aims: Fenofibrate has been shown to have a beneficial effect on cardiovascular and retinal complications of type 2 diabetes. However, for cardiovascular disease, the benefits of this treatment are limited to patients with atherogenic dyslipidemia, and for retinopathy, to those who already have this complication. We investigated whether genetic variability in the PPARA gene, coding for the pharmacological target of fibrates (PPAR-alpha), could be used to improve the selection, and possibly increase the number of patients with type 2 diabetes who may derive a benefit from fenofibrate treatment.
Methods and results: Among 3,065 self-reported White subjects treated with simvastatin and randomized to fenofibrate or placebo in the Action-to-Control-Cardiovascular-Risk-in-Diabetes (ACCORD) Lipid Trial, we identified a common variant at the PPARA locus (rs6008845, C/T) displaying a study-wide-significant influence on the effect of fenofibrate on major cardiovascular events (MACE). T/T homozygotes (36% of participants) experienced a 51% MACE reduction in response to fenofibrate (HR=0.49; 95%C.I. 0.34-0.72) whereas no benefit was observed for other genotypes (p for interaction=3.7x10-4). The “rs6008845-by-fenofibrate” interaction on MACE was replicated in patients of African-Americans ancestry from ACCORD (N=585, p=0.02) and in external cohorts (ACCORD-Blood-Pressure, ORIGIN, and TRIUMPH, total N=3059, p=0.005). Remarkably, rs6008845 T/T homozygotes experienced a cardiovascular benefit from fibrate even in the absence of atherogenic dyslipidemia and this was not explained by changes in plasma lipid profile.
A similar and significant interaction was also found on progression of diabetic retinopathy among the 592 subjects with prior-history of diabetic retinopathy (DR) included in the ACCORD-Eye sub-study, with rs6008845 T/T homozygotes deriving a larger benefit from fenofibrate on DR progression (OR 0.10, 95% C.I. 0.02-0.74) than that observed in T/C and C/C genotypes (OR 0.47, 95% C.I. 0.17-0.29 and 0.54, 95% C.I. 0.21-1.42, respectively; p for interaction = 0.01). The same interaction was found for severe vision loss (evaluated in 3,650 subjects from the ACCORD-Lipid study, p for interaction=0.03).
The regulatory role of rs6008845 was suggested by bioinformatic analyses and supported by the Genotype-Tissue Expression (GTEx) dataset revealing an association between rs6008845 and PPARA expression in many tissues, that was confirmed also in a large retina-eQTL dataset (GtExEye) showing that T allele was associated with higher PPARA expression in the retina (P 4x10-38). In line with this, subjects with higher genetic score for PPARA expression in the retina had better response to fenofibrate on DR progression (P=0.008). Among the T/T homozygotes, fenofibrate was associated with markedly increase in FGF21 levels (+0.87 S.D. increase in log2-value of FGF21; 95% C.I. 0.67-1.07, P=10x10-13), that was associated with a 45% lower risk of severe vision loss (per S.D. HR=0.55; 95%C.I. 0.34-0.91, p=0.01), and explained most of the effect of fenofibrate on this outcome (90%, p=0.03).
Conclusions: We have found a common PPARA regulatory variant that influences the cardiovascular effects of fenofibrate and that could be used to identify T2D patients who would derive a clinically relevant benefit from fenofibrate treatment, in addition to those with atherogenic dyslipidemia. The same variant also identified subjects with better response to fenofibrate on DR. Moreover, while the mechanism underlying the beneficial effect on CVD is still unclear, this study shows that the effectiveness on DR is mediated by an increase in FGF21 levels, a metabolic and anti-inflammatory cytokine that might represents a novel therapeutic target to treat diabetic eye diseases
Cardiovascular risk in special populations: The elderly.
No full textAbstract Age is the main risk factor for cardiovascular disease.
Age increases cardiovascular risk not only because it increases
the exposure time to, the number of, and severity of
other cardiovascular risk factors, but it is also able to change
the system through a CV aging process. Aging per se causes
an alteration of the vascular system, which involves the endothelial
function, the vascular wall, and the related signaling
cascades. These changes provide an important contribution to
cardiovascular risk in the elderly population. At the same time
life expectancy is constantly increasing and the elderly deserve
a good prevention strategy. New algorithms to predict
cardiovascular events are under construction and validation.
These new algorithms are trying to integrate new biomarkers
with the most important cardiovascular risk factors, which
are powerful predictors in adults. In our opinion, at the current
state of knowledge, treatment should be designed taking into
account the characteristics of the patient, without making exceptions
on the criteria of age. Also the goals of treatment
should be similar to those of young adult subjects if the elderly
patient has a good life expectancy, while the goals of
treatment in the frail elderly patient with co-morbidity and reduced
life expectancy should be to avoid complications of
treatment with less stringent targets
Variants in ANGPTL4 and the Risk of Coronary Artery Disease
No full textStitziel et al. report that a common gain-of-function genetic variant in LPL, which encodes lipoprotein lipase, is associated with a reduction in the risk of coronary artery disease. The authors speculate that therapeutic activation of this pathway might reduce the risk of coronary artery disease. test this hypothesis, we analyzed data from 4414 persons involved in the ACCORD Lipid randomized clinical trial to determine whether the cardioprotective effect of fenofibrate (a drug with widespread effects on lipid metabolism, including LPL activation) was influenced by the common gain-of-function LPL variant (p.S447*) described in the article by Stitziel et al. In the ACCORD Lipid trial, patients with type 2 diabetes who were receiving simvastatin and who were at high risk for cardiovascular events were assigned to receive either fenofibrate or placebo. In the overall ACCORD Lipid trial, fenofibrate did not have a significant effect on cardiovascular events. However, consistent with the working hypothesis, a negative interaction (P=0.01) was observed between the use of fenofibrate and p.S447*. Fenofibrate was beneficial in p.S447 homozygotes but not in carriers of the gain-of-function p.447* variant (Figure 1). By showing that there was no association between fenofibrate and protection against risk among persons in whom LPL activity was already elevated, our findings provide some support for the importance of this pathway as a target for cardioprotective interventions
Interleukin-6 “Trans-Signaling” and Ischemic Vascular Disease: The Important Role of Soluble gp130
No full textInflammation plays a major role in the onset of cardiovascular disease (CVD). Interleukine-6 (IL-6) is a multifunctional cytokine involved both in the beneficial acute inflammatory response and in the detrimental chronic low-grade systemic inflammation. Large genetic human studies, using Mendelian randomization approaches, have clearly showed that IL-6 pathway is causally involved in the onset of myocardial infarction. At the same time, IL-6 pathway is divided into two arms: classic signaling (effective in hepatocytes and leukocytes) and trans-signaling (with ubiquitous activity). Trans-signaling is known to be inhibited by the circulating soluble glycoprotein 130 (sgp130). In animal and in vitro models, trans-signaling inhibition with sgp130 antibody clearly shows a beneficial effect on inflammatory disease and atherosclerosis. Conversely, epidemiological data report inconsistent results between sgp130 levels and CV risk factors as well as CV outcome. We have reviewed the literature to understand the role of sgp130 and to find the evidence in favor of or against a possible clinical application of sgp130 treatment in the prevention of cardiovascular disease
Disease Progression in HIV Late Presenters: the Role of HIV Clinical Indicator Diseases Prior to HIV Diagnosis
No full textLate diagnosis represents a major challenge in the control of HIV epidemics. The rate of disease progression is higher among late presenters. In Europe, HIV Clinical Indicator Diseases (CIDs) have been proposed to improve early diagnosis
Effetto dell’antagonismo farmacologico dei recettori per gli endocannabinoidi sull’equilibrio idrosodico nella cirrosi epatica. Prospettive terapeutiche. [Effect of the pharmacological antagonism of the endocannabinoid receptors on the sodium balance in liver cirrhosis]
No full textGli endocannabinoidi sono sostanze endogene implicate in una molteplicità di processi fisiologici e fisiopatologici del nostro organismo. Recentemente, è stato dimostrato un loro ruolo nella patogenesi della fibrosi epatica e di alcune complicanze della cirrosi. La modulazione farmacologica del sistema degli endocannabinoidi rappresenta un potenziale obiettivo della terapia delle epatopatie.The endocannabinoids are endogenous mediators implicated in many physiologic and pathophysiologic processes. It has been recently shown that they contribute to the pathogenesis of liver fibrosis and hemodynamic alterations of cirrhosis. The pharmacological modulation of the endocannnabinoid system represents a potential target for the treatment of liver diseases
The Fast-Glycator Phenotype, Skin Advanced Glycation End Products, and Complication Burden Among People With Type 1 Diabetes
No full textExistence of a fast-glycator phenotype among people with type 1 diabetes (T1D) is debated. Routine use of glucose sensors allows the comparison of long-term average glucose levels with laboratory HbA1c values. We herein evaluated whether participants with T1D and HbA1c values higher than their glucose management indicator (GMI) had greater accumulation of advanced glycation end products (AGEs) and chronic complications
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