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Co-processed microcrystalline cellulose and sodium carboxymethyl cellulose as spheronisation AID for disintegrating pellets
No full textAim of this study is the evaluation of co-processed microcrystalline cellulose (MCC) and sodium carboxymethyl cellulose (NaCMC) as a spheronisation aid, alternative to MCC, for the manufacturing of disintegrating pellets. Commercially available grades of co-processed MCCs prepared by spray-drying were taken into account: Avicel® RC591 and Avicel® CL611 (kindly provided by IMCD Italia), containing about 11 and 15 % of NaCMC, respectively. MCC is considered the golden standard for the manufacturing of pellets by extrusion/spheronisation (ES) because when wetted it shows the rheological properties, cohesiveness and plasticity needed to obtain highly resistant and spherical units [1, 2]. However, MCC is not universally applicable due to a number of possible limitations: drug adsorption onto the surface of polymeric fibers, chemical incompatibility, formation of non-disintegrating prolonged-release matrix pellets especially with poorly-soluble drugs. In the case of multiple-unit dosage forms containing drugs that need to be absorbed in the duodenum, e.g. enteric-coated pellets carrying proton-pump inhibitors, the lack of disintegration of MCC-based pellets could impair the release performance.
The study involved, at first, the preparation of placebo cores made of the spheronisation aid alone, granulated with water: MCC, Avicel® PH101, was selected as the standard reference and compared to the two different grades of co-processed MCC. Based on the process yield and pellets technological characteristics, such as shape, dimensions and mechanical properties, both Avicel® RC591 and Avicel® CL611 were proven a good alternative to MCC for ES processing (NICATM Extruder E140 and NICATM Spheronizer S320). With respect to the disintegration performance of pellets, pharmacopoeial tests were demonstrated not able to discriminate the effect of different spheronisation aids. Therefore, a new method based on the evaluation of the mass loss, performed in a paddle dissolution-apparatus (100 rpm, 1000 mL water, 37±0.5 °C) was developed. The results obtained pointed out the disintegrating ability of pellets prepared with co-processed MCCs that was greater for those based on Avicel® CL611. ES placebo cores were also prepared from physical mixtures of standard MCC with increasing amounts of NaCMC (BlanoseTM 7MF, Ashland): 3, 7, 11 or 15 % by weight. The processability by ES of MCC/NaCMC physical mixtures turned out generally critical: products obtained, in fact, were not satisfactory in terms of roundness, flowability and mechanical properties, friability in particular. Moreover, the formulation with the higher content (15 % w/w) of NaCMC could not be processed. On the contrary, the disintegration rate of pellets was increased, with respect to the co-processed MCC-based products, as a function of the amount of NaCMC.
Finally, the influence of co-processed MCC on the disintegration ability of drug-containing pellets and the relevant impact on the release performance was investigated. Pellets containing model drugs (acetaminophen, mesalamine, ibuprofen or lansoprazole) and fillers (lactose or bibasic calcium phosphate) with different solubility were prepared using each of the spheronisation aids previously considered. The process yield, the technological characteristics of pellets and their disintegration as well as dissolution performance were evaluated. The overall results obtained demonstrated the potential of co-processed MCCs with NaCMC (Avicel® RC591 and Avicel® CL611 ) to be used as alternative spheronisation aids for the manufacturing by ES of disintegrating pellets with improved dissolution/release performance.
[1] L. Zema, L. Palugan, A. Maroni, A. Foppoli, M.E. Sangalli, A. Gazzaniga - AAPS PharmSciTech, 9(2), 708-717 (2008)
[2] G. Di Pretoro, L. Zema, A. Gazzaniga, S.L. Rough, D.I. Wilson - Int. J. Pharm., 402, 153-164 (2010
Contenitori capsulari gastroresistenti realizzati mediante Injection Molding: valutazione preliminare del comportamento in vivo
No full textRecentemente sono stati proposti contenitori capsulari gastroresistenti a base di idrossipropilmetilcellulosa acetato succinato (HPMCAS) realizzati mediante la tecnica di injection molding (IM) [1]. Attraverso la messa a punto di una formulazione contenente, in aggiunta al polimero termoplastico, un plasticizzante e uno o più agenti canalizzanti (polimeri solubili e/o disgreganti) sono stati ottenuti sistemi con promettenti caratteristiche fisico-meccaniche e capaci di determinare soddisfacenti performance di rilascio in vitro. Nel presente lavoro è stato preliminarmente valutato il comportamento in vivo di capsule con pareti di spessore pari a 600 μm e contenenti il 30% di un disgregante (formulazione del contenitore: HPMCAS/polietilenglicole 1500/Explotab® CLV 55/22/23).
Sono stati condotti due differenti studi che hanno coinvolto nove volontari sani. Il primo studio ha previsto la somministrazione di un sistema assemblato, costituito da una capsula di HPMC in commercio (size 000) rivestita da un film gastroresistente, contenente antipirina come tracciante e un contenitore capsulare di HPMCAS ottenuto per IM e riempito, a sua volta, con paracetamolo. La capsula esterna di questo sistema dovrebbe rapidamente dissolvere dopo lo svuotamento gastrico rilasciando il suo duplice contenuto; la comparsa dell’antipirina e del paracetamolo nel fluido biologico in analisi dovrebbero quindi indicare l’apertura, rispettivamente, del sistema assemblato e del contenitore di HPMCAS. Nel secondo studio, invece, sono state co-somministrate un’unità stampata a base di HPMCAS, sempre contenente paracetamolo, e una capsula di HPMC in commercio, di analoghe dimensioni (size 0), contenente antipirina e rivestita da un film gastroresistente. I principi attivi utilizzati per il riempimento sono stati selezionati perché possono essere contemporaneamente rilevati nella saliva grazie ad un metodo HPLC a gradiente precedentemente messo a punto.
Tutte le tipologie di sistemi utilizzate per gli studi in vivo sono state testate anche in vitro allo scopo di verificarne il funzionamento dimostrando il comportamento atteso: il rilascio di antipirina dai sistemi assemblati e dalle capsule convenzionali rivestite per filmatura è avvenuto pochi minuti dopo il cambio di pH da 1,2 a 6,8 (Dissolution test for delayed-release dosage forms, Metodo B, USP 35) mentre è stata osservata una latenza prima del rilascio di circa 40-45 minuti nel caso delle capsule stampate, che può essere attribuita al loro maggior spessore. Per quanto riguarda le prove in vivo il tempo di prima comparsa in saliva dell’attivo contenuto in ciascun tipo di capsula è stato utilizzato come indicatore del tempo di apertura della stessa. Nel caso dei sistemi assemblati è stato calcolato un tempo medio di 117 minuti (CV 43,9) tra la comparsa dell’antipirina e quella del paracetamolo, che può essere considerato come il tempo necessario per la dissoluzione/disgregazione nell’intestino, e quindi l’apertura, della capsula stampata a base di HPMCAS. Attraverso la co-somministrazione, invece, delle capsule ottenute per IM e di quelle tradizionali rivestite con il film gastroresistente, è stato possibile osservare una differenza media di soli 35 minuti nella comparsa dei rispettivi traccianti. Tali risultati sono complessivamente in accordo con i dati riportati in letteratura riguardanti le forme gastroresistenti, che indicano generalmente un tempo di completa dissoluzione/disgregazione del film attorno alle 2 ore.
In conclusione le capsule a base di HPMCAS preparate per IM e riempite con un tracciante in polvere si sono dimostrate in grado di rilasciare il loro contenuto a livello intestinale. I risultati ottenuti appaiono incoraggianti se confrontati con sistemi gastroresisteniti preparati per filmatura. Nonostante lo spessore molto maggiore della barriera costituita dai sistemi stampati rispetto a quella presente nelle forme rivestite, infatti, la loro performance risulta paragonabile, indicando la possibilità di utilizzo delle capsule proposte in alternativa ai sistemi tradizionali.
1 L. Zema, G. Loreti, A. Melocchi, A. Maroni, L. Palugan, A. Gazzaniga. Gastroresistant capsular device prepared by injection molding. Int. J. Pharm. 440, 264-272, 201
Physical compatibility study of iv/im Spasmex in association with various injectable marketed drug products
No full textCoated pellets for oral colon delivery
Full text linkBecause of their spherical or pseudo-spherical shape, uniform size and smooth surface, pellets are of particular interest for use as cores in the manufacturing of coated oral delivery systems. When intended for colon delivery, pellet formulations may be provided with enzymatically-degradable, pH-sensitive or time-controlled polymer coatings. While layers that are liable to microbial breakdown or pH-dependent dissolution would enable targeted release as triggered by physiological characteristics of the environment where the drug is intended to be delivered, time-based coats possess an intrinsic ability to defer its release throughout the small intestinal transit of the dosage form irrespective of regional differences in terms of pH, microbial population and other variables. Rupturable, erodible and permeable coats have been described for time-based colonic release. According to their formulation strategies, coated pellets that have been proposed for colon delivery are reviewed and discussed in the present article
Co-estrusione di una dispersione solida itraconazolo/Soluplus® ed eccipienti selezionati per favorire la disgregazione
No full textScopo del lavoro è valutare la possibilità di estrudere a caldo, in un unico processo, una dispersione solida costituita da un attivo poco solubile (itraconazolo) e un polimero idrofilo termoplastico (Soluplus®), con un composto in grado di favorire il processo di disgregazione. In un precedente studio si era infatti dimostrato che capsule di gelatina dura contenenti dispersioni solide (polveri ottenute per macinazione di prodotti di estrusione a caldo), a contatto con acqua, tendevano a formare una massa matriciale con ridotta velocità di liberazione dell’attivo. Il processo di co-estrusione della formulazione in toto qui proposto rappresenta un approccio innovativo alla produzione in continuo, fornendo al contempo buone potenzialità in termini di mixing dei componenti. Sono state prese in esame miscele contenenti il 20% (p/p) di croscarmellosa sodica, sodio bicarbonato come tale e tre diversi tipi di sistemi effervescenti. Prove preliminari di co-estrusione sono state effettuate su miscele di Soluplus® con ciascun eccipiente, per mettere a punto le condizioni di processo; in questa fase sono state evidenziate alcune criticità legate alle caratteristiche reologiche delle miscele, che contenevano materiali non termoplastici, e ad un certo grado di instabilità termica di alcuni fra gli eccipienti selezionati. Le formulazioni a base di croscarmellosa sodica e sodio bicarbonato, in particolare, si sono dimostrate adatte al tipo di lavorazione proposta; le capsule contenenti i corrispondenti prodotti di estrusione sono risultate caratterizzate da rapida disgregazione e da una pronta e completa dissoluzione dell’itraconazolo
Suitability study of gradient matrix systems based on hydrophilic polymers for the attainment of zero-order drug release
No full textOral Colon Delivery: rationale and time-based drug design strategy
No full textIncreasing efforts have recently been spent onto the accomplishment of oral colon targeting. Indeed, this has been related to a number of local as well as systemic highly interesting applications, such as a more effective and tolerable therapy of inflammatory bowel disease (IBD), the pharmacological prevention of colorectal adenocarcinoma, and a possible improvement in the oral bioavailability of peptide and protein drugs. For the purpose of colon targeting, a variety of delivery technologies have been described, which rely on typical variation patterns shown by selected physiological parameters throughout the gastrointestinal tract. In particular, this article is focused on time-based formulation approaches that exploit the relative consistency in the small intestinal transit time (SITT) of dosage form
Oral pulsatile delivery systems based on swellable hydrophilic polymers
No full textUpon contact with aqueous fluids, swellable hydrophilic polymers undergo typical chain relaxation phenomena that coincide with a glassy-rubbery transition. In the rubbery phase, these polymers may be subject to swelling, dissolution and erosion processes or, alternatively, form an enduring gel barrier when cross-linked networks (hydrogels) are dealt with. Because of the peculiar hydration and biocompatibility properties, such materials are widely exploited in the pharmaceutical field, particularly as far as hydrophilic cellulose derivatives are concerned. In oral delivery, they have for long been employed in the manufacturing of prolonged release matrices and, more recently, for pulsatile (delayed) release devices as well. Pulsatile delivery, which is meant as the liberation of drugs following programmed lag phases, has drawn increasing interest especially in view of emerging chronotherapeutic approaches. In pursuit of pulsatile release, various design strategies have been proposed, chiefly including reservoir, capsular and osmotic formulations. In most cases, water-swellable polymers play a key role in the overall delivery mechanism after being activated by physiological media. Based on these premises, the aim of the present review is to survey the main oral pulsatile delivery systems, for which swelling, dissolution and/or erosion of hydrophilic polymers are primarily involved in the control of release
Preparation and evaluation of formulations obtained by hot melt extrusion containing an inhibitor of the p-glycoprotein (p-gp) efflux pump
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