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Studio multidisciplinare degli effetti farmaco-tossicologici e fisiopatologici di nuove molecole psicoattive sintetiche (novel synthetic drugs, ns-drugs) per comprendere le possibili alterazioni psico-fisiche nei guidatori di autoveicoli
No full textIl razionale del presente progetto si inquadra nell’urgente esigenza di investigare e comprendere gli effetti farmacotossicologici e fisiopatologici indotti dall’assunzione delle nuove droghe sintetiche (Novel Synthetic Drugs, NS-Drugs) che hanno prepotentemente invaso il mercato mondiale delle nuove sostanze “ricreative” con evidenti effetti devastanti sulla salute (EMCDDA 2009; The first International Conference on Novel Psychoactive Substances, 2012). Le NS-Drugs cambiano frequentemente in risposta alle tendenze del mercato e dei controlli legislativi, divenendo una sfida importante non solo per le Forze dell’Ordine, ma anche per la ricerca scientifica che deve garantire un continuo e rapido aggiornamento sugli effetti farmacologici, tossicologici e fisiopatologici di queste nuove sostanze.
Tali droghe possono essere assunte anche da conducenti di autoveicoli provocando in loro effetti ad oggi non completamente noti di cui è necessario avere maggior conoscenza per definire e migliorare i controlli clinico-tossicologici su strada.
Pertano il progetto si pone come obiettivo di valutare gli effetti farmaco-tossicologici e fisiopatologici acuti e cronici indotti dalle nuove molecole psicoattive sintetiche (Novel Synthetic Drugs; NS-Drugs) per comprendere le possibili alterazioni psico-fisiche nei guidatori di autoveicoli e valutare le possibili strategie terapeutiche
Effetti acuti di JWH-018 e dei suoi sostituti alogenati sulle funzioni sensori-motorie del topo
No full textJWH-018 (1-pentile-3-(1-naftoil) indolo) è un agonista cannabinoide sintetico commercializzatoillegalmente per i suoi effetti psicoattivi simili a quelli prodotti dalla cannabis (NEWS, Rapporto Nazionale2010).
Recentemente il JWH-018 è stato riscontrato in campioni biologici di persone coinvolte in incidenti stradali (Yeakel and Logan 2013; Musshoff et al., 2013; Tuv et al., 2013). In fatti, si ritiene che l’assunzione di cannabinoidi sintetici induca alterazioni sensori-motorie che determinino un’importante effetto negativo sulle capacità di guida (Yeakel and Logan 2013; Musshoff et al., 2013) come già evidenziato dopo l’assunzione di cannabis (Hartman andHuestis 2013).
Nell’ultimo anno, l’Osservatorio Europeo delle Droghe e delle Tossicodipendenze (OEDT) ha segnalato al Sistemadi Allerta Precoce Italiano (NEWS) il sequestro di materiale vegetale contenente dei derivati alogenati (N-(5-cloro-pentile)- e N-(5-bromuro-pentil)) del JWH-018. Sebbene sia noto che il JWH-018 riproduce nei roditori glieffetti tipici del THC come ipotermia, analgesia, ipolocomozione, acinesia (Wiebelhaus et al., 2012) ed alterazionidella memoria (Marti et al., 2013) i suoi effetti e quello dei suoi derivati alogenati sulle funzioni sensori-motoriesono ancora poco conosciuti.
In questo studio abbiamo dimostrato che le funzioni sensori-motorie complessive (visive, acustiche e tattili) sonorapidamente inibite nei topi dopo la somministrazione di una dose (6 mg/kg, ip) di JWH-018 (~76%), JWH-018-Cl(~60%) e JWH-018-Br (~64%), mentre la somministrazione di THC appariva meno efficace (~52% di inibizione).
Questo aspetto deve essere attentamente valutato ai fini della prevenzione degli infortuni sul lavoro e degli incidenti stradali (www.dronet.org), in quanto l’azione dei cannabinoidi sintetici sulla funzioni sensori-motorie è simile aquella del THC ma molto più potente
Droghe da stupro: il GHB ed i suoi analoghi
Full text linkNegli ultimi anni si è assistito ad un notevole incremento di reati agevolati dall’uso di sostanze psicoattive al fine di soggiogare la volontà dell’assuntore, creando uno stato di semi incoscienza prima, e di amnesia poi, così da abusarne sessualmente o a scopo di raggiro e rapina. In tal contesto, tra le sostanze più note ritroviamo il GHB (acido gammaidrossibutirrico), i suoi precursori (GBL e 1,4-BD) ed i suoi analoghi (GHV e GVL). L’uso di queste sostanze è una problematica sanitaria e sociale di crescente interesse in tutto il mondo ed anche in Italia. Ciò nonostante, il fenomeno è mal interpretato e sottostimato, soprattutto in virtù della carenza di adeguate strutture in grado di fornire dati analitici/tossicologici specifici e per la scarsa afferenza delle vittime alle strutture sanitarie
NMDA receptor modulation in early Parkinsonism and L-DOPA-induced discinesia: a new therapeutic strategy
No full textThe project is based on the cooperative efforts of four Units which will pursue the objectives using integrated approaches at cellular and molecular biology, biochemistry, neurochemistry, animal models of neurodegenerative disorders and synaptic physiology levels. Thus, a multidisciplinary approach will be followed, based on the expertise that the Units have developed in the field on PD and dyskinesia.
This will lead to two major Objectives:
1) Characterization of the glutamatergic synapse in the striatum of control and early parkinsonian rats: identification of a new therapeutic strategy able to improve motor behavior rebalancing NMDA receptor subunit composition
This result will lead to the identification of a new therapeutic strategy able to improve motor behavior rebalancing NMDA receptor subunit composition.
2) Characterization of the molecular mechanisms underlying L-DOPA-induced dyskinesia in the corticostriatal terminals in early and advanced parkinsonism: identification of a new therapeutic strategy
This result will lead to the identification of a new therapeutic strategy able to decrease the development of dyskinetic movements rebalancing NMDA receptor subunit composition in dyskinetic animals
Antagonisti dei recettori NOP e loro usi terapeutici
No full textIl Morbo di Parkinson (MP) è una patologia neurodegenerativa tipicamente senile che si manifesta con una drammatica riduzione dei movimenti. I farmaci attualmente a disposizione garantiscono una buona risposta clinica nelle fasi iniziali della malattia mentre si rivelano scarsamente efficaci o poco tollerati nelle fasi più avanzate. Gli stessi farmaci vengono poi utilizzati, con modesti risultati clinici, per curare alcune sindromi clinicamente correlate al MP, i cosiddetti parkinsonismi. E’ stato osservato per la prima volta che gli antagonisti dei recettori NOP sono in grado di facilitare l’attività motoria dei mammiferi bloccando l’azione inibitoria del peptide endogeno nocicettina/orfanina FQ, e che questo effetto è particolarmente spiccato (si manifesta a dosaggi inferiori) negli animali affetti da MP. Inoltre, queste sostanze migliorano il parkinsonismo indotto dalla somministrazione di aloperidolo. Gli antagonisti dei recettori NOP rappresentano dunque una nuova classe di farmaci per il trattamento del MP e dei parkinsonismi
NOP RECEPTOR AGONISTS FOR THE TREATMENT OF L-DOPA INDUCED DYSKINESIAS
No full textThe present invention relates to chronic administration of L,3-4-dihydroxyphenylalanine (L-DOPA). Chronic L-DOPA administration still represents the most effective pharmacological treatment of Parkinson’s disease (PD) although it is invariably associated with the appearance (within 5-10 years in about 80 % of patients) of motor complications that limit its clinical effectiveness and greatly reduce the quality of life of patients (Obeso et al., 2000). These motor complications encompass motor fluctuations (e.g. wearing off and “on-off” fluctuations) and abnormal involuntary movements or dyskinesia (peak dose and diphasic dyskinesia, dystonia). We report for the first time that in an animal model of dyskinesia, administration of agonists at nociceptin/orphanin FQ receptors, termed NOP receptors, dramatically reduces abnormal involuntary movements induced by L-DOPA. NOP receptor agonists thus represent a novel class of drugs useful for the treatment of L-DOPA induced dyskinesia
NOP receptor antagonists and therapeutic uses thereof
No full textThe present invention describes the use of compounds able to block or inhibit the NOP receptor, in order to prepare drugs useful for management of Parkinson’s disease and clinically related parkinsonism. The compounds described in this invention encompass peptide, peptide-derivative or non-peptide molecules, bearing properties of antagonists or partial agonists at NOP receptors. Such compounds can be used also in combination with other drugs effective for management of Parkinson’s disease and clinically related disorders
Agonisti dei recettori NOP per il trattamento delle discinesie da levodopa;
No full textLa presente invenzione riguarda il trattamento cronico con L,3-4-diidrossifenilalanina (L-DOPA) rappresenta a tutt’oggi la terapia farmacologia più efficace per la cura del Morbo di Parkinson (MP). Tuttavia, la somministrazione cronica con L-DOPA è invariabilmente associata alla comparsa di complicazioni motorie (entro 5-10 anni dall'inizio della terapia in circa l'80 % dei pazienti) che ne limitano l'efficacia clinica e riducono gravemente la qualità della vita del paziente (Obeso et al., 2000). Questi disturbi comprendono fluttuazioni motorie (ad es. scadimento di fine dose o "wearing off" e fluttuazioni "on-off") e movimenti involontari o discinesie (di picco dose, di tipo difasico, distonie). E’ stato osservato per la prima volta che, in un modello animale di discinesie da L-DOPA, la somministrazione di agonisti dei recettori per la nocicettina/orfanina FQ (N/OFQ), denominati recettori NOP, riduce drasticamente i movimenti anomali involontari causati dalla somministrazione di L-DOPA. Gli agonisti dei recettori NOP rappresentano dunque una nuova classe di farmaci per il trattamento delle discinesie da L-DOPA
Studio di Tossicologia in Modello Animale sulle New Psychoactive Substances (N.P.S.) secondo procedure GLP nella prospettiva di allestimento metodi per la valutazione dell’incidentalità stradale associata a N.P.S.
No full textProcedure GLP nella prospettiva di allestimento meto
di per la valutazione dell’incidentalità stradale a
ssociata a N.P.S.
2.1 Premesse
Il razionale del presente progetto si inquadra nell
’urgente esigenza di investigare e comprendere gli
effetti farmaco-
tossicologici delle nuove droghe note con l’acronim
o N.P.S. (New Psychoactive Substances), recentemente ap
parse nel
mercato mondiale delle nuove sostanze “ricreative”,
con potenziali effetti negativi sulla salute (EMCDD
A 2009; The first
International Conference on Novel Psychoactive Substa
nces, 2012).
Queste molecole, a causa della suddetta recente com
parsa nel mercato, nonchè del rapido cambiamento de
lla loro
disponibilità in commercio, presentano problemi di
inclusione nelle tabelle delle sostanze stupefacent
i in molti Paesi e
pertanto possono essere liberamente vendute nei cos
iddetti “Smart Shops” o tramite internet. Per le mede
sime ragioni, è
poco nota la loro tossicologia sia nell’animale da
esperimento, sia nell’uomo.
Nonostante la creazione di un sistema di “Early War
ning” all’interno dell’EU, basato essenzialmente su
dati riferiti,
risultano ancora inadeguate le tecnologie analitich
e per la determinazione di N.P.S. in preparazioni com
merciali e in fluidi
biologici. Infatti, i comuni sistemi di screening m
ediante immunoassay non sono in grado di rivelare q
uesti nuovi
composti, mentre i metodi più sofisticati basati su
GC-MS o HPLC-MS risentono dell’assenza di informazion
i sulla
farmacocinetica e sul metabolismo di tali sostanze,
mancando di conseguenza di standard puri e di patt
ern di
frammentazione.
Tali carenze di conoscenze potrebbero facilmente es
sere colmate dell’esecuzione di studi di farmaco-to
ssicologia
controllati sull’animale, orientati alle N.P.S. più d
iffuse in un certo lasso cronologico, come proposto
dal Progetto NS-
Drugs, che tuttavia manca di una fase di analitica
morfologica eseguita secondo i moderni standard del
la tossicologia
farmaceutica. Manca inoltre di una sistematica valu
tazione analitica dei metaboliti di tali composti c
he possano essere
utilizzati come marker biologici di consumo di N.P.S.
nell’ipotesi di studiare l’ associazione tra assun
zione di questi composti e incidentalità stradale
The novel nociceptin/orphanin FQ receptor antagonist Trap-101 alleviates experimental parkinsonism through inhibition of the nigro-thalamic pathway. Positive interaction with L-DOPA
No full textIn this study we investigated whether the recently discovered antagonist of the nociceptin/orphanin FQ (N/OFQ) opioid peptide (NOP) receptor, 1-[1-(cyclooctylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydro-5-(hydroxymethyl)-4-pyridinyl]-3-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one (Trap-101) changed motor activity in naïve rats and mice, and alleviated parkinsonism in 6-hydroxydopamine hemilesioned rats. In naïve rats, Trap-101 stimulated motor activity at 10 mg/Kg and inhibited it at 30 mg/Kg. Such dual action was also observed in wild-type but not NOP receptor knockout mice suggesting specific involvement of NOP receptors. Trap-101 alleviated akinesia/bradykinesia and improved overall gait ability in hemiparkinsonian rats, being effective starting at 1 mg/Kg and without worsening motor deficit at 30 mg/Kg. To investigate the circuitry involved in the Trap-101 action, behavioral tests were performed in rats undergoing microdialysis. The anti-akinetic/anti-bradykinetic effects of Trap-101, given systemically (10 mg/Kg) or perfused in substantia nigra reticulata (10 muM), were associated with reduced glutamate and enhanced GABA release in substantia nigra, and reduced GABA release in ipsilateral ventro-medial thalamus. When combined with ineffective doses of l-DOPA (0.1 mg/Kg), Trap-101 evoked larger neurochemical and behavioral responses. These data show that Trap-101 is an effective NOP receptor antagonist in vivo and confirm that NOP receptor antagonists alleviate parkinsonism through blockade of nigral NOP receptors and impairment of nigro-thalamic transmission
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