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Special issue introduction: Drug discovery and pharmacotherapy of the metabolic syndrome
No full textLa neurofarmacologia dell'obesità: presente e futuro : il punto di vista del farmacologo
No full textTerapia farmacologica dell'obesità
No full textLa restrizione calorica, l'esercizio fisico e le modificazioni comportamentali costituiscono ancora il modello standard per il trattamento dell'obesità. Nella maggior parte dei casi, le modificazioni dietetiche, l'esercizio fisico e le modificazioni comportamentali, singolarmente o in combinazione, non ottengono risultati positivi a lungo termine. Se l'intervento fisiologico non sortisce effetto dopo 6 mesi, si può prendere in considerazione l'uso dei farmaci per il controllo del peso nei soggetti a elevato rischio. Quindi, i farmaci anti-obesità, in particolare sibutramina e orlistat, possono avere un ruolo nella riduzione del peso in pazienti la cui condizione è refrattaria alle misure non farmacologiche, oltre che per il mantenimento a lungo termine del peso perduto. Finora questi farmaci si sono dimostrati limitati nell'efficacia e non sempre soddisfacenti per gli effetti collaterali. Questo giustifica gli sforzi per l'identificazione dei meccanismi molecolari coinvolti nella fisiopatologia dell'obesità stessa e di nuovi target farmacologici
Tessuto adiposo come organo endocrino
No full textIl diabete di tipo 1 è caratterizzato dalla distruzione selettiva delle beta cellule causata da un attacco autoimmune. Il diabete di tipo 2 è una patologia più complessa che, oltre alla perdita di beta cellule dovuta ad apoptosi, comprende dedifferenziazione delle beta cellule e resistenza periferica all’insulina. In entrambi i tipi di diabete, la causa primaria dell’alterato controllo del livello di glucosio nel sangue e delle sue complicanze è il numero insufficiente di beta cellule che producono insulina. Il ripristino delle beta cellule danneggiate tramite trapianto da fonti esterne o tramite rigenerazione endogena del pancreas rappresenta una opzione terapeutica ideale. La guarigione dal diabete può essere raggiunta con il trapianto di isole pancreatiche e, da quando è stato sviluppato il protocollo di Edmonton, il trapianto di isole ha dato nuove speranze ai pazienti con diabete di tipo 1. Tuttavia, a causa della limitatezza del tessuto disponibile da donazione, trovare una fonte alternativa di tessuto insulare è diventato un campo di studi di sempre maggior rilevanza. Gli sforzi per raggiungere questo obiettivo sono rivolti in direzioni diverse. La possibilità di generare cellule secernenti insulina o isole con cellule staminali o progenitrici da pancreas adulto è stata ampiamente studiata. Una delle strategie della medicina rigenerativa nel campo del diabete, basata sul concetto che le beta cellule sono capaci di proliferare in maniera significativa durante la vita adulta, è la stimolazione della proliferazione di beta cellule in vivo e in vitro. Alternativamente, sono stati fatti tentativi di differenziare nella direzione della secrezione di insulina cellule mature come gli epatociti, sfruttando la conoscenza dei meccanismi molecolari legati all’espressione di fattori trascrizionali della beta cellula. Passi avanti sono stati compiuti anche nel dirigere la differenziazione delle cellule staminali embrionali. Sebbene i progressi fatti finora siano incoraggianti, molte lacune nella nostra comprensione dello sviluppo del pancreas e della beta cellula adulta sono da colmare prima che si giunga a una possibile applicazione terapeutica. Questo articolo mira a discutere i recenti progressi nello studio della cellula staminale o progenitrice del pancreas adulto e a suggerire future direzioni in questo campo
Amino acids and mitochondrial biogenesis
No full textMitochondria are sources of energy production through their role in producing adenosine triphosphate for cell metabolism. Defective mitochondrial biogenesis and function play relevant roles in the pathophysiology of relevant diseases, including obesity, diabetes mellitus, myopathies, and neurodegenerative diseases. Their function is the product of synthesis of macromolecules within the mitochondria and import of proteins and lipids synthesized outside the organelles. Both are required for mitochondrial proliferation and may also facilitate the growth of preexisting mitochondria. Recent evidence indicates that these events are regulated in a complex way by several agonists and environmental conditions, through activation of specific signaling pathways and transcription factors. Nitric oxide (NO) appears to be a novel modulator of mitochondrial biogenesis. High levels of NO acutely inhibit cell respiration by binding to cytochrome c oxidase. Conversely, chronic, low-grade increases of NO stimulate mitochondrial biogenesis in diverse cell types. Here, we suggest that some types of nutrients, including specific mixtures of amino acids, may improve mitochondrial biogenesis and energy production in energy-defective conditions by increasing endothelial NO synthase expression
Emerging aspects of pharmacotherapy for obesity and metabolic syndrome
No full textObesity is a multifactorial, chronic disorder that has reached epidemic proportions in most industrialized countries and is threatening to become a global epidemic. Obese patients are at higher risk from coronary artery disease, hypertension, hyperlipidemia, diabetes mellitus, cancers, cerebrovascular accidents, osteoarthritis, restrictive pulmonary disease, and sleep apnoea. In particular, visceral fat accumulation is usually accompanied by insulin resistance or type 2 diabetes mellitus, hypertension, hypertriglyceridemia, high uremic acid levels, low high density lipoprotein (HDL) cholesterol to define a variously named syndrome or metabolic syndrome. Metabolic syndrome is now considered a major cardiovascular risk factor in a large percentage of population in worldwide. Both obesity and metabolic syndrome are particularly challenging clinical conditions to treat because of their complex pathophysiological basis. Indeed, body weight represents the integration of many biological and environmental components and relationships among fat and glucose tolerance or blood pressure are not completely understood. Efforts to develop innovative anti-obesity drugs, with benefits for metabolic syndrome, have been recently intensified. In general two distinct strategies can be adopted: first, to reduce energy intake; second, to increase energy expenditure. Here we review some among the most promising avenues in these two fields of drug therapy of obesity and, consequently, of metabolic syndrome
Coinvolgimento del sistema dell’ossido nitrico nel mediare gli effetti pleiotropici della rosuvastatina
No full textDefective mitochondrial biogenesis: A hallmark of the high cardiovascular risk in the metabolic syndrome?
No full textThe metabolic syndrome is a group of risk factors of metabolic origin that are accompanied by increased risk for type 2 diabetes mellitus and cardiovascular disease. These risk factors include atherogenic dyslipidemia, elevated blood pressure and plasma glucose, and a prothrombotic and proinflammatory state. The condition is progressive and is exacerbated by physical inactivity, advancing age, hormonal imbalance, and genetic predisposition. The metabolic syndrome is a particularly challenging clinical condition because its complex molecular basis is still largely undefined. Impaired cell metabolism has, however, been suggested as a relevant pathophysiological process underlying several clinical features of the syndrome. In particular, defective oxidative metabolism seems to be involved in visceral fat gain and in the development of insulin resistance in skeletal muscle. This suggests that mitochondrial function may be impaired in the metabolic syndrome and, thus, in the consequent cardiovascular disease. We have recently found that mitochondrial biogenesis and function are enhanced by nitric oxide in various cell types and tissues, including cardiac muscle. Increasing evidence suggests that this mediator acts as a metabolic sensor in cardiomyocytes. This implies that a defective production of nitric oxide might be linked to dysfunction of the cardiomyocyte metabolism. Here we summarize some recent findings and propose a hypothesis for the high cardiovascular risk linked to the metabolic syndrome. © 2007 American Heart Association, Inc
Mitochondrial biogenesis as a cellular signaling framework
No full textThe identification, more than 50 years ago, of mitochondria as the site of oxidative energy metabolism has prompted studies that have unraveled the complexity of the numerous biosynthetic and degradative reactions, fundamental to cell function, carried out by these organelles. These activities depend on a distinctive mitochondrial structure, with different enzymes and reactions localized in discrete membranes and aqueous compartments. The characteristic mitochondrial structural organization is the product of both synthesis of macromolecules within the mitochondria and the import of proteins and lipids synthesized outside the organelle. Synthesis and import of mitochondrial components are required for mitochondrial proliferation, but rather than producing new organelles, these processes may facilitate the growth of pre-existing mitochondria. Recent evidence indicates that these events are regulated in a complex way by several agonists and environmental conditions, through activation of specific transcription factors and signaling pathways. Some of these are now being elucidated. Generation of nitric oxide (NO) appears to be a novel player in this scenario, possibly acting as a unifying molecular switch to trigger the whole mitochondriogenic process
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