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Diagnostic, prognostic and therapeutic potential of synovial tissue biology analysis
No full textLa polyarthrite rhumatoïde (PR) est la plus fréquente des maladies auto-immunes et touche 0.1 % de la population. Sur le plan physiopathologique, la membrane synoviale, qui recouvre l'articulation, est le siège de remaniements inflammatoires avec un infiltrat de cellules immunitaires. Malgré l'existence de nombreuses thérapies ciblant directement différentes molécules de l'inflammation, certains patients présentent une réponse insuffisante ou un échappement secondaire aux traitements. Dans la première partie de cette thèse, nous nous sommes intéressés à mieux caractériser les cellules infiltrant le tissu synovial dans la PR, en ajoutant à un score histologique de synovite couramment utilisé des marquages d'immunohistochimie ciblant les cellules de l'immunité innée et adaptative, améliorant ainsi ses performances diagnostiques. Le domaine de l'épigénétique et en particulier l'étude des micro-acides desoxiribonucléiques (mi-ARN) est en plein essor dans de nombreuses disciplines et notamment en ~Cancérologie. Dans la seconde partie de ce travail, nous nous• sommes focalisés sur l'étude différentielle des mi-ARN au sein de la synovite en fonction du phénotype érosif ou non de la PR. Nous avons identifié un mi-ARN (miR-17-5p) capable d'exercer un effet anti-inflammatoire in vitro et ainsi qu'anti érosif in vivo dans le modèle murin d'arthrite induite au collagène. En conclusion, ces travaux permettent dans un premier temps la description d'un nouveau score histologique pour évaluation de la synovite ainsi que la mise en évidence de différences d'expression synoviale des mi-ARN dans la PR en fonction de son caractère érosif ou non. Un des mi-ARN identifié a montré des caractéristiques prometteuses dans un essai pré-clinique.Rheumatoid arthritis (RA) is the most common autoimmune disease, affecting 0.1 % of the population. From the biological perspective, the synovial membrane is the key organ involved in RA pathophysiology and is the site of an immune cells' infiltration. Despite the development of several therapies targeting different molecules of inflammation, some patients still display an insufficient response or secondary failure of treatment. ln the first part of this work, we were interested in better characterizing cells infiltrating synovial tissue in RA. We added immunohistochemistry staining targeting innate and adaptive immune cells to a commonly used histological synovitis score, thus improving its diagnostic performance. The field of epigenetics and in particular the study of micro-RNA has expended rapidly in many biological disciplines and particularly in cancerology. ln the second part of this work, we focused on the differential expression of miRNAs in RA synovitis depending on the erosive or non-erosive phenotype. We identified one candidate (miR-17-5p) exerting an anti-inflammatory effect in vitro along with an anti- erosive effect in vivo in the collagen-induced 'arthritis mice model. Overall, this work allowed to describe a new histological synovitis score and demonstrated differential synovial tissue expression of mi-RNA according to RA phenotype. One of the identified mi-RNA showed promising characteristics in a preclinical trial
Study of the composition of the calcific deposits and mechanisms leading to them in the calcific tendonitis of the rotator cuff
No full textLa tendinopathie calcifiante est une cause fréquente de douleurs d’épaule. Elle est due à des dépôts d’apatite au sein des tendons de la coiffe. Sa physiopathologie est actuellement peu connue. L’objectif de cette thèse était de déterminer les mécanismes impliqués dans la constitution des dépôts et les facteurs régulant cette minéralisation pathologique. L’étude de tondons calcifiés prélevés sur cadavres a montré la présence d’une métaplasie fibro-cartilagineuse autour des dépôts contenant des cellules de type chondrocytaire produisant de la phosphatase alcaline et de l’ENPP1, deux enzymes clé de la minéralisation. In vitro, les ténocytes humains issues de la coiffe des rotateurs ont la capacité de produire des dépôts d’apatite et ceci de manière dépendante de la phosphatase alcaline. Ces cellules sur-exprimaient alors des marqueurs spécifiques des chondrocytes hypertophiques (Collagène de type X, MMP13). L’analyse de poudres calciques prélévées sur des patients souffrant de tendinopathie calcifiante a montré un enrichissement significatif en protéines associées au développement de l’os et du cartilage. Parmi celles-ci, nous avons identifié le Pigment Epithelium Derived Factor (PEDF), connue pour favoriser la minéralisation osseuse. Bien qu’il ait été identifié dans les poudres calciques et les cellules chondrocytaires présentes autour des dépôts, il n’a pas montré d’effet pro-minéralisant in vitro sur les ténocytes humains.Calcific tendonitis is a frequent cause of shoulder pain. It is due to apatite deposits within the rotator cuff tendons. Its cause is currently poorly known. The objectives of this thesis were to better characterize the cells and mechanisms involved in depositing apatite crystals in human tendons. Histologic sections of cadaveric calcified tendons showed that calcifications were amorphous areas surrounded by a fibrocartilaginous metaplasia containing hypertrophic chondrocyte-like cells that expressed alkaline phosphatase and ENPP1, two key enzymes of the mineralization process. In vitro, tenocytes extracted from human rotator cuff were able to mineralize in an alkaline phosphatase-dependent manner. These cells expressed type X COLLAGEN and MMP13, hypertrophic chondrocytes markers. Finally, analysis of calcific powders extracted from patients suffering from calcific tendonitis showed a significant enrichment of proteins involved in bone and cartilage development. Among them, we identified Pigment Epithelium Derived Factor (PEDF). PEDF is able to promote bone mineralization. While it was identified in calcific powders and chondrocyte-like cells surrounding the deposits, it was not able to increase the mineralisation of human tenocytes in vitro
Expression and therapeutic interest of Interleukin-38 in Rheumatoid Arthritis : basic antagonist of interleukin 36 or novel inhibitor of inflammation?
No full textLes IL-36α, β et γ sont des cytokines appartenant à la famille de l’IL-1. Elles sont exprimées notamment dans la peau et sont impliquées dans la pathogenèse du psoriasis. Leurs inhibiteurs connus ou hypothétiques l’IL-36Ra et l’IL-38 agissent en limitant l’inflammation. Dans la polyarthrite rhumatoïde (PR) et la maladie de Crohn, l’expression et le rôle de ces cytokines sont encore débattues. Les travaux de cette thèse se consacrent à l’étude du profil d’expression des IL-36 et de leurs inhibiteurs ainsi qu’à déterminer l’impact d’une surexpression de l’IL-38 in vivo et in vitro. La première étude a été réalisée chez les patients atteints de PR en comparaison avec les patients psoriasiques et ceux atteints de maladie de Crohn ainsi que dans les modèles murins correspondants. Cette étude a montré que ces cytokines étaient exprimées majoritairement par les kératinocytes et les macrophages mais possédaient cependant des profils d’expression distincts. Elle a également permis d’identifier un sous-groupe de patients pour lesquelles les IL-36 pourraient avoir un rôle important et pourraient représenter une cible en clinique. La seconde partie de la thèse a permis de montrer un effet anti-inflammatoire d’une surexpression de l’inhibiteur IL-38 dans différents modèles d’arthrite in vivo et dans des macrophages in vitro. Les thérapies basées sur l’inhibition de cytokines ont déjà prouvé leur efficacité en clinique et sont une cible thérapeutique très prometteuse. Cette thèse a pour objectifs d’une part de mieux comprendre la biologie des nouvelles cytokines de la famille de l’IL-1 et d’autre part de participer à la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques dans les pathologies inflammatoires chroniques telles que la PR.IL-36α, β and γ are cytokines belonging to the IL-1 family. IL- 36 are expressed especially in the skin and are involved in the pathogenesis of psoriasis. Their inhibitors (well-known or hypothetical) IL-36Ra and IL-38 act in reducing inflammation. In rheumatoid arthritis (RA) and Crohn's disease, the expression and role of these cytokines need to be elucidated. This thesis is dedicated to the study of IL-36 agonists and antagonists expression profile and the better understanding of in vivo and in vitro impact of IL-38 overexpression. The firts study was conducted in patients with RA in comparison with psoriasis and Crohn's disease patients as well as in the corresponding relevant murine models. This study showed that these cytokines were expressed predominantly by keratinocytes and macrophages but had distinct expression profiles. A subgroup of patients for which the IL-36 could have an important role and may represent a clinical target was also identified. In the second part of the thesis, we demonstrated an anti-inflammatory effect following overexpression of the inhibitor IL-38 in several in vivo arthritis models and in macrophages in vitro. Cytokine neutralization based therapies have already proven effective in the clinic and are still a promising therapeutic target. This thesis aims firstly to better understand the biology of new IL-1 family cytokines and also to participate in the discovery of new therapeutic targets in chronic inflammatory diseases such as RA
Pneumomédiastin compliquant une pneumopathie interstitielle au cours des dermatomyosites et polymyosites (étude de 11 cas et revue de la littérature )
No full textLe pneumomédiastin spontané est une complication rare des myopathies inflammatoires avec une prévalence estimée à 2%. Sa survenue dans un tableau de connectivite doit faire évoquer le diagnostic de dermatomyosite ou polymyosite. Cette complication est plus fréquente chez l homme et dans les formes cliniquement amyopathiques de dermatomyosites. Une pneumopathie interstitielle est constante, jouant possiblement un rôle via la rupture d une alvéole ou de bulles paracardiaques. C est une complication sévère avec une mortalité de 40%. La gravité de la pneumopathie interstitielle et sa rapidité d évolution semblent être des facteurs de mauvais pronostic faisant discuter un traitement précoce. L indication d un traitement immunosuppresseur est à envisager rapidement, permettant parfois une évolution favorable sans séquelle.NANTES-BU Médecine pharmacie (441092101) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF
Positive feedback loops and cellular memory : examples in gene expression and cellular metabolism
No full textAu-delà de l'information génétique contenue dans la séquence de l'ADN des cellules, il existe une mémoire cellulaire, dite épigénétique comprenant l'ensemble des circuits génétiques avec rétroactions positives permettant d'amplifier ou de maintenir une réponse cellulaire dans le temps. Nous nous sommes intéressés, à travers deux exemples, aux boucles de rétrocontrôle positif comme élément de réponse à un signal, permettant de fixer, de manière à la fois dynamique et robuste, le comportement cellulaire. Dans un premier temps, nous avons identifié une boucle d'auto-amplification dans la production de vitellogénine chez la truite et permettant d'expliquer l' « effet mémoire de la vitellogénèse » (une seconde stimulation à l'œstradiol induit une plus forte production de vitellogénine et plus rapidement que lors de la première stimulation, alors même que le niveau de vitellogénine retombe à zéro entre les deux stimulations). Le modèle que nous proposons implique un récepteur tronqué à l'œstradiol possédant une activité basale même en l'absence de son ligand, permettant de maintenir la cellule dans un état d'aptitude à répondre sans pour autant produire de vitellogénine. Dans un deuxième temps, nous nous sommes intéressés à une des causes possibles provoquant la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT), responsable des métastases dans les cancers. L'EMT témoigne d'un état plus agressif des cellules tumorales et s'accompagne notamment d'un changement du métabolisme des cellules cancéreuses, diminuant la part de la phosphorylation oxydative au profit de la glycolyse (effet Warburg). Cela entraîne une baisse d'efficacité de la production d'ATP, obligeant les cellules à prélever davantage de nutriments dans leur milieu. Cette observation a suscité le développement de thérapies basées sur la privation de glucose et qui, a priori, devraient nuire principalement aux cellules cancéreuses. Nous avons étudié les effets d'un faible contenu cellulaire en ATP sur la transformation cellulaire. Nous avons observé qu'un traitement par un analogue non métabolisable du glucose diminue drastiquement le contenu en ATP des cellules ayant passé l'EMT et induit des changements morphologiques et génétiques orientés vers le phénotype mésenchymateux. La protéine MKL1, cofacteur de transcription dont l'activité est régulée par la polymérisation de l'actine, pourrait être un relais génétique entre l'état métabolique cellulaire et le maintien de l'EMT. Ces résultats suggèrent de fortes connections entre l'EMT et le niveau énergétique des cellules, faisant d'une privation d'énergie une cause possible de l'aggravation du phénotype mésenchymateux et remettant en cause les bienfaits sur le long terme de thérapies visant à « affamer » les cellules tumorales.Beyond the genetic information contained in the DNA sequence of cells, there is a cellular memory called epigenetic, including genetic circuits with positive feedback loops amplifying or maintaining cellular states in time. We studied through two examples, the positive feedback loops as part of response to a signal, able to set cell behavior, in a dynamic and robust way. As a first step, we identified a self-amplification loop in the production of trout vitellogenin explaining the "vitellogenesis memory effect" (a second estradiol stimulation induces higher and faster vitellogenin production than during the first stimulation, even though the vitellogenin level falls to zero between the two stimuli). The model we propose involves a truncated estradiol receptor, with a basal activity even in the absence of its ligand, which is able to maintain the cell in an estrogen-responsive state without producing vitellogenin. In a second step, we studied one of the possible causes leading to the epithelial-mesenchymal transition (EMT), involved in cancer metastasis. The EMT reflects a more aggressive state of tumor cells and is associated with a particular change in the metabolism of cancer cells, reducing the part of oxidative phosphorylation in favor of glycolysis (Warburg effect). This leads to a reduction in the efficiency of ATP production, forcing the cells to take more nutrients from their environment. This observation led to the development of treatments based on glucose deprivation which should mainly affect cancer cells. We studied the effects of a low cellular ATP content on cell transformation. We observed that a treatment with a non-metabolizable glucose analogue drastically reduces the ATP content of cells that had undergone EMT and induces morphological and genetic changes enforcing the mesenchymal phenotype. We identified the transcriptional coactivator MKL1, whose activity is regulated by actin polymerization, as a possible genetic link between the cellular metabolic state and maintenance of EMT. These results suggest strong connections between the EMT and the energy level of the cells, and raise serious questions about the benefits of the long-term therapy "starving" tumor cells, considering that energy deprivation could aggravate the mesenchymal cell phenotype
Rétroactions positives et mémoire cellulaire (exemples dans l'expression génétique et le métabolisme cellulaire)
No full textAu-delà de l'information génétique contenue dans la séquence de l'ADN des cellules, il existe une mémoire cellulaire, dite épigénétique comprenant l'ensemble des circuits génétiques avec rétroactions positives permettant d'amplifier ou de maintenir une réponse cellulaire dans le temps. Nous nous sommes intéressés, à travers deux exemples, aux boucles de rétrocontrôle positif comme élément de réponse à un signal, permettant de fixer, de manière à la fois dynamique et robuste, le comportement cellulaire. Dans un premier temps, nous avons identifié une boucle d'auto-amplification dans la production de vitellogénine chez la truite et permettant d'expliquer l' effet mémoire de la vitellogénèse (une seconde stimulation à l'œstradiol induit une plus forte production de vitellogénine et plus rapidement que lors de la première stimulation, alors même que le niveau de vitellogénine retombe à zéro entre les deux stimulations). Le modèle que nous proposons implique un récepteur tronqué à l'œstradiol possédant une activité basale même en l'absence de son ligand, permettant de maintenir la cellule dans un état d'aptitude à répondre sans pour autant produire de vitellogénine. Dans un deuxième temps, nous nous sommes intéressés à une des causes possibles provoquant la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT), responsable des métastases dans les cancers. L'EMT témoigne d'un état plus agressif des cellules tumorales et s'accompagne notamment d'un changement du métabolisme des cellules cancéreuses, diminuant la part de la phosphorylation oxydative au profit de la glycolyse (effet Warburg). Cela entraîne une baisse d'efficacité de la production d'ATP, obligeant les cellules à prélever davantage de nutriments dans leur milieu. Cette observation a suscité le développement de thérapies basées sur la privation de glucose et qui, a priori, devraient nuire principalement aux cellules cancéreuses. Nous avons étudié les effets d'un faible contenu cellulaire en ATP sur la transformation cellulaire. Nous avons observé qu'un traitement par un analogue non métabolisable du glucose diminue drastiquement le contenu en ATP des cellules ayant passé l'EMT et induit des changements morphologiques et génétiques orientés vers le phénotype mésenchymateux. La protéine MKL1, cofacteur de transcription dont l'activité est régulée par la polymérisation de l'actine, pourrait être un relais génétique entre l'état métabolique cellulaire et le maintien de l'EMT. Ces résultats suggèrent de fortes connections entre l'EMT et le niveau énergétique des cellules, faisant d'une privation d'énergie une cause possible de l'aggravation du phénotype mésenchymateux et remettant en cause les bienfaits sur le long terme de thérapies visant à affamer les cellules tumorales.Beyond the genetic information contained in the DNA sequence of cells, there is a cellular memory called epigenetic, including genetic circuits with positive feedback loops amplifying or maintaining cellular states in time. We studied through two examples, the positive feedback loops as part of response to a signal, able to set cell behavior, in a dynamic and robust way. As a first step, we identified a self-amplification loop in the production of trout vitellogenin explaining the "vitellogenesis memory effect" (a second estradiol stimulation induces higher and faster vitellogenin production than during the first stimulation, even though the vitellogenin level falls to zero between the two stimuli). The model we propose involves a truncated estradiol receptor, with a basal activity even in the absence of its ligand, which is able to maintain the cell in an estrogen-responsive state without producing vitellogenin. In a second step, we studied one of the possible causes leading to the epithelial-mesenchymal transition (EMT), involved in cancer metastasis. The EMT reflects a more aggressive state of tumor cells and is associated with a particular change in the metabolism of cancer cells, reducing the part of oxidative phosphorylation in favor of glycolysis (Warburg effect). This leads to a reduction in the efficiency of ATP production, forcing the cells to take more nutrients from their environment. This observation led to the development of treatments based on glucose deprivation which should mainly affect cancer cells. We studied the effects of a low cellular ATP content on cell transformation. We observed that a treatment with a non-metabolizable glucose analogue drastically reduces the ATP content of cells that had undergone EMT and induces morphological and genetic changes enforcing the mesenchymal phenotype. We identified the transcriptional coactivator MKL1, whose activity is regulated by actin polymerization, as a possible genetic link between the cellular metabolic state and maintenance of EMT. These results suggest strong connections between the EMT and the energy level of the cells, and raise serious questions about the benefits of the long-term therapy "starving" tumor cells, considering that energy deprivation could aggravate the mesenchymal cell phenotype.RENNES1-Bibl. électronique (352382106) / SudocSudocFranceF
Imagerie de la membrane synoviale : intérêt de l’IRM et de l’échographie dans l’exploration d’une synovite chronique
No full textInternational audienceThe synovial membrane is a potential target for a wide range of pathological conditions. While joint aspiration combined with clinical findings generally allows for an accurate diagnosis, certain situations warrant further assessment through imaging techniques. In this context, magnetic resonance imaging (MRI) remains the gold standard, although musculoskeletal ultrasound also plays a valuable complementary role. This pictorial review aims to illustrate the imaging characteristics of key etiologies of chronic synovitis, including inflammatory rheumatic diseases, crystal-induced arthropathies, and synovial tumors such as pigmented villonodular synovitis and synovial chondromatosis, as well as lipoma arborescens.La membrane synoviale peut être la cible de nombreuses pathologies. Même si la ponction articulaire et l’ensemble des éléments cliniques peuvent conduire la plupart du temps à un diagnostic, certains cas nécessitent de compléter les explorations par une imagerie. Dans ce contexte, l’IRM est l’examen de référence, même si l’échographie a également son intérêt. Dans cette revue, nous décrirons l’aspect à l’imagerie des principales pathologies d’intérêt dans les synovites chroniques (rhumatismes inflammatoires, microcristallins, tumeurs synoviales (synovite villonodulaire, chondromatose synoviale) et les lipomes arborescents
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