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Novel Chiral Fibrates as PPAR alfa/gamma Balanced Dual Agonists. A New Perspective for the Treatment of Diabetes, Obesity and Cardiovascular Diseases.
No full textProgettazione ed identificazione, mediante metodi computazionali integrati, di nuovi inibitori delle fosfatasi Cdc25 e della tubulina quali agenti anticancro
No full textLe fosfatasi Cdc25 (cell division cycle 25) sono regolatori chiave del ciclo cellulare eucariotico. Esercitano il loro effetto defosforilando residui di Tyr e Thr con
conseguente attivazione delle proteine chinasi ciclina-dipendenti (Cdk/ciclina), che a loro volta fosforilano numerosi target cellulari portando direttamente alla
progressione del ciclo cellulare. Nell'uomo esistono tre isoforme di Cdc25: Cdc25A, Cdc25B e Cdc25C. Cdc25A e B hanno proprietà oncogeniche, sono target
trascrizionali dell'oncogene c-myc e sono sovraespressi in molti tumori umani. Cdc25A regola la fase di transizione G1/S ed è importante nel preservare l'integrità
genomica, sebbene abbia qualche ruolo anche nell'iniziazione della mitosi. Sia Cdc25B che Cdc25C hanno funzioni regolatorie sulla transizione G2/M attraverso la
loro abilità di defosforilare ed attivare il complesso mitotico Cdk1/ciclica B, che è richiesto per l'ingresso della cellula in mitosi.
Il corretto assemblaggio del citoscheletro di microtubuli e l'attacco dei cinetocori alle fibre del fuso sono essenziali per l'accurata segregazione dei cromosomi e la
progressione del ciclo cellulare e richiede numerosi eventi morfogenetici connessi con l'organizzazione del citoscheletro. La tubulina, una proteina globulare, dà
luogo ai microtubuli attraverso una reazione di polimerizzazione di eterodimeri composti dalle subunità alfa e beta. Questo processo è di importanza vitale per il
ciclo cellulare L'interferenza con l'equilibrio dinamico fra l'assemblamento della tubulina in microtubuli o, al contrario, la depolimerizzazione dei microtubuli in
tubulina porta all'arresto della divisione cellulare e, da ultimo, all'apoptosi.
E' ormai accettato che la scoperta di nuovi farmaci con diversi meccanismi d'azione e diversi bersagli molecolari è fondamentale per un'efficace lotta contro i tumori.
In accordo con questa visione della terapia antitumorale, i bersagli molecolari scelti come oggetto della nostra ricerca sono le fosfatasi Cdc25 e la tubulina, due
proteine-chiave per il funzionamento del ciclo cellulare.
Il ruolo specifico dell'UR di Napoli all'interno del progetto complessivo consiste nel fornire gli strumenti e le capacità di investigazione dal punto di vista
teorico/computazionale per la scoperta di nuovi inibitori delle fosfatasi Cdc25 e della tubulina dotati di attività antitumorale. Le metodologie di cui l'UR si avvarrà
comprendono docking molecolare, 3D-database searching, virtual screening, dinamica molecolare (MD) e calcoli quanto-meccanici. I presenti strumenti
computazionali consentiranno di studiare gli aspetti strutturali ed i meccanismi di inibizione dei complessi ligando-proteina considerati ad un livello di dettaglio
atomico, fornendo così un tipo di informazione non ottenibile con metodi sperimentali. In particolare, le principali caratteristiche strutturali e dinamiche dei siti di
legame delle tre isoforme di Cdc25, segnatamente Cdc25A, Cdc25B e Cdc25C, e della tubulina saranno analizzate con l'intento di comprendere meglio alcuni aspetti
della loro attività biologica. Inoltre, si investigherà la natura delle interazioni che si vengono a creare tra i presenti target biologici e una serie di inibitori, scelti tra
quelli già noti o di nuova progettazione, mediante simulazioni estese di MD. Infine, questa UR identificà e testerà nuovi inibitori degli enzimi target strutturalmente
diversi da quelli noti attraverso la messa a punto di protocolli di 3D-database searching e virtual screening, usando banche dati pubbliche, commerciali e costruite
con molecole preparate all'interno del gruppo.
La valutazione dell'attività anti-fosfatasi e la caratterizzazione biologica dei composti identificati da questa UR sarà condotta in collaborazione con l'Istituto di
Endocrinologia Sperimentale ed Oncologia (National Research Council), Divisione di Ematologia, dell'Università di Napoli "Federico II". I risultati del lavoro
computazionale condotti sul sito di legame della tubulina (sito della colchicina) saranno trasferiti all'UR di Roma Sapienza e costituiranno la base sulla quale
sintetizzare nuovi inibitori della polimerizzazione della tubulina. I composti preparati saranno valutati biologicamente dall'UR di Roma CNR. I dati biologici di
queste molecole saranno utilizzati per ottimizzare l'affinità e la selettività di nuovi composti per il loro target usando ulteriori studi computazionali
Advancing drug discovery with deep attention neural networks
No full text: In the dynamic field of drug discovery, deep attention neural networks are revolutionizing our approach to complex data. This review explores the attention mechanism and its extended architectures, including graph attention networks (GATs), transformers, bidirectional encoder representations from transformers (BERT), generative pre-trained transformers (GPTs) and bidirectional and auto-regressive transformers (BART). Delving into their core principles and multifaceted applications, we uncover their pivotal roles in catalyzing de novo drug design, predicting intricate molecular properties and deciphering elusive drug-target interactions. Despite challenges, these attention-based architectures hold unparalleled promise to drive transformative breakthroughs and accelerate progress in pharmaceutical research
Novel Highly Potent Adenosine Deaminase Inhibitors Containing the Pyrazolo[3,4-D]pyrimidine Ring System. Synthesis, Structure-Activity Relationships and Molecular Modeling Studies.
No full textMolecular modeling e progettazione di inibitori dell’Integrasi, della Trascrittasi inversa e dell’interazione Tat-TAR quali agenti anti-AIDS
No full textQuesto progetto di ricerca inter-Universitario su agenti anti-HIV-1, sarà basato su ricerche inerenti campi che sono attualmente seguiti in ambito accademico ed industriale. La continua insorgenza di ceppi resistenti agli agenti chemioterapici attualmente in uso (inibitori dell’RT e della PR), spinge le ricerche sia verso lo sviluppo di nuovi agenti anti RT e PR attivi contro i ceppi mutati, sia verso antiretrovirali che colpiscano bersagli diversi dalla RT e PR. Quindi, in questo progetto i nostri studi saranno rivolti alla progettazione, sintesi, alla messa a punto ed esecuzione di test biochimici e antivirali oltre che ad approcci di modellistica molecolare applicati alle seguenti classi di composti:
1- derivati chinolonil dicheto acidi ed eterocicli correlati come agenti anti-integrasi (IN);
2- derivati chinolonici come Tat/TAR inibitori;
3- derivati indolici e pirrolici come inibitori non-nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) attivi contro mutanti resistenti;
4- pirrolil dichetoacidi come inibitori della funzione ribonucleasica H della trascrittasi inversa (RNasi H);
Una particolare attenzione sarà rivolta allo studio dei chinoloni. Infatti, i chinoloni sono noti inibitori di enzimi coinvolti nella manipolazione degli acidi nucleici, ad es. la girasi (topoisomerasi II) e la topoisomerasi IV. Dato che i nostri target del ciclo virale dell’HIV-1 sono l’IN, la RT (sia funzione polimerasica che ribonucleasica), e l’interazione Tat/TAR, che sono tutte coinvolte nelle reazioni od interazioni con gli acidi nucleici, noi consideriamo i chinoloni come una struttura particolarmente interessante da studiare e sviluppare. Come logica conseguenza di questa ipotesi, parte di questo progetto sarà dedicato allo studio delle interazioni tra i chinoloni sintetizzati (e composti correlati) e gli acidi nucleici.
In questo progetto sarà coinvolta una rete di gruppi alcuni dei quali saranno parte integrante del progetto ed altri parteciperanno dall’esterno.
Le unità interne svilupperanno le seguenti parti principali del progetto:
1- UO Roma: progettazione e sintesi di nuovi derivati chinolonici, pirrolici ed indolici come agenti anti-IN, anti-Tat/TAR, anti-RT (sia funzione polimerasica che RNasica H);
2- UO Perugia: sviluppo di derivati chinolonici che hanno come bersaglio l’interazione Tat/TAR;
3- UO Padova: screening biologico dei nuovi derivati (sintetizzati dalle UO Perugia e di Roma) con particolare attenzione all’interazione Tat/TAR; saggi antivirali e determinazione dell’affinità con gli acidi nucleici;
4- UO Napoli: studi di MM volti a razionalizzare i dati biologici sugli inibitori dell’IN, Tat/TAR, e della RT; "virtual screening" atto ad identificare nuovi lead.
La complessità del progetto richiede la cooperazione di gruppi esterni che saranno coinvolti nelle seguenti attività:
- test enzimatici su integrasi (3’-P e ST): Prof: Yves Pommier, National Institute of Health (NIH) National Cancer Institute (NCI), Bethesda, USA;
- test enzimatici su RT (sia wt che su un set di RT mutate): Dott. Giovanni Maga, Istituto di Genetica Molecolare - Centro Nazionale delle Ricerche (IGM-CNR), Pavia;
- test di citotossicità, di attività antiretrovirale, e saggi su P-gp: Dott. Stefano Vella, Istituto Superiore di Sanità (ISS), Roma;
- test di citotossicità, di attività antiretrovirale: Prof. Palù, Università di Padova; Prof. Alberto Bergamini, Università di Roma “Tor Vergata”; Prof. Erik De Clerq, Rega Institute Belgio;
Questi studi sono rivolti ad ottenere nuovi anti-HIV-1 con potente attività e selettività contro i suddetti target, minore citotossicità ed alta capacità di contrastare l’emergenza di ceppi resistenti in terapia di combinazione. Accurati studi SAR e indagini sui meccanismi di azione dei nuovi agenti anti-HIV-1 supporteranno gli studi chimici. L’obiettivo ultimo è possibilmente quello di selezionare uno o più composti da sottoporre a prove precliniche per una possible utilizzazione come agenti nella terapia di combinazione
Sintesi ed Attività Biologica di Acidi Idrossichinolinon e Idrossichinolinchinon Carbossilici con Potente Attività Antiproliferativa.
No full textProgettazione e Sintesi di Nuovi Farmaci Antitumorali: Intercalanti del DNA ed Inibitori della Farnesiltransferasi
No full textIl programma di ricerca presentato si propone di individuare composti innovativi utilizzabili nel controllo dei processi tumorali. Le
nuove molecole, oggetto della presente ricerca, avranno come bersaglio alcuni target biologici che rivestono un ruolo chiave nei
processi di neoformazione, sviluppo, invasione e vitalità dei tumori. I target biomolecolari selezionati per questa ricerca sono
specificamente sovraespressi dalle cellule tumorali e per questo possono essere utilizzati per colpire selettivamente con diversi
meccanismi questo tipo di cellule.
Sfruttando le competenze e le interazioni fra gli studiosi afferenti alle quattro unità che fanno capo al presente progetto, verranno
progettate e studiate nuove molecole sintetiche in grado di esercitare un’attività antineoplastica attraverso efficaci e selettivi effetti
apoptotici, citotossici, antiproliferativi, antiangiogenici e antimetastatici.
Verranno così studiati ligandi in grado di:
1) provocare effetti pro-apoptotici interagendo con strutture recettoriali, iperespresse in molte linee cellulari tumorali, coinvolte
nella regolazione della modulazione della permeabilità della membrana mitocondriale [recettore benzodiazepinico di tipo periferico
(PBR), proteina Bcl-2 e canali anionici voltaggio dipendenti VDAC], o attraverso l’interazione con i recettori SIGMA-2 (coinvolti
anche nell’insogenza della Multi Drug Resistance ai chemiterapici antitumorali). Alcuni dei ligandi per i recettori PBR e SIGMA-2
più interessanti saranno anche marcati per essere utilizzati nella mappatura di tessuti tumorali iperesprimenti tali proteine o come
veicolo di organoborani selettivi e citotossici per i tessuti tumorali nella Boron Neutron Capture Therapy (BNCT);
2) agire quali antiproliferativi interferendo o con le funzioni del DNA (composti intercalanti ed inibitori delle topoisomerasi), o con
la farnesiltransferasi nella farnesilazione di proteine Ras, o ancora con proteine kinasi (src tirosina kinasi);
3) agire quali antiangiogenici, antimetastatici e pro-apoptotici inibendo l’azione di specifiche metalloproteinasi della matrice
extracellulare
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