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Implicación de los radicales libres en la neurodegeneración inducida por 3,4-metilenodioximetanfetamina (MDMA)
No full textTesis inédita de la Universidad Complutense de Madrid, Facultad de Farmacia, Departamento de Farmacología, leída el 17-09-1998.La 3,4-metilenodioximetanfetamina (MDMA, "éxtasis") produce una degeneración de terminales nerviosos serotoninérgicos en el cerebro de roedores y primates. El mecanismo por el cual la MDMA induce daño neuronal no está dilucidado. En esta Tesis Doctoral, utilizando la técnica de la microdiálisis in vivo y el método atrapador del salicilato, se ha estudiado la participación de especies reactivas de oxígeno en el proceso neurodegenerativo subsiguiente a la administración de MDMA en ratas Dark Agouti. La administración de MDMA produce en el hipocampo un incremento en la formación de dos compuestos considerados un índice de la generación de radicales hidroxilo: ácidos 2,3- y 2,5-dihidroxibenzoicos. La co-administración del atrapador de radicales libres, alfa-fenil-ter-butil nitrona (PBN) con MDMA previene la formación de radicales hidroxilo y atenúa el daño neuronal sin modificar la respuesta hipertérmica de la MDMA. La formación de radicales hidroxilo tiene lugar en el interior del terminal nervioso serotoninérgico puesto que no se manifiesta en el cerebro de ratas lesionadas en las que existe una disminución en la densidad de terminales serotoninérgicos. p-Cloroanfetamina, pero no fenfluramina también incrementa la generación de radicales hidroxilo en el hipocampo. Se podría afirmar, por tanto, que MDMA y p-cloroanfetamina resultan neurotóxicos por un mecanismo que implica la formación de radicales hidroxilo, mientras que la lesión neuronal inducida por fenfluramina se desarrolla a través de un mecanismo diferente. Estas especies reactivas de oxígeno no proceden del metabolismo de la dopamina que se libera masivamente tras la administración de MDMA. Esta afirmación está avalada por el hecho de que el precursor de dopamina, L-DOPA, no potencia la formación de radicales hidroxilo ni la neurodegeneración subsiguiente a MDMA.Fac. de FarmaciaTRUEunpu
Interacciones neuroquímicas y comportamentales entre 3,4-metilenodioximetanfetamina (MDMA) y etanol: implicación en la neurotoxicidad de MDMA y en el consumo de etanol en roedores
No full textTesis de la Universidad Complutense de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Farmacología, leída el 06-06-2008La 3,4-metilenodioximetanfetamina (MDMA, más conocida vulgarmente como “éxtasis”) es
un derivado anfetamínico perteneciente al grupo de las denominadas “drogas de síntesis” o “drogas
de diseño”. Bajo este epígrafe se agrupa un conjunto de nuevas drogas de abuso con acción
psicoactiva, diseñadas y fabricadas fácilmente por químicos clandestinos. El consumo de MDMA se produce en el contexto de un claro patrón de policonsumo, de tal
forma que los consumidores de éxtasis emplean otras sustancias con una frecuencia elevada, entre
las cuales destaca el etanol. El objetivo de esta Tesis Doctoral es evaluar algunas interacciones
bioquímicas y comportamentales entre MDMA y etanol en roedores. Se trata, en primer lugar, de determinar si la exposición previa e intermitente a concentraciones elevadas de etanol en
plasma potencia la neurotoxicidad serotoninérgica inducida por una dosis baja de MDMA en el
cerebro de la rata, cuando se administra a una temperatura ambiente elevada. Y en segundo lugar, determinar si la administración de una dosis neurotóxica de MDMA, que produce una hipofunción dopaminérgica en el cerebro de ratón, induce un aumento en el consumo y preferencia
por etanol.Depto. de Farmacología y ToxicologíaFac. de MedicinaTRUEpu
Efecto del consumo intensivo y repetido de etanol sobre la integridad de la barrera hematoencefálica. Implicación de los receptores toll-like 4 (TLR4)
No full textTesis inédita de la Universidad Complutense de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Farmacología, leída el 21/07/2014La presente Tesis Doctoral consiste en el estudio de los efectos producidos por el consumo intensivo y repetido de etanol sobre la barrera hematoencefálica (BHE) en ratones adultos jóvenes y la implicación del receptor Toll-like 4 (TLR4). La BHE puede definirse como una propiedad funcional de los vasos sanguíneos que limita de manera selectiva el intercambio de iones y moléculas orgánicas entre el plasma sanguíneo y el líquido intersticial cerebral regulando de esta manera la concentración de los compuestos endógenos y exógenos asegurando la homeostasis cerebral e impidiendo el ingreso de sustancias toxicas en el cerebro. La unidad funcional de la BHE es la unidad neurovascular, formada por matriz extracelular, células endoteliales, pericitos, astrocitos, microglia y neuronas. Las células endoteliales de la BHE están unidas a través de uniones estrechas que eliminan de manera eficaz el transporte paracelular y constituyen la pared de los capilares cerebrales. Todos los tipos de transporte existentes son casi exclusivamente transcelulares y pueden realizarse por varias rutas, difusión pasiva, a través de los trasportadores ABC o SCL. Las células endoteliales interaccionan con los pericitos que son los que le proporcionan estabilidad mecánica y están rodeados por la lamina basal, una matriz extracelular que proporciona soporte físico a las células endoteliales y a los pericitos y que está compuesta por laminina, fibronectina, colágeno tipo IV y proteoglicanos. Las células endoteliales interaccionan también con los pies astrocitarios que abrazan los capilares y son fundamentales en la estructura de la unidad neurovascular. La lamina basal ayuda la formación de las uniones estrechas y su alteración está asociada con el aumento de permeabilidad de la BHE. Entre los factores que degradan la BHE están las enzimas metaloproteinasas y en particular, se ha observado como en una gran variedad de patologías hay un aumento de las gelatinasas MMP-9, MMP-2 y de la stromielosina MMP-3, aumentos que conducen a una mayor permeabilidad de la BHE...The current Ph.D. thesis studies to effects of intensive and repeated ethanol consumption on the blood-brain barrier (BBB) in young adult mice and the involvement of the Toll-like receptor 4 (TLR4) in these effects. The BBB can be defined as a functional property of brain blood vessels which selectively limits the exchange of ions and organic molecules between blood plasma and cerebral intersticial fluid so regulating the concentration of endogenous and exogenous and thus ensuring brain homeostasis and preventing the entry of toxic substances into the brain. Transport in the brain is exclusively transcellular and can involve various different routes such as passive diffusion or by means of the ABC or SCL transporters. The functional unit of the BBB is the neurovascular unit which is composed of the extracellular matrix, endothelial cells, pericytes, astrocytes, microglia and neurons. The endothelial cells of the BHE, which constitute the walls of brain capillaries, are joined together by tight junctions that eliminate paracellular transport in an effective manner. These cells interact with the pericytes which are the cells which provide mechanical stability and both are surrounded by the basal lamina, an extracellular matrix which provides physical support, which is composed of laminin, fibronectin, collagen type IV and proteoglycans. The endothelial cells also interact with the astrocytic feet that surround the capillaries and are fundamental in the structure of the neurovascular unit. The basal lamina improves the tight junctions and alterations in it are associated with an increase in the permeability of the BBB. Among the factors that degrade the BBB are the metalloproteinase enzymes and specifically in a large number of pathologies the gelatinases MMP-9, MMP-2 and the stromelysin MMP-3 are increased leading to greater permeability of the BBB...Depto. de Farmacología y ToxicologíaFac. de MedicinaTRUEunpu
Efecto de metanfetamina sobre la actividad de metaloproteinasas y sobre la integridad de la barrera hematoencefálica en ratón: estudios de neurotoxicidad
No full textTesis inédita de la Universidad Complutense de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Farmacología, leída el 01-02-2013La administración de metanfetamina produce cambios inmediatos sobre la matriz extracelular de la lámina basal que comprometen la integridad de la barrera hematoencefálica (BHE). Estos cambios permiten la extravasación de proteínas plasmáticas al parenquima cerebral. Ambos efectos podrían estar causados por un incremento en la actividad de metaloproteinasas como consecuencia de un aumento en la fosforilación de JNK1/2. Como ocurre en otros modelos de neuroinflamación, alteraciones en la permeabilidad de la BHE y un incremento en la actividad de metaloproteinasas podrían contribuir a la neurotoxicidad a largo plazo inducida por metanfetamina que se refleja por una disminución en la densidad de terminales nerviosos dopaminérgicos. El objetivo de este estudio es doble: 1) Evaluar los cambios inducidos por metanfetamina sobre la actividad de metaloproteasas y sobre la integridad de la BHE en el estriado de ratón y su regulación por JNK1/2, y 2) Establecer una relación entre dichos cambios y la respuesta neurotóxica que induce la droga en el estriado de ratón a largo plazo.Depto. de Farmacología y ToxicologíaFac. de MedicinaTRUEunpu
La vía kinurenina como una posible diana farmacológica en el abuso de alcohol y su regulación por la microbiota intestinal
No full textTesis inédita de la Universidad Complutense de Madrid, Facultad de Medicina, leída el 30/11/2020El etanol (EtOH) es el principal componente de las bebidas alcohólicas. Se consume debido a sus efectos placenteros, relajantes y reforzantes pero no se puede obviar que 1 de cada 20 muertes que se producen en el mundo son directamente atribuibles al consumo de EtOH (1). EtOH actúa en el cerebro a través de múltiples mecanismos que implican diversos sistemas de neurotransmisión, aunque el sistema dopaminérgico es el que juega un papel fundamental en relación a los efectos reforzantes que permiten que los individuos continúen consumiendo EtOH de forma abusiva (2). El metabolismo de EtOH es principalmente oxidativo y puede producirse a lo largo de todo el tracto gastrointestinal (3). Esto abre la puerta a que el consumo de EtOH pueda guardar relación con la microbiota intestinal y pueda ejercer parte de los efectos observados en el cerebro a través del eje microbiota-intestino-cerebro, eje que ya se ha caracterizado en otras enfermedades mentales (4–9)...Ethanol (EtOH) is the main component of alcoholic beverages. It is consumed because of its pleasurable, relaxing and reinforcing effects. However, the fact that 1 in 20 deaths in the world is directly attributable to EtOH consumption (1) cannot be overlooked EtOH produces its effects in the brain through multiple mechanisms involving diverse neurotransmission systems, although the dopaminergic system is the key player in the reinforcing effects which drive individuals to engage in abusive EtOH consumption (2). EtOH metabolism is mainly oxidative and can take place throughout the digestive system (3). This fact suggests that EtOH could be related to gut microbiota and that part of its effects may be exerted through the gut-microbiota-brain axis, which has been characterized in other mental illnesses (4–9)...Fac. de MedicinaTRUEunpu
Teorías lingüísticas contemporáneas: La Gramática Léxico-Funcional (GLF)
No full textSe trata de una aproximación a la Gramática Léxico-Funcional (Lexical-Functional Grammar, en inglés): sus objetivos y estructura
Effect of kynurenine monooxygenase inhibition on fentanyl-induced addictive behaviour and its relevance in a model of neuropathic pain
No full textTesis inédita de la Universidad Complutense de Madrid, Facultad de Medicina, leída el 06/03/2025El fentanilo es un potente opioide sintético ampliamente utilizado para tratar el dolor de moderado a severo (Y. Han et al., 2019; Patocka et al., 2024). A pesar de su eficacia analgésica, comparte con el resto de opioides un perfil de reacciones adversas, entre las que destacan por su significancia clínica, la dependencia y el trastorno por consumo de opioides (TCO) (Tabanelli et al., 2023). El TCO se define como la compulsión para buscar y consumir opioides, la pérdida del control en la limitación del consumo y la aparición de un estado emocional negativo cuando no hay acceso a estos fármacos (Koob, 2020). Este trastorno, junto con el riesgo de sobredosis, ha sido un factor clave en la actual crisis de salud pública por sobredosis de opioides, particularmente en Estados Unidos, donde el fentanilo estuvo implicado en 3 de cada 4 muertes por sobredosis por drogas en 2022 (Centers for Disease Control and Prevention, 2022; Ciccarone, 2019, 2021). Aunque existen tratamientos eficaces para el tratamiento de la sobredosis y el TCO, tienen importantes limitaciones, como demuestran las elevadas tasas de recaída (Bell & Strang, 2020; Smyth et al., 2010). Además, la irrupción del fentanilo en el mercado ilícito ha complicado aún más el manejo clínico del TCO (Volkow & Blanco, 2023)...
Fentanyl is a potent synthetic opioid widely used to treat moderate to severe pain (Y. Han et al., 2019; Patocka et al., 2024). Despite its analgesic efficacy, fentanyl shares with other opioids a range of adverse reactions, among which dependence and opioid use disorder (OUD) stand out due to their clinical significance (Tabanelli et al., 2023). OUD is defined as the compulsive need to seek and consume opioids, a loss of control over limiting their use, and the emergence of a negative emotional state when these drugs are unavailable (Koob, 2020). This disorder, along with the risk of overdose, has been a key factor in the current public health crisis related to opioid overdoses, especially in the United States, where fentanyl was involved in 3 out of 4 drug overdose deaths in 2022 (Centers for Disease Control and Prevention, 2022; Ciccarone, 2019, 2021). Although effective treatments for overdose and OUD are authorised and available, these have significant limitations, as evidenced, for example, by high relapse rates (Bell & Strang, 2020; Smyth et al., 2010). Furthermore, the surge of fentanyl in the illicit drug market has complicated the clinical management of OUD (Volkow & Blanco, 2023)...Fac. de MedicinaTRUEunpu
Modulation of the kynurenine pathway in the treatment of alcoholic dependence : neurochemical factors and cognitive-behavioral responses associated with ethanol abuse
No full textTesis inédita de la Universidad Complutense de Madrid, Facultad de Medicina, leída el 19-01-2023El etanol es la droga más consumida en todo el mundo y constituye el principal ingrediente de las bebidas alcohólicas. Se ha establecido que al año se producen 3 millones de muertes en todo el mundo relacionadas con el consumo de etanol y, además, se ha asociado con hasta 200 enfermedades o patologías (OMS, 2018).El consumo abusivo y continuado de etanol produce dependencia, un trastorno crónico caracterizado por la compulsión en la búsqueda de la droga, la pérdida de control para limitar su uso y la aparición de un estado emocional negativo cuando no se consigue acceder a ella, lo que conduce a la recaída (Koob & Volkow, 2016). Durante este proceso, se producen una serie de cambios neuroadaptativos en los circuitos cerebrales y sistemas de neurotransmisores, que persisten en el tiempo y determinan la vulnerabilidad a la recaída (Koob & Volkow, 2016). Entre estos circuitos, destaca la vía dopaminérgica mesocorticolímbica, que desempeña un papel clave en el refuerzo positivo y la recompensa y, por tanto, en el desarrollo de la dependencia (Melichar et al., 2001; Wise, 2009). En los últimos años, se ha demostrado que las diferencias sexuales pueden desempeñar un papel diferencial en la respuesta y la sensibilidad al etanol (Flores-Bonilla & Richardson, 2019). Estos cambios en los circuitos cerebrales están asociados con diferentes alteraciones entre las que destacan la ansiedad, los trastornos del estado de ánimo como la depresión y los déficits cognitivos (McHugh & Weiss, 2019; Oslin & Cary, 2003)...Ethanol is the most widely consumed drug in the world and is the main ingredient in alcoholic beverages. It has been established that every year there are 3 million deaths worldwide related to the consumption of ethanol and, in addition, it has been associated with up to 200 diseases or pathologies (OMS, 2018).The abusive and continuous consumption of ethanol causes dependence, a chronic disorder characterized by the compulsion to seek the drug, the loss of control to limit its use, and the appearance of a negative emotional state when it is not possible to access it (Koob & Volkow, 2016). During this process, a series of neuroadaptive changes occur in brain circuits and neurotransmitter systems, which persist over time and determine vulnerability to relapse (Koob & Volkow, 2016). Among these circuits, the mesocorticolimbic dopaminergic pathway plays a key role in positive reinforcement and reward and, therefore, in the development of dependence (Melichar et al., 2001; Wise, 2009). In recent years, it has been shown that sex differences may play a differential role in ethanol response and sensitivity (Flores-Bonilla & Richardson, 2019). These changes in brain circuits are associated with different alterations, among which anxiety, depression, and cognitive deficits are common (McHugh & Weiss, 2019; Oslin & Cary, 2003)...Fac. de MedicinaTRUEunpu
Cambios inducidos por MDMA sobre la actividad de las metaloproteinasas e integridad de la barrera hematoencefálica
No full textLa 3,4-metilendioximetanfetamina (MDMA), comúnmente denominada éxtasis, es una droga psicoactiva de diseño cuya administración periférica produce liberación masiva e inmediata de monoaminas [1] y neurotoxicidad serotoninérgica a largo plazo [2-6]. A corto plazo activa la respuesta neuroinflamatoria [7-10] e induce hipertermia [1, 11] en correlación a la magnitud del daño neurotóxico en ratas. Tanto el metabolismo de la MDMA como el de las monoaminas induce de forma inmediata la generación de especies reactivas de oxígeno que participan notablemente en la neurotoxicidad [1]. Algunos de estos efectos, concretamente el intenso estrés oxidativo, la activación de la respuesta inflamatoria y la hipertermia cerebral, son factores implicados en la alteración de la barrera hematoencefálica (BHE) en patologías como la isquemia, la esclerosis múltiple, la epilepsia o las enfermedades neurodegenerativas, [12-20]. Las citoquinas proinflamatorias (IL-1β, IL-6 y TNF-α) y las especies reactivas de oxígeno pueden modificar la permeabilidad o integridad de la BHE a través de la producción o activación de proteasas [15, 21]. La microglía y los astrocitos son capaces de producir estos mediadores durante la respuesta neuroinflamatoria. Uno de los principales receptores involucrados en la activación glial en condiciones de daño tisular es el receptor P2X7 [22-25]. Las enzimas proteolíticas metaloproteinasas (MMPs) y serín-proteasas como el activador tisular del plasminógeno (tPA) pueden modular la permeabilidad de la BHE al degradar proteínas de la lámina basal y de las uniones estrechas. El incremento en la actividad de estas proteasas es frecuente en patologías que cursan con alteración la de la barrera [14, 26-29]. Las principales MMPs involucradas en este contexto son las gelatinasas (MMP-2 y MMP-9) y la estromelisina-1 (MMP-3) [15, 30-32]. El tPA participa en la producción y activación de MMP-9 mediante su interacción con el receptor de lipoproteínas de baja densidad tipo 1 (LRP-1) y en la activación de MMP-3 por plasmina que se genera a partir del plasminógeno, su principal sustrato [31, 33, 34]. La alteración de la BHE puede facilitar la entrada de agua al tejido desde la sangre y producirse un desequilibrio electrolítico que desencadenaría la formación de edema vasogénico [35-37]. En conjunto, todas las consecuencias derivadas de la alteración de la BHE contribuirían, en última instancia a producir o agravar el daño tisular, la disfunción neuronal y la neurodegeneración [16]...3,4-Methylenedioxymethamphetamine (MDMA), commonly named ecstasy, is a psychoactive designer drug. MDMA peripheral administration induces the immediate massive release of monoamines [1] and a long-term serotoninergic neurotoxicity [2-6]. In addition, MDMA activates a short-term neuroinflammatory response [7-10] and induces hyperthermia [1, 11] correlating with the long-term cerebral neurotoxicity in rats. Furthermore, both MDMA and monoamine metabolism produce oxygen and nitrogen reactive species which are strongly implicated in MDMA neurotoxicity [1]. Various of the consequences of MDMA, in particular the intense oxidative stress, the inflammatory response and the cerebral hyperthermia, are factors involved in blood-brain barrier (BBB) integrity and permeability disruption in ischemia, multiple sclerosis, epilepsy or neurodegenerative disorders [12-20]. There are evidences showing proinflammatory cytokines (IL-1β, IL-6 y TNF-α) and oxygen reactive species could modify BBB permeability or integrity through the production or activation of proteases [15, 21]. As a result of the activation of the neuroinflammatory response, microglia and astrocytes are capable of producing these mediators. One of the receptors involved in activating glial cells during tissue injury is the purinergic receptor, P2X7. High extracellular ATP levels released after cellular injury could activate P2X7 receptors, which subsequently increase glial reactivity through inflammasome activation [22-25]. Proteolytic enzymes metalloproteinases (MMPs) and serine proteases such as tissue plasminogen activator (tPA), could modulate BBB permeability by degrading tight junction and basal lamina proteins. The increase in proteolytic activity of these proteases is often detected in pathologies that are accompanied by BBB alterations [14, 26-29]. In this context, the most studied MMPs are gelatinases (MMP-2 and MMP-9) and stromelysin-1 (MMP-3) [15, 30-32]. The interaction between tPA and low density lipoprotein receptor-related protein 1 (LRP-1) induces MMP-9 production, whereas plasmin formed from tPA-induced plasminogen proteolysis stimulates MMP-3 activation [31, 33, 34]. BBB alteration could facilitate the access of water from blood vessels to tissue and disrupt the electrolytic balance leading to vasogenic edema [35-37] and seizures [16, 17, 38]. Overall, BBB disruption could contribute to damaging or enhancing tissue injury, to neuronal dysfunction and to neurodegeneration [16]...Depto. de Farmacología y ToxicologíaFac. de MedicinaTRUEunpu
Implicación de la vía kinurenina en los efectos inmediatos y a largo plazo inducidos por 3,4-metilendioximetanfetamina (MDMA, éxtasis) en cerebro de rata
No full textTesis inédita de la Universidad Complutense de Madrid, Facultad de Medicina, leída el 26-07-2019MDMA es un derivado anfetamínico con actividad psicotropa que afecta principalmente al sistema serotoninérgico [1]. Numerosos trabajos han descrito que la administración de dosis neurotóxicas de MDMA disminuye la concentración de serotonina (5-HT) y la densidad de los transportadores de 5-HT (SERT) en el hipocampo y la corteza frontal [2-5]. Este efecto neurotóxico está estrechamente relacionado con el estrés oxidativo generado de forma inmediata tras la administración de la droga, ya que se ha observado una disminución del daño serotoninérgico inducido por MDMA tras la administración de atrapadores de radicales libres y otras sustancias antioxidantes [6-8]...MDMA is an amphetamine derivative, which exhibits psychotropic activity with the serotoninergic system as its primary target [1]. Previous studies have revealed that MDMA administration causes a marked decrease in serotonin (5-HT) concentration and density of 5-HT transporters (SERT) in hippocampus and frontal cortex, constituting experimental evidence for serotonergic toxicity induced by the drug [2-5]. The neurotoxic effect is closely related to MDMA-induced oxidative stress since free radical scavengers and other antioxidant substances protect against the serotonergic damage produced by the drug [6-8]...Fac. de MedicinaTRUEunpu
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