1,721,207 research outputs found
Not unusual, just different! Chemistry, biology and applications of G-quadruplex nucleic acids
No full textRu(III) complexes for anticancer therapy: when nucleolipids make the difference
No full textThe insertion of Ru complexes into nucleolipidic structures and their use as anticancer agents has been discussed, resuming our work carried out in the last five years in collaboration with several specialized research groups
Modified and/or conjugated oligonucleotides: Is the chemical synthesis still a challenging task?
No full textLezione seminariale sullo stato dell'arte della sintesi chimica di oligonucleotidi coniugati e modificat
Guest Editor of the Special Issue on "G-quadruplex Nucleic Acids" of the journal JOURNAL OF NUCLEIC ACIDS
No full textOligonucleotidi chimicamente modificati: da semplici strumenti per la biologia molecolare a modulatori dell’espressione genica
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Coniugati lipidici di molecole di interesse biologico: progettazione, sintesi e caratterizzazione biofisica di potenziali agenti per la terapia e la diagnostica
No full textQuesto progetto si pone l’obiettivo di mettere a punto una piattaforma semplice e versatile per la sintesi di nuovi derivati lipidici di molecole bioattive, progettati allo scopo di consentirne facile veicolazione in cellula e rilascio controllato in condizioni selettivamente attivabili. Un set selezionato di acidi grassi biocompatibili, insaturi e poli-insaturi, capaci di generare aggregati stabili in soluzione acquosa e fornire degli utili nanocarrier, sarà coniugato a composti di interesse biologico, ed in particolare a:
a) mono- ed oligosaccaridi o glicomimetici;
b) nucleosidi e/o nucleotidi;
c) strutture peptidiche;
d) composti fenolici.
Il design dei vari lipo-coniugati vedrà in tutti i casi l’impiego di linker fra la porzione lipidica ed il principio attivo basati su legami covalenti stabili in condizioni fisiologiche, ma facilmente scindibili in seguito a variazione “a comando” di definiti parametri ambientali. Tali stimoli perturbativi esterni – che possono essere indicativi di situazioni patologiche, come pH acido o temperature superiori ai 40 °C, o realizzarsi in trattamenti terapeutici, come irraggiamento con radiazioni di determinata lunghezza d’onda (UV, NIR, ecc.) - determineranno in modo controllato e selettivo il distacco dal nanocarrier e quindi l’attivazione del principio attivo.
Una volta completata la fase di sintesi e caratterizzazione molecolare, i coniugati lipidici realizzati saranno poi oggetto di approfonditi studi di caratterizzazione chimico-fisica mirati a: i) definirne struttura e stabilità in condizioni fisiologiche; ii) studiare, da un punto di vista termodinamico e cinetico, il processo di rilascio del principio attivo.
L’intero programma di ricerca vedrà l’uso integrato di competenze e tecniche diverse, fra cui:
1) calcoli teorici, per la scelta razionale dei sistemi di attivazione del profarmaco a farmaco, in particolare per gli aspetti relativi a reazioni di scissione di legami indotte da stimoli esterni;
2) studio sintetico, per la scelta ottimale delle decorazioni lipidiche e della loro efficiente coniugazione con i target prescelti;
3) studi NMR, per la caratterizzazione strutturale dei lipo-coniugati, mediante esperimenti NMR mono- e bidimensionali, e della loro mobilità in soluzione, mediante esperimenti DOSY-NMR;
4) analisi di massa MALDI-TOF, ESI-MS e massa tandem per lo studio della degradazione dei coniugati e del loro destino metabolico;
5) analisi DLS e SANS per la determinazione della morfologia e stabilità degli aggregati, e dei relativi parametri strutturali a livello nanometrico;
6) analisi calorimetrica (DSC) per lo studio della stabilità termodinamica degli aggregati e delle relative transizioni;
7) analisi spettroscopica UV, CD, Raman, IR, per la definizione delle principali proprietà ottiche e conformazionali dei lipo-coniugati, ed EPR, per lo studio delle loro interazioni con membrane cellulari
Exploring the potential of G-quadruplex-based aptamers as anti-HIV agents: design, synthesis and biological evaluation of novel modified G-rich oligonucleotides
No full textMany recent investigations have demonstrated that ad hoc modified G-rich oligonucleotides can efficiently inhibit HIV replication in several cell lines, with different mechanisms of action being invoked (1). In the course of our studies on modified oligonucleotides, the hexamer d(5’TGGGAG3’), previously found to be active at micromolar conc. if 5’-conjugated with large aromatic tethers (2), was taken as a lead sequence for further synthetic elaborations. A series of mono- and bis-conjugated oligonucleotides carrying this sequence have been synthesized and characterized in our group in order to elucidate their structure-activity relationships, showing that the kinetically and thermodynamically favored formation of G-quadruplex complexes is a crucial prerequisite for the antiviral activity (3-5).
In the search for more effective anti-HIV agents, a small library of d(5’TGGGAG3’) oligonucleotides, conjugated with different aromatic groups linked at the 5’-end through phosphodiester bonds, has been designed and synthesized (6). The synthetic strategy here adopted is based on the simple conversion of the chosen aromatic alcohols or phenols into the corresponding phosphoramidite derivatives, incorporated in the last step of the ODN chain assembly exploiting a standard, fully automated phosphoramidite-based solid-phase strategy (7). The target 5’-end conjugated-oligonucleotides were characterized by MALDI-TOF spectrometry and CD analysis. Tested for anti-HIV-1 and anti-HIV-2 activity, potent inhibition of HIV-1 in CEM cells (from 0.068 up to 0.50 M), associated with highly favourable selectivity indexes (S.I. > 3x103) was found for four compounds (6). The biological activity of the novel samples will be presented and discussed in the light of the structural features of the modified oligomers and their propensity to generate stable tetramolecular G-quadruplex complexes
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