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Confidence from uncertainty - A multi-target drug screening method from robust control theory
No full textAbstract
Background
Robustness is a recognized feature of biological systems that evolved as a defence to environmental variability. Complex diseases such as diabetes, cancer, bacterial and viral infections, exploit the same mechanisms that allow for robust behaviour in healthy conditions to ensure their own continuance. Single drug therapies, while generally potent regulators of their specific protein/gene targets, often fail to counter the robustness of the disease in question. Multi-drug therapies offer a powerful means to restore disrupted biological networks, by targeting the subsystem of interest while preventing the diseased network from reconciling through available, redundant mechanisms. Modelling techniques are needed to manage the high number of combinatorial possibilities arising in multi-drug therapeutic design, and identify synergistic targets that are robust to system uncertainty.
Results
We present the application of a method from robust control theory, Structured Singular Value or μ- analysis, to identify highly effective multi-drug therapies by using robustness in the face of uncertainty as a new means of target discrimination. We illustrate the method by means of a case study of a negative feedback network motif subject to parametric uncertainty.
Conclusions
The paper contributes to the development of effective methods for drug screening in the context of network modelling affected by parametric uncertainty. The results have wide applicability for the analysis of different sources of uncertainty like noise experienced in the data, neglected dynamics, or intrinsic biological variability.
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Modelling of detailed insulin receptor kinetics affects sensitivity and noise in the downstream signalling pathway
No full textRecommended from our members
AP-UV-MALDI mit flüssigen Matrizes: stabile Ionenausbeuten von mehrfach geladenen Peptid- und Proteinionen für die empfindliche Massenspektrometrie
No full textIn der biologischen Massenspektrometrie (MS) werden
überwiegend zwei Ionisationstechniken für die Analyse von
grçßeren Biomolekfürlen wie Polypeptiden eingesetzt. Dies
sind die Nano-Elektrospray-Ionisation[1,2] (nanoESI) und die
matrixunterstfürtzte Laserdesorption/-ionisation[3, 4] (MALDI).
Beide Techniken werden als „sanft“ bezeichnet, weil sie die
Desorption und Ionisation von intakten Analytmolekfürlen
und damit ihre erfolgreiche massenspektrometrische Analyse
erlauben. Einer der wichtigsten Unterschiede zwischen
diesen beiden Ionisationstechniken liegt in ihrer F�higkeit,
mehrfach geladene Ionen zu erzeugen. MALDI erzeugt typischerweise
einfach geladene Peptidionen, w�hrend nano-
ESI leicht mehrfach geladene Ionen produziert, sogar für
Peptide mit einer Masse von weniger als 1000 Da. Die Erzeugung
von hoch geladenen Ionen ist wünschenswert, da
dies die Verwendung von Massenanalysatoren wie Ionenfallen
(inkl. Orbitraps) und Hybrid-Quadrupolinstrumenten
ermçglicht, die typischerweise nur einen begrenzten m/z-
Bereich (<2000–4000) bieten. Hohe Ladungszust�nde ermçglichen
auch die Aufnahme von informativeren Fragmentionenspektren,
wenn Methoden wie die kollisionsinduzierte
Dissoziation (CID), die Elektroneneinfang-Dissoziation
(ECD) und die Elektronentransfer-Dissoziation (ETD) in
Kombination mit der Tandem-MS (MS/MS) verwendet
werden
„Ruhet sanft! Spěte sladce?“
No full textProjekt je zaměřen na komplexní dokumentaci veřejných pohřebišť na Frýdlantsku a má transdisciplinární charakter. Primárním úkolem je vytvořit elektronickou (textovou a fotografickou) databázi pohřebišť a jednotlivých hrobových míst v bývalém okrese Frýdlant v současném Libereckém kraji. Projekt realizují studující historie a geografie za spolupráce státních institucí a kompetentních odborníků. Kromě měst Frýdlant (ze čtyř veřejných pohřebišť se zachovalo jediné z roku 1878), Hejnice (ze dvou, resp. tří veřejných pohřebišť se zachovalo jediné), Nové Město pod Smrkem a Raspenava se jedná o obce Arnoltice, Bílý Potok, Bulovka, Dětřichov, Dolní Oldříš, Ferdinandov, Habartice, Heřmanice, Horní Řasnice, Jindřichovice pod Smrkem, Krásný Les, Kunratice, Lázně Libverda, Ludvíkov pod Smrkem, Pertoltice, Srbská, Ves, Višňová. Tento záměr navazuje na jiné občanské kulturněspolečenské aktivity v rámci existujícího Mikroregionu Frýdlantsko (http://www.frydlantsko.cz), resp. na projekty MASif – Místní akční skupina Frýdlantsko. Navzdory proměnám ve vedení obcí jsme se situací v nich rámcově obeznámeni zvláště díky předchozím výzkumům, kdy navrhovatel tohoto projektu vedl bakalářské a diplomní práce, jež dokumentovaly šlechtické a měšťanské náhrobky (středověk a raný novověk), zvony a další kampanologické památky, křtitelnice a vitráže převážně v sakrálních objektech na Frýdlantsku. Studující si již v roce 2014/2015 vyzkoušeli v terénu dokumentaci vybraných pohřebišť a hrobových míst (v příloze k projektu ukázky předběžných výsledků tohoto terénního výzkumu na připravených katalogových kartách). Metodika byla zčásti vytvořena nově, zčásti převzata z dokumentačních postupů vycházejících z potřeb Národního památkového ústavu, územního odborného pracoviště v Liberci, zčásti přizpůsobena požadavkům historického výzkumu. V současnosti se katalogizační postup a požadavky jednotlivých oborů (historie, etnologie, geografie, památková péče, lingvistika) a institucí (NPÚ, Ministerstvo pro místní rozvoj, Ministerstvo kultury ad.) ještě zpřesnily podle zkušeností badatelské praxe v r. 2016 a dále dle návrhů NPÚ v Praze, jenž pro svůj specifický výzkum pro léta 2008 až 2010 vypracoval metodologii „Dokumentace a ochrana sepulkrálních památek“ pro české země (databáze není veřejně přístupná). Kromě terminologie pro účel bádání sjednocené se terénní dokumentace řídí také pokyny a zkušenostmi z tohoto terénního výzkumu. Studující dokumentují písemně i fotograficky do připravených vzorových katalogových listů jak jednotlivá veřejná pohřebiště, tak hrobová místa využívaná i zaniklá, jejichž stav se pochopitelně mění. Pozornost se zaměří na všechna hrobová místa bez ohledu na národnost uživatelů či stáří náhrobků, náhrobníků, hrobek či hrobových kaplí (kaplových hrobů). Výzkum v terénu doplní bádání archivní pro zjištění existence evidenčních knih pohřebišť, genealogických údajů, technologických, architektonických a dalších dat spjatých s jednotlivým pohřebištěm. Výzkum veřejných pohřebišť na Frýdlantsku se netýká židovských a vojenských hřbitovů. Na žádost biskupství litoměřického se zvláštní pozornost bude věnovat hrobům katolických duchovních
Nothrus convexus
No full text<p>29. 1.</p> <p>Nothrus convexus.</p> <p>N. niger, ovatus, utrinque subacuminatus, seriebus quatuor abdominis setarum curvatarum.</p> <p>Sehr gross, schwach glänzend, stark gewölbt; der Vorderleib hinten breit, breiter als lang, kegelförmig, an den Seiten mit einem seichten Eindruck; die Stirnborsten sehr kurz, die Seitenborsten lang, etwas geschweift, dünn pfriemenförmig; die zwei aufrechten Borsten nicht sehr lang und rückwärts gebogen. Der Hinterleib an den Seiten eiförmig erweitert, hinten sich sanft zuspitzend; auf dem Rücken vier Längsreihen weisslicher rückwärts liegender gekrümmter kurzer Borsten. Die Beine stämmig, stark, mit gekrümmten steifen Borsten weitschichtig besetzt.</p> <p>Der ganze Körper schwarz, die Beine braunschwarz, zuweilen auch schwarz.</p> <p>Unter Moos in grösseren Waldungen. Im Schweighauserforste ohnfern von hier ziemlich häufig.</p>Published as part of <i>Koch, C. L., 1840, Nothrus convexus, pp. 1 in Deutschlands Crustaceen, Arachniden und Myriopoden, Regensburg :Pustet</i> on page
Camisia invenusta
No full text<p>Camisia invenusta (Michael) (Abb. 13)</p> <p>1888 Brit. Oribatidae II: 500 Michael (Nothrus invenustus) [15].</p> <p>Länge der schwedischen Exemplare 648-792 µ, Breite 360-432 µ. Michaelis Angaben über die Masse: Länge 660 µ, Breite 330 µ.</p> <p>Farbe etwas rötlichbraun. Der Körper ist nur mit wenig Schmutz bedeckt.</p> <p>Prop an der Basis etwas schmäler als der Vorderrand des Hyst, hinter den Bothr ein wenig eingedrückt, vor ihnen etwas mehr, Vorderende bogig zuspitzend, Rost gerundet. Die Rosth stehen auf winzigen Knötchen, sind kurz und etwas nach aussen gerichtet. Die Lamh sind auf kurze, nur 16 µ lange Apophysen gesetzt, reichen gerade bis zum Rande des Rost und sind fein beborstet. Eine basale Verbindung der Apophysen ist nicht vorhanden. Ein wenig vor den Bothr und etwas nach innen gestellt sieht man die auf ganz kleinen, höckerartigen Apophysen stehenden Inth. Sie sind lang, erreichen mit ihrer Spitze fast die Apophyse des Lamh und sind ebenfalls fein beborstet. Von der Basis der lnth geht ein schmaler Kiel nach innen und vorne, erreicht aber nicht die Spitze der Inth. Die Bothr sind gut sichtbare Chitinbecher, die ein wenig nach aussen gerichtet sind. Der Sens ist, wie bei verwandten Arten, eine Keule auf kurzem, dünnem Stiel. Die Keule ist im Endteil mit kurzen Stacheln besetzt, die alle in Längsrichtung gestellt sind. Es gibt zwischen den Bothr eine flache Senke. Irgendeine Skulptur konnten wir nicht wahrnehmen.</p> <p>Der Rücken des Hyst ist fast viereckig mit gerundeten Ecken. Die Art unterscheidet sich von den anderen der Gattung dadurch, dass ihr Hinterrand keinen Vorsprung besitzt, sondern nur sanft konvex erscheint. Die Seitenränder sind ein wenig gewellt, sowohl an der Seite wie auch auf der Oberfläche. Die Randpartie ist ein wenig höher als die innenseits daneben liegende Fläche. Innenseits der Haare der MF und dicht neben ihnen gibt es 2 deutliche Rinnen mit etwas erhöhten Rändern. In Höhe der Borsten E 1 verbindet eine ähnliche Querrinne die beiden Längsrinnen. Diese biegen hinten nach der äusseren Hinterecke der Oberfläche um, ohne sie zu erreichen.</p> <p>Die Beborstung der Rückenfläche ist im vorderen Teil die normale. C 1, C 2 und C 3 sitzen in fast gleicher Entfernung voneinander. Die Entfernung C 1-C 1 ist, doppelt so gross wie C 1-C 2. Die Entfernung C 3-D 3 ist etwas geringer als D 3-E 2. E 2-F 2 ist nur wenig länger als D 3-E 2. C 1-D 1-D 2 sind annähernd gleich, dagegen ist D 2-E 1 grösser. Alle Borsten sind fein behaart.</p> <p>Es gibt vor dem Hinterrande auf der Oberfläche des Hyst eine recht flache Senke von breit trapezförmiger Gestalt, deren hintere längere Grundlinie vom Hinterrande des Körpers gebildet wird. Die Seiten des Trapezes sind die vorher genannten nach den hinteren Aussenecken biegenden Längsrinnenteile. In der Vorderecke des Trapezes befindet sich die Borste PN 2, die also so weit nach vorne gerückt ist wie bei C. segnis. Weiter nach hinten am Seitenrande des Trapezes sehen wir die Borste K 1, die hier vom Rande auf die Oberfläche gewandert ist. PN 1 und PN 3, die sonst mehr auf der Unterseite stehen, sieht man hier auf kleinen Apophysen am Rande.</p> <p>Unterseite. Das Hyp hat jederseits nahe an seinem Vorderrande, um etwas mehr als den Durchmesser des Basalringes des Haares entfernt, ein 24 µ langes Haar und auf der Maxille ein solches von 23 µ Länge. Auf dem ein wenig verstärkten dunkleren äusseren Maxillenteil, der im Untergrunde fein perforiert ist, sitzt in Höhe des Palptrochanters und dicht neben ihm ein kurzes Börstchen.</p> <p>Die Epimerengruppe der einen Körperseite ist von der der anderen Seite gut getrennt. Die Borstenformel der Ep lautet: 3-1-3-3. Die innerste Borste der Ep IV steht gerade auf der Kante der Ep. Auf der Genitalplatte G sitzen immer 9 Haare. Die Borsten adg 1 und adg 2 zwischen G und Ag sind kurz. Ag und An bilden zwar ein Schild, doch findet man in Höhe des Raumes zwischen G und A eine Einbuchtung oder Kerbe von der Aussenseite her, welche das Schild beinahe teilt. Die Borsten OP 1 und OP 2 sind bei dem Ex. von 792 µ Länge 68 µ von einander entfernt.</p> <p>Die Tarsen haben 3 ziemlich gleiche Krallen.</p> <p>Die Art ist bisher nur in England, Irland, Schottland, Schweiz und auf den Färöern gefunden worden.</p> <p>Fundorte in Schweden</p> <p>Jmt. Areskutan 7.9. 1952. Moos (B).</p> <p>Vb. Degerfors, Kulbäcksliden 26.9.1940. In Parmelia centrifuga auf einem Stein (F).</p> <p>Lu Lpm. Säkokhütte 6.7. 1903. Moos von der oberen Grenze der Flechtenzone (T).</p>Published as part of <i>Sellnick, M. & Forsslund, K. - H., 1955, Die Camisiidae Schwedens (Acar. Oribat.), pp. 473-530 in Arkiv för zoologi 8</i> on pages 488-48
Vergleichende Untersuchung zur Wertigkeit der Endosonographie für die präoperative Stadieneinteilung des Adenokarzinoms des gastroösophagealen Überganges
No full textCamisia lapponica
No full text<p>Camisia lapponica (Trägardh) (Abb. 14)</p> <p>1910 Naturw. Erg. Sarek 4: 526 Trägardh (Nothrus lapponicus) [22].</p> <p>Länge 864 µ, Breite 450 µ. Farbe graugelb. Die Oberfläche ist meist nur wenig mit Schmutz bedeckt.</p> <p>Prop etwas schmäler als das Hyst. Es ist hinter und vor den Bothr sanft konkav, nach vorne zu bogig zuspitzend, Rost aber abgestutzt. Es gibt keine Einschnitte jederseits des abgestutzten Teils. Von dessen Ecken gehen Kiele nach den Apophysen der Lamh, und der Teil aussenseits der Kiele ist etwas vertieft und dünnhäutiger als die benachbarten Partien, was eine Einkerbung vortäuscht. Die Rosth stehen an den Ecken des abgestutzten Rost und sind nach aussen und vorne gerichtete Borsten. Die Apophysen der Lamh stehen nahe am Rande des Prop und sind nicht sonderlich hoch (20 µ). Ihre Basen sind meist durch einen dünnen Chitinkiel miteinander verbunden. Die Lamh sind kräftig und die vordere Hälfte bedornt. Die Bothr werden von Chitinbechern dargestellt, die nach oben und aussen geöffnet sind.. Der Sens ist eine Keule auf dünnem kurzem Stiel, der Kopf ohne Härchen oder Stäbchen, vollkommen glatt. Das Inth innenseits der Bothr ist lang, nach innen und ein wenig nach vorne geneigt. Vor ihrer Ansatzstelle beginnt eine Leiste, die ein wenig gebogen auf die Innenkante der Lamh-Apophyse zuläuft, sie aber nicht erreicht. Die Fläche zwischen den Bothr und den Leisten ist etwas vertieft und die ganze Oberfläche des Prop mehr oder weniger deutlich mit Grübchen bedeckt.</p> <p>Das Hyst hat einen leicht konvexen Vorderrand, fast gerade, wenig konvexe Seiten und einen gut konvexen Hinterrand, ähnlich dem von C. invenusta (Mich.). Die Borsten der Rückenfläche sind alle etwas blattartig, mehr oder weniger lanzettlich, also flach, schmal und zugespitzt. Der Abstand C 1-C 2 ein wenig kleiner als C 2-C 3. C 1-C 1 ist fast dreimal so gross wie C 1-C 2. Die Abstände C 3-D 3-E 2-F 2 nehmen nach hinten an Länge zu. E 2-F 2 ist beinahe doppelt so gross wie C 3-D 3. In der Mitte der Rückenfläche gibt es 2 deutliche Längsleisten, von denen jede aber, wie meist bei den Arten von Camisia, eine schmale Rinne mit erhabenen Rändern ist. Die Borsten D 1, D 2 und E 1 stehen ausserhalb dieser Rinnen und dicht neben ihnen. Hinter dem Hinterende der Rinnen gibt es eine trapezische Senke, die vorne etwa so breit wie der Abstand der Längsrinnen voneinander ist. In den Vorderecken des Trapezes sitzen die Borsten PN 2, nach aussen und etwas nach vorne gerichtet, während die Borsten neben den Längsrinnen alle nach innen weisen. Der hintere Rand des eingesenkten Trapezes ist eine Querlinie, die gelegentlich in der Mitte sogar vertieft sein kann, eine Art Rinne. Der übrige Teil des Hinterendes vom Körper springt nach hinten vor, und auf diesem Teil sitzen am Vorderrande, mehr nach aussen gestellt als PN 2, die Borsten K 1, während nach der Mitte zu und dem Hinterrande des Vorsprungs mehr genähert, die Borsten PN 1 zu finden sind. Die Borsten PN 3 sehen wir auf der Unterseite, etwa in Höhe von K 1.</p> <p>Unterseite. Die beiden Haare auf dem Hyp stehen vom Rande ungefähr um die dreifache Breite ihres Basalringes entfernt. Sie sind 30 µ lang und 40 µ voneinander entfernt. Die Haare auf den Mx sind 25 µ lang. Es wurde kein Börstchen in Höhe des Palptrochanters auf den Mx wahrgenommen.</p> <p>Die Ep der einen Körperseite sind von denen der anderen durch einen weichhäutigen Zwischenraum getrennt. Die Haarformel der Ep: 3-1-3-3. Jedoch kann sich eine der Zahlen gelegentlich ändern. Die innerste Borste der Ep IV sitzt auf der Innenkante der Ep IV, nicht auf der weichen Haut.</p> <p>Die Platte G hat auf ihrer Innenkante 9 Borsten. Die hintersten 3 oder 4 können bisweilen etwas kleiner und dünner als die anderen sein. Die Borsten adg 1 und adg 2 sind klein und stehen aussenseits von G auf der weichen Haut. Der Plattenteil Ag ist nur schwach angedeutet, d. h. nur der vordere Teil ist soweit chitinisiert, dass man ihn als Platte ansprechen kann. Dagegen ist An gut zu erkennen. Eine Verbindung von Ag und An konnte nicht wahrgenommen werden. Anscheinend ist eine Trennung beider Platten, die bei anderen Arten nur angedeutet ist, hier durchgeführt. Auf A, wie bei allen Arten von Camisia, 3 Borsten wie auch auf An. Neben dem Rande der auf die Bauchseite herumgreifenden Seitenplatte die Borsten OP 1 und OP 2 im Abstande von 88 µ. Die Tarsen aller Beine haben eine derbe Kralle.</p> <p>Diese Art, welche Sellnick 1929 zu Camisia stellte, hat Willmann unter die Arten der Gattung Platynothrus gerechnet, weil er neben der Spitze des Rostrums jederseits eine Kerbe, d. h. eine Vertiefung sah, die an die von Platynothrus peltifer erinnerte. Aber bei P. peltifer gibt es hinter der Analöffnung eine Zuspitzung der Seitenränder der weichen Haut, während bei C. lapponica dieser Teil hinten durch einen wagrechten Rand abgegrenzt ist. Solche Arten gehören in die Gattung Camisia, wenn man auch für mehrere Gruppen später vielleicht besondere Namen einführen könnte.</p> <p>Die Art ist bisher aus Schweden, Finnland, Deutschland, Schweiz, Österreich. Grönland und Canada gemeldet worden.</p> <p>Fundorte in Schweden</p> <p>Dlr. Älvdalen, Mossiberg 29.6. 1954, Humus in Zwergstrauch-Flechtenheide und in Sphagnum (F).</p> <p>Jmt. Medstugan 6.7. 1949. Von einem grossen Stein aus Moos und Cladonia (S). - Do. 7.7. 1949. Aus Humus unter einem Bult von Calluna (S).</p> <p>Vb. Degerfors, Kulbäcksliden 18.7.1936. Rohhumus in Fichtenwald vom Vaccinium-Typ (F). - Do. Sphagnum in Mooren 19.9.1928 u. 17.6.1951 (F).</p> <p>Lu Lpm. Katokjokk 15.7.1903. In Flechten auf Steinblöcken, 900 m ü.M. (T). - Aktse 20.-21.7.1903. In altem Laub (T). - Rapadalen 29.7.1903. In verwelktem Birkenlaub in der Birkenzone an der N-Seite des Sarvesjokk (T).</p> <p>T Lpm. Abisko 7.7.1930. Moor am Ufer des Torne Träsk (F); V.-VI. 1938, Moose zwischen Birkenwald (Ti).</p>Published as part of <i>Sellnick, M. & Forsslund, K. - H., 1955, Die Camisiidae Schwedens (Acar. Oribat.), pp. 473-530 in Arkiv för zoologi 8</i> on pages 489-49
