189 research outputs found
New Studies of the Structure and the Texts of Abba Garima Ethiopian Gospels
No full textThe article presents a codicological study of the three ancient Ethiopian Gospels of Abba Garima. The author rearranges the sequence of the disordered folios of the manuscripts in detailed tables, proposes a new foliation system and proceeds to catalogue-like descriptions. Attentive inspection of each folio led to the discovery of original quire numbers as well as original and later liturgical annotations put in folio margins, among which there are liturgical rubrics in rare unvocalized consonantal script. Detailed tables of Gospel pericopes and of dates of their liturgical use accompany the descriptions, as well as a discussion of the lectionary system and of the liturgical terminology as attested by the rubrics. The author also discusses philological characteristics of the two subsidiary texts originally included in the Abba Garima manuscripts, ‘Discourse on the Harmony of Gospels’ and ‘Letter of Carpianus’ of Eusebius of Caesarea. The article contains an edition, an English translation and a succint historical commentary of three hitherto inedited donation notes from the 15th-16th centuries.Cet article présente une étude codicologique des trois anciens évangiles éthiopiens du monastère d'Abba Garima. L'auteur réorganise la séquence des folios désordonnés des manuscrits dans des tableaux détaillés, propose un nouveau système de foliation et établit la notice descriptive de chaque manuscrit. Une étude attentive de chaque folio a permis de découvrir les numéros originaux des cahiers. De même, des annotations liturgiques originales et ultérieures ont été découvertes dans les marges des folio. Certaines de ces rubriques liturgiques utilisent une écriture consonantique non vocalisée rare. Des tableaux détaillés des péricopes de l'Évangile et des dates de leur usage liturgique accompagnent les descriptions, de même qu'une discussion sur le système du lectionnaire et sur la terminologie liturgique attestée par les rubriques. L'auteur discute également des caractéristiques philologiques de deux textes subsidiaires inclus à l'origine dans les manuscrits d'Abba Garima, le « Discours sur l'harmonie des Évangiles » et la « Lettre de Carpianus » d'Eusèbe de Césarée. L'article contient pour finir une édition, une traduction anglaise et un commentaire historique succinct de trois notes de donation des XVe-XVIe siècles, jusqu'ici inédites
Investigating multilingualism and its association with executive functioning: An exploratory study comparing bilingual, trilingual and quadrilingual college students in India
No full textMultilingualism has both advantages and disadvantages. Past research has highlighted this dichotomy by exploring the impact of linguistic ability on individuals’ executive functioning. This study explores the relationship between individuals’ linguistic ability (number of languages spoken) and their executive functioning, specifically, working memory – measured using the Corsi Block-Tapping task (Mueller, 2011a), inhibitory control – measured using the Go/No-Go task (Mueller, 2011b) and problem solving – measured using the Tower of London task (Mueller, 2011c) among bilingual, trilingual and quadrilingual Indian colleges students. Results from a Kruskal Wallis test indicated non-significant results for problem solving among the three groups. However, significant differences were found between groups for working memory (p = 0.050) (particularly between bilinguals and quadrilinguals, and trilinguals and quadrilinguals) and inhibitory control (p = 0.020) (particularly between trilinguals and quadrilinguals). The mixed results indicate a need for further research in this domain within the vast and diverse population of India.
Disclosure Statement
No potential conflict of interest was reported by the authors.
* Corresponding author: Garima Rajan,
0000-0002-4874-2228 [email protected]
Comparison of fetal growth patterns from Western India with Intergrowth-21st
No full textObjective: to generate longitudinal fetal growth data in an Indian population and compare it with Intergrowth-21st.Material and methods: fetal biometry data was collected in a prospective longitudinal observational study (REVAMP: Research Exploring Various Aspects and Mechanisms in Preeclampsia) from 2017 to 2022. Fetal crown-rump length (CRL) was measured at 11-14 weeks gestation, and biparietal diameter (BPD), head circumference (HC), abdominal circumference (AC), and femur length (FL) at 18-22 and 32-35 weeks, and converted into Z-scores using the Intergrowth standard. Generalized Additive Models for Location, Scale and Shape (GAMLSS) models were used to construct fetal growth centile curves compared against Intergrowth centiles.Results: out of 1096 singleton pregnancies in REVAMP, this analysis included 655 'healthy' pregnancies (uncomplicated by pre-eclampsia, diabetes, pre-term delivery or low birth weight) and a sub-set of 106 'low-risk' pregnancies defined using Intergrowth criteria. The 'healthy' study subjects showed lower mean CRL Z-score [-0.45 SD (95% CI:-0.54,-0.37)] at 11-14 weeks, and BPD Z-score [-1.2 SD (-1.28,-1.11) and -1.17 SD (-1.23,-1.1)] at 18-22 and 32-35 weeks respectively. Mean HC Z-score was comparable to the Intergrowth standard at 18-22 weeks [-0.08 SD (-0.16, 0.02)] but smaller at 32-35 weeks [-0.25 SD (-0.32,-0.19)]. Mean AC Z-score was lower at 18-22 weeks [-0.32 SD (-0.41,-0.23)] but comparable at 32-35 weeks [0.004 SD (-0.07, 0.07)]. FL was comparable to or larger than the Intergrowth standard at both time points [0.05 SD (-0.05, 0.14); 0.82 SD (0.75, 0.89), respectively]. These findings were similar, though measurements were slightly larger, in the 'low-risk' sample.Conclusions: this data from healthy and low-risk pregnant women in urban western India indicates that some fetal dimensions and growth trajectories differ significantly from the Intergrowth-21st. Our data suggest the need for a larger representative study to define a population-specific fetal growth reference for India, for identification of fetal growth restriction.</p
Deciphering the Potential of Pre and Pro-Vitamin D of Mushrooms against Mpro and PLpro Proteases of COVID-19: An In Silico Approach
No full textVitamin D’s role in combating the SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2), the virus causing COVID-19, has been established in unveiling viable inhibitors of COVID-19. The current study investigated the role of pre and pro-vitamin D bioactives from edible mushrooms against Mpro and PLpro proteases of SARS-CoV-2 by computational experiments. The bioactives of mushrooms, specifically ergosterol (provitamin D2), 7-dehydrocholesterol (provitamin-D3), 22,23-dihydroergocalciferol (provitamin-D4), cholecalciferol (vitamin-D3), and ergocalciferol (vitamin D2) were screened against Mpro and PLpro. Molecular docking analyses of the generated bioactive protease complexes unravelled the differential docking energies, which ranged from −7.5 kcal/mol to −4.5 kcal/mol. Ergosterol exhibited the lowest binding energy (−7.5 kcal/mol) against Mpro and PLpro (−5.9 kcal/mol). The Molecular Mechanics Poisson–Boltzmann Surface Area (MMPBSA) and MD simulation analyses indicated that the generated complexes were stable, thus affirming the putative binding of the bioactives to viral proteases. Considering the pivotal role of vitamin D bioactives, their direct interactions against SARS-CoV-2 proteases highlight the promising role of bioactives present in mushrooms as potent nutraceuticals against COVID-19
Modulation de la réponse immunitaire innée par la protéine de capside ORF2 du virus de l'hépatite E
No full textHepatitis E virus (HEV) is an emerging hepatotropic virus, with an estimated 20 million HEV infections annually. HEV is more likely to cause adverse symptoms in immunocompromised patients. There is no HEV vaccine available in Europe but one is approved for use in China. Therefore, we decided to study the understudied topic of innate immune response to HEV to ameliorate our understanding of disease progression and also develop alternate therapies. Host sensing of HEV is defeated by viral escape mechanisms at play in infected cells. However, immune effectors have been detected in the blood of patients. Therefore, the type I and III interferons (IFN-I/III) are critical players of the innate immunity to protect the host at early stage of viral infection. Firstly, we examined 3 cell lines of hepatic origin for their immunocompetence using TLR3, RIG-I/MDA5 agonists. Using an appropriate infection model, we studied the anti-HEV function of plasmacytoid dendritic cells, key producers of interferons against numerous viruses. The pDCs effectively mounted IFN-I response against HEV, which contributed to the control of viral production. The IFN-I response by the pDCs relied on TLR7 and cell-cell contact mediated by adhesion molecules, namely ICAM-1 and αLβ2-integrin. Interestingly, HEV-infected cells produce distinct forms of HEV ORF2 capsid protein, including ORF2 shuttling to the nucleus, ORF2 assembling with the infectious virions as the capsid, and secreted glycosylated/cleaved forms of ORF2 (ORF2g/c). Leveraging the uniqueness of this virus, we sought to determine how the different ORF2 forms distinctively impact the IFN-I/III response using mutants, specifically deficient in producing each ORF2 form. Our investigation indicated that both ORF2g/c and nuclear ORF2 may contribute to IFN response by pDCs, the mechanistic details of which must be investigated further. We mainly attributed the difference in pDC response among wild-type HEV replicating cells producing secreted ORF2g/c versus HEV-mutant (STOP) replicating cells without ORFg/c, to their distinct abilities of the mutant to execute pDC contact-formation, analyzed by applying machine learning approach on confocal images. Our study with HEV offers a unique opportunity to unravel the mechanisms of modulation of host antiviral response by glycosylated viral products, a key question for many viruses. In this project, we tried to understand i) how pDCs recognize and control HEV; ii) how the virus and its proteins can modulate the innate immune defense system.Le virus de l'hépatite E (VHE) cause une maladie du foie. La contamination augmente dans les pays industriels, par une transmission via les produits sanguins et la viande mal cuite. L'hépatite E peut être une maladie de courte durée ou entraîner des conséquences mortelle, notamment chez les patients immunodéprimés. Par conséquent, l'infection par le VHE est désormais considérée comme un problème émergent dans les pays en développement et industrialisés. Aucun vaccin n'est disponible en Europe. Un seul candidat vaccin, en essai de cliniques, n'est autorisé qu'en Chine. Nous avons donc décidé d'étudier l'immunité innée contre le VHE, ainsi comprendre la progression de la maladie et donc aider la conception de nouvelles thérapies pour guérir et/ou prévenir les graves conséquences de l'infection par VHE. L'immunité innée par la production d'interféron de type I et III (IFN-I/III) est essentielle pour le contrôle de l'infection virale dans les premières phases d'une infection. Des études précédentes ont suggéré que le VHE peut inhiber cette réponse de défense dans les cellules infectées. Cependant, nos connaissances sont encore incomplètes car, paradoxalement, les molécules induites par la voie IFN-I/III sont détectées chez les patients infectés. Ceci suggère donc l'existence de mécanismes alternatifs pour détecter les cellules infectées. Pendant mon doctorat, nous avons découvert un mécanisme de reconnaissance des cellules infectées par un type de cellule immunitaire spécialisé dans la production d'IFN-I/III, les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC). Tout d’abord, nous avons comparé l'immunocompétence de modèles cellulaires adaptés pour étudier l’infection par HEV par l’utilisation d’agonistes des récepteurs TLR3, RIG-I/MDA5 et la signalisation IFN-I/III. Ensuite, nous avons défini la réponse contre le HEV des cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDCs) spécialisées pour la production d'IFN-I/III. Comme les pDC ne sont pas infectées par le VHE, elles n'expriment pas de facteur viraux, inhibant la réponse immunitaire. En accord, nous démontrons une production d'IFN-I/III par les pDC en réponse aux cellules infectées par le VHE. Nous avons démontré que cette réponse IFN-I/III nécessite le contact cellulaire entre pDC et cellules infectées, via des complexes d'adhésion recrutés au site de contact. Nos résultats indiquent que la détection des pDC requiert le récepteur TLR7. Cette réponse consiste en l’induction de divers effecteurs antiviraux et de pDC matures. En accord, la réponse des pDC inhibe la propagation du HEV aux cellules non infectées. De plus, nous avons défini la régulation de réponse des pDC par différentes formes de capsides ORF2 de HEV : sécrétées, glycosylées ou clivées, ou nucléaire/présent sur les virions infectieux. Ici, nous définissons plus précisément : i) comment les pDC reconnaissent et contrôlent le VHE ; ii) comment le virus peut moduler la défense de l'hôte
Modulation de la réponse immunitaire innée par la protéine de capside ORF2 du virus de l'hépatite E
No full textHepatitis E virus (HEV) is an emerging hepatotropic virus, with an estimated 20 million HEV infections annually. HEV is more likely to cause adverse symptoms in immunocompromised patients. There is no HEV vaccine available in Europe but one is approved for use in China. Therefore, we decided to study the understudied topic of innate immune response to HEV to ameliorate our understanding of disease progression and also develop alternate therapies. Host sensing of HEV is defeated by viral escape mechanisms at play in infected cells. However, immune effectors have been detected in the blood of patients. Therefore, the type I and III interferons (IFN-I/III) are critical players of the innate immunity to protect the host at early stage of viral infection. Firstly, we examined 3 cell lines of hepatic origin for their immunocompetence using TLR3, RIG-I/MDA5 agonists. Using an appropriate infection model, we studied the anti-HEV function of plasmacytoid dendritic cells, key producers of interferons against numerous viruses. The pDCs effectively mounted IFN-I response against HEV, which contributed to the control of viral production. The IFN-I response by the pDCs relied on TLR7 and cell-cell contact mediated by adhesion molecules, namely ICAM-1 and αLβ2-integrin. Interestingly, HEV-infected cells produce distinct forms of HEV ORF2 capsid protein, including ORF2 shuttling to the nucleus, ORF2 assembling with the infectious virions as the capsid, and secreted glycosylated/cleaved forms of ORF2 (ORF2g/c). Leveraging the uniqueness of this virus, we sought to determine how the different ORF2 forms distinctively impact the IFN-I/III response using mutants, specifically deficient in producing each ORF2 form. Our investigation indicated that both ORF2g/c and nuclear ORF2 may contribute to IFN response by pDCs, the mechanistic details of which must be investigated further. We mainly attributed the difference in pDC response among wild-type HEV replicating cells producing secreted ORF2g/c versus HEV-mutant (STOP) replicating cells without ORFg/c, to their distinct abilities of the mutant to execute pDC contact-formation, analyzed by applying machine learning approach on confocal images. Our study with HEV offers a unique opportunity to unravel the mechanisms of modulation of host antiviral response by glycosylated viral products, a key question for many viruses. In this project, we tried to understand i) how pDCs recognize and control HEV; ii) how the virus and its proteins can modulate the innate immune defense system.Le virus de l'hépatite E (VHE) cause une maladie du foie. La contamination augmente dans les pays industriels, par une transmission via les produits sanguins et la viande mal cuite. L'hépatite E peut être une maladie de courte durée ou entraîner des conséquences mortelle, notamment chez les patients immunodéprimés. Par conséquent, l'infection par le VHE est désormais considérée comme un problème émergent dans les pays en développement et industrialisés. Aucun vaccin n'est disponible en Europe. Un seul candidat vaccin, en essai de cliniques, n'est autorisé qu'en Chine. Nous avons donc décidé d'étudier l'immunité innée contre le VHE, ainsi comprendre la progression de la maladie et donc aider la conception de nouvelles thérapies pour guérir et/ou prévenir les graves conséquences de l'infection par VHE. L'immunité innée par la production d'interféron de type I et III (IFN-I/III) est essentielle pour le contrôle de l'infection virale dans les premières phases d'une infection. Des études précédentes ont suggéré que le VHE peut inhiber cette réponse de défense dans les cellules infectées. Cependant, nos connaissances sont encore incomplètes car, paradoxalement, les molécules induites par la voie IFN-I/III sont détectées chez les patients infectés. Ceci suggère donc l'existence de mécanismes alternatifs pour détecter les cellules infectées. Pendant mon doctorat, nous avons découvert un mécanisme de reconnaissance des cellules infectées par un type de cellule immunitaire spécialisé dans la production d'IFN-I/III, les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC). Tout d’abord, nous avons comparé l'immunocompétence de modèles cellulaires adaptés pour étudier l’infection par HEV par l’utilisation d’agonistes des récepteurs TLR3, RIG-I/MDA5 et la signalisation IFN-I/III. Ensuite, nous avons défini la réponse contre le HEV des cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDCs) spécialisées pour la production d'IFN-I/III. Comme les pDC ne sont pas infectées par le VHE, elles n'expriment pas de facteur viraux, inhibant la réponse immunitaire. En accord, nous démontrons une production d'IFN-I/III par les pDC en réponse aux cellules infectées par le VHE. Nous avons démontré que cette réponse IFN-I/III nécessite le contact cellulaire entre pDC et cellules infectées, via des complexes d'adhésion recrutés au site de contact. Nos résultats indiquent que la détection des pDC requiert le récepteur TLR7. Cette réponse consiste en l’induction de divers effecteurs antiviraux et de pDC matures. En accord, la réponse des pDC inhibe la propagation du HEV aux cellules non infectées. De plus, nous avons défini la régulation de réponse des pDC par différentes formes de capsides ORF2 de HEV : sécrétées, glycosylées ou clivées, ou nucléaire/présent sur les virions infectieux. Ici, nous définissons plus précisément : i) comment les pDC reconnaissent et contrôlent le VHE ; ii) comment le virus peut moduler la défense de l'hôte
Modulation de la réponse immunitaire innée par la protéine de capside ORF2 du virus de l'hépatite E
No full textHepatitis E virus (HEV) is an emerging hepatotropic virus, with an estimated 20 million HEV infections annually. HEV is more likely to cause adverse symptoms in immunocompromised patients. There is no HEV vaccine available in Europe but one is approved for use in China. Therefore, we decided to study the understudied topic of innate immune response to HEV to ameliorate our understanding of disease progression and also develop alternate therapies. Host sensing of HEV is defeated by viral escape mechanisms at play in infected cells. However, immune effectors have been detected in the blood of patients. Therefore, the type I and III interferons (IFN-I/III) are critical players of the innate immunity to protect the host at early stage of viral infection. Firstly, we examined 3 cell lines of hepatic origin for their immunocompetence using TLR3, RIG-I/MDA5 agonists. Using an appropriate infection model, we studied the anti-HEV function of plasmacytoid dendritic cells, key producers of interferons against numerous viruses. The pDCs effectively mounted IFN-I response against HEV, which contributed to the control of viral production. The IFN-I response by the pDCs relied on TLR7 and cell-cell contact mediated by adhesion molecules, namely ICAM-1 and αLβ2-integrin. Interestingly, HEV-infected cells produce distinct forms of HEV ORF2 capsid protein, including ORF2 shuttling to the nucleus, ORF2 assembling with the infectious virions as the capsid, and secreted glycosylated/cleaved forms of ORF2 (ORF2g/c). Leveraging the uniqueness of this virus, we sought to determine how the different ORF2 forms distinctively impact the IFN-I/III response using mutants, specifically deficient in producing each ORF2 form. Our investigation indicated that both ORF2g/c and nuclear ORF2 may contribute to IFN response by pDCs, the mechanistic details of which must be investigated further. We mainly attributed the difference in pDC response among wild-type HEV replicating cells producing secreted ORF2g/c versus HEV-mutant (STOP) replicating cells without ORFg/c, to their distinct abilities of the mutant to execute pDC contact-formation, analyzed by applying machine learning approach on confocal images. Our study with HEV offers a unique opportunity to unravel the mechanisms of modulation of host antiviral response by glycosylated viral products, a key question for many viruses. In this project, we tried to understand i) how pDCs recognize and control HEV; ii) how the virus and its proteins can modulate the innate immune defense system.Le virus de l'hépatite E (VHE) cause une maladie du foie. La contamination augmente dans les pays industriels, par une transmission via les produits sanguins et la viande mal cuite. L'hépatite E peut être une maladie de courte durée ou entraîner des conséquences mortelle, notamment chez les patients immunodéprimés. Par conséquent, l'infection par le VHE est désormais considérée comme un problème émergent dans les pays en développement et industrialisés. Aucun vaccin n'est disponible en Europe. Un seul candidat vaccin, en essai de cliniques, n'est autorisé qu'en Chine. Nous avons donc décidé d'étudier l'immunité innée contre le VHE, ainsi comprendre la progression de la maladie et donc aider la conception de nouvelles thérapies pour guérir et/ou prévenir les graves conséquences de l'infection par VHE. L'immunité innée par la production d'interféron de type I et III (IFN-I/III) est essentielle pour le contrôle de l'infection virale dans les premières phases d'une infection. Des études précédentes ont suggéré que le VHE peut inhiber cette réponse de défense dans les cellules infectées. Cependant, nos connaissances sont encore incomplètes car, paradoxalement, les molécules induites par la voie IFN-I/III sont détectées chez les patients infectés. Ceci suggère donc l'existence de mécanismes alternatifs pour détecter les cellules infectées. Pendant mon doctorat, nous avons découvert un mécanisme de reconnaissance des cellules infectées par un type de cellule immunitaire spécialisé dans la production d'IFN-I/III, les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC). Tout d’abord, nous avons comparé l'immunocompétence de modèles cellulaires adaptés pour étudier l’infection par HEV par l’utilisation d’agonistes des récepteurs TLR3, RIG-I/MDA5 et la signalisation IFN-I/III. Ensuite, nous avons défini la réponse contre le HEV des cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDCs) spécialisées pour la production d'IFN-I/III. Comme les pDC ne sont pas infectées par le VHE, elles n'expriment pas de facteur viraux, inhibant la réponse immunitaire. En accord, nous démontrons une production d'IFN-I/III par les pDC en réponse aux cellules infectées par le VHE. Nous avons démontré que cette réponse IFN-I/III nécessite le contact cellulaire entre pDC et cellules infectées, via des complexes d'adhésion recrutés au site de contact. Nos résultats indiquent que la détection des pDC requiert le récepteur TLR7. Cette réponse consiste en l’induction de divers effecteurs antiviraux et de pDC matures. En accord, la réponse des pDC inhibe la propagation du HEV aux cellules non infectées. De plus, nous avons défini la régulation de réponse des pDC par différentes formes de capsides ORF2 de HEV : sécrétées, glycosylées ou clivées, ou nucléaire/présent sur les virions infectieux. Ici, nous définissons plus précisément : i) comment les pDC reconnaissent et contrôlent le VHE ; ii) comment le virus peut moduler la défense de l'hôte
Modulation de la réponse immunitaire innée par la protéine de capside ORF2 du virus de l'hépatite E
No full textHepatitis E virus (HEV) is an emerging hepatotropic virus, with an estimated 20 million HEV infections annually. HEV is more likely to cause adverse symptoms in immunocompromised patients. There is no HEV vaccine available in Europe but one is approved for use in China. Therefore, we decided to study the understudied topic of innate immune response to HEV to ameliorate our understanding of disease progression and also develop alternate therapies. Host sensing of HEV is defeated by viral escape mechanisms at play in infected cells. However, immune effectors have been detected in the blood of patients. Therefore, the type I and III interferons (IFN-I/III) are critical players of the innate immunity to protect the host at early stage of viral infection. Firstly, we examined 3 cell lines of hepatic origin for their immunocompetence using TLR3, RIG-I/MDA5 agonists. Using an appropriate infection model, we studied the anti-HEV function of plasmacytoid dendritic cells, key producers of interferons against numerous viruses. The pDCs effectively mounted IFN-I response against HEV, which contributed to the control of viral production. The IFN-I response by the pDCs relied on TLR7 and cell-cell contact mediated by adhesion molecules, namely ICAM-1 and αLβ2-integrin. Interestingly, HEV-infected cells produce distinct forms of HEV ORF2 capsid protein, including ORF2 shuttling to the nucleus, ORF2 assembling with the infectious virions as the capsid, and secreted glycosylated/cleaved forms of ORF2 (ORF2g/c). Leveraging the uniqueness of this virus, we sought to determine how the different ORF2 forms distinctively impact the IFN-I/III response using mutants, specifically deficient in producing each ORF2 form. Our investigation indicated that both ORF2g/c and nuclear ORF2 may contribute to IFN response by pDCs, the mechanistic details of which must be investigated further. We mainly attributed the difference in pDC response among wild-type HEV replicating cells producing secreted ORF2g/c versus HEV-mutant (STOP) replicating cells without ORFg/c, to their distinct abilities of the mutant to execute pDC contact-formation, analyzed by applying machine learning approach on confocal images. Our study with HEV offers a unique opportunity to unravel the mechanisms of modulation of host antiviral response by glycosylated viral products, a key question for many viruses. In this project, we tried to understand i) how pDCs recognize and control HEV; ii) how the virus and its proteins can modulate the innate immune defense system.Le virus de l'hépatite E (VHE) cause une maladie du foie. La contamination augmente dans les pays industriels, par une transmission via les produits sanguins et la viande mal cuite. L'hépatite E peut être une maladie de courte durée ou entraîner des conséquences mortelle, notamment chez les patients immunodéprimés. Par conséquent, l'infection par le VHE est désormais considérée comme un problème émergent dans les pays en développement et industrialisés. Aucun vaccin n'est disponible en Europe. Un seul candidat vaccin, en essai de cliniques, n'est autorisé qu'en Chine. Nous avons donc décidé d'étudier l'immunité innée contre le VHE, ainsi comprendre la progression de la maladie et donc aider la conception de nouvelles thérapies pour guérir et/ou prévenir les graves conséquences de l'infection par VHE. L'immunité innée par la production d'interféron de type I et III (IFN-I/III) est essentielle pour le contrôle de l'infection virale dans les premières phases d'une infection. Des études précédentes ont suggéré que le VHE peut inhiber cette réponse de défense dans les cellules infectées. Cependant, nos connaissances sont encore incomplètes car, paradoxalement, les molécules induites par la voie IFN-I/III sont détectées chez les patients infectés. Ceci suggère donc l'existence de mécanismes alternatifs pour détecter les cellules infectées. Pendant mon doctorat, nous avons découvert un mécanisme de reconnaissance des cellules infectées par un type de cellule immunitaire spécialisé dans la production d'IFN-I/III, les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC). Tout d’abord, nous avons comparé l'immunocompétence de modèles cellulaires adaptés pour étudier l’infection par HEV par l’utilisation d’agonistes des récepteurs TLR3, RIG-I/MDA5 et la signalisation IFN-I/III. Ensuite, nous avons défini la réponse contre le HEV des cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDCs) spécialisées pour la production d'IFN-I/III. Comme les pDC ne sont pas infectées par le VHE, elles n'expriment pas de facteur viraux, inhibant la réponse immunitaire. En accord, nous démontrons une production d'IFN-I/III par les pDC en réponse aux cellules infectées par le VHE. Nous avons démontré que cette réponse IFN-I/III nécessite le contact cellulaire entre pDC et cellules infectées, via des complexes d'adhésion recrutés au site de contact. Nos résultats indiquent que la détection des pDC requiert le récepteur TLR7. Cette réponse consiste en l’induction de divers effecteurs antiviraux et de pDC matures. En accord, la réponse des pDC inhibe la propagation du HEV aux cellules non infectées. De plus, nous avons défini la régulation de réponse des pDC par différentes formes de capsides ORF2 de HEV : sécrétées, glycosylées ou clivées, ou nucléaire/présent sur les virions infectieux. Ici, nous définissons plus précisément : i) comment les pDC reconnaissent et contrôlent le VHE ; ii) comment le virus peut moduler la défense de l'hôte
Modulation de la réponse immunitaire innée par la protéine de capside ORF2 du virus de l'hépatite E
No full textHepatitis E virus (HEV) is an emerging hepatotropic virus, with an estimated 20 million HEV infections annually. HEV is more likely to cause adverse symptoms in immunocompromised patients. There is no HEV vaccine available in Europe but one is approved for use in China. Therefore, we decided to study the understudied topic of innate immune response to HEV to ameliorate our understanding of disease progression and also develop alternate therapies. Host sensing of HEV is defeated by viral escape mechanisms at play in infected cells. However, immune effectors have been detected in the blood of patients. Therefore, the type I and III interferons (IFN-I/III) are critical players of the innate immunity to protect the host at early stage of viral infection. Firstly, we examined 3 cell lines of hepatic origin for their immunocompetence using TLR3, RIG-I/MDA5 agonists. Using an appropriate infection model, we studied the anti-HEV function of plasmacytoid dendritic cells, key producers of interferons against numerous viruses. The pDCs effectively mounted IFN-I response against HEV, which contributed to the control of viral production. The IFN-I response by the pDCs relied on TLR7 and cell-cell contact mediated by adhesion molecules, namely ICAM-1 and αLβ2-integrin. Interestingly, HEV-infected cells produce distinct forms of HEV ORF2 capsid protein, including ORF2 shuttling to the nucleus, ORF2 assembling with the infectious virions as the capsid, and secreted glycosylated/cleaved forms of ORF2 (ORF2g/c). Leveraging the uniqueness of this virus, we sought to determine how the different ORF2 forms distinctively impact the IFN-I/III response using mutants, specifically deficient in producing each ORF2 form. Our investigation indicated that both ORF2g/c and nuclear ORF2 may contribute to IFN response by pDCs, the mechanistic details of which must be investigated further. We mainly attributed the difference in pDC response among wild-type HEV replicating cells producing secreted ORF2g/c versus HEV-mutant (STOP) replicating cells without ORFg/c, to their distinct abilities of the mutant to execute pDC contact-formation, analyzed by applying machine learning approach on confocal images. Our study with HEV offers a unique opportunity to unravel the mechanisms of modulation of host antiviral response by glycosylated viral products, a key question for many viruses. In this project, we tried to understand i) how pDCs recognize and control HEV; ii) how the virus and its proteins can modulate the innate immune defense system.Le virus de l'hépatite E (VHE) cause une maladie du foie. La contamination augmente dans les pays industriels, par une transmission via les produits sanguins et la viande mal cuite. L'hépatite E peut être une maladie de courte durée ou entraîner des conséquences mortelle, notamment chez les patients immunodéprimés. Par conséquent, l'infection par le VHE est désormais considérée comme un problème émergent dans les pays en développement et industrialisés. Aucun vaccin n'est disponible en Europe. Un seul candidat vaccin, en essai de cliniques, n'est autorisé qu'en Chine. Nous avons donc décidé d'étudier l'immunité innée contre le VHE, ainsi comprendre la progression de la maladie et donc aider la conception de nouvelles thérapies pour guérir et/ou prévenir les graves conséquences de l'infection par VHE. L'immunité innée par la production d'interféron de type I et III (IFN-I/III) est essentielle pour le contrôle de l'infection virale dans les premières phases d'une infection. Des études précédentes ont suggéré que le VHE peut inhiber cette réponse de défense dans les cellules infectées. Cependant, nos connaissances sont encore incomplètes car, paradoxalement, les molécules induites par la voie IFN-I/III sont détectées chez les patients infectés. Ceci suggère donc l'existence de mécanismes alternatifs pour détecter les cellules infectées. Pendant mon doctorat, nous avons découvert un mécanisme de reconnaissance des cellules infectées par un type de cellule immunitaire spécialisé dans la production d'IFN-I/III, les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC). Tout d’abord, nous avons comparé l'immunocompétence de modèles cellulaires adaptés pour étudier l’infection par HEV par l’utilisation d’agonistes des récepteurs TLR3, RIG-I/MDA5 et la signalisation IFN-I/III. Ensuite, nous avons défini la réponse contre le HEV des cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDCs) spécialisées pour la production d'IFN-I/III. Comme les pDC ne sont pas infectées par le VHE, elles n'expriment pas de facteur viraux, inhibant la réponse immunitaire. En accord, nous démontrons une production d'IFN-I/III par les pDC en réponse aux cellules infectées par le VHE. Nous avons démontré que cette réponse IFN-I/III nécessite le contact cellulaire entre pDC et cellules infectées, via des complexes d'adhésion recrutés au site de contact. Nos résultats indiquent que la détection des pDC requiert le récepteur TLR7. Cette réponse consiste en l’induction de divers effecteurs antiviraux et de pDC matures. En accord, la réponse des pDC inhibe la propagation du HEV aux cellules non infectées. De plus, nous avons défini la régulation de réponse des pDC par différentes formes de capsides ORF2 de HEV : sécrétées, glycosylées ou clivées, ou nucléaire/présent sur les virions infectieux. Ici, nous définissons plus précisément : i) comment les pDC reconnaissent et contrôlent le VHE ; ii) comment le virus peut moduler la défense de l'hôte
Modulation de la réponse immunitaire innée par la protéine de capside ORF2 du virus de l'hépatite E
No full textHepatitis E virus (HEV) is an emerging hepatotropic virus, with an estimated 20 million HEV infections annually. HEV is more likely to cause adverse symptoms in immunocompromised patients. There is no HEV vaccine available in Europe but one is approved for use in China. Therefore, we decided to study the understudied topic of innate immune response to HEV to ameliorate our understanding of disease progression and also develop alternate therapies. Host sensing of HEV is defeated by viral escape mechanisms at play in infected cells. However, immune effectors have been detected in the blood of patients. Therefore, the type I and III interferons (IFN-I/III) are critical players of the innate immunity to protect the host at early stage of viral infection. Firstly, we examined 3 cell lines of hepatic origin for their immunocompetence using TLR3, RIG-I/MDA5 agonists. Using an appropriate infection model, we studied the anti-HEV function of plasmacytoid dendritic cells, key producers of interferons against numerous viruses. The pDCs effectively mounted IFN-I response against HEV, which contributed to the control of viral production. The IFN-I response by the pDCs relied on TLR7 and cell-cell contact mediated by adhesion molecules, namely ICAM-1 and αLβ2-integrin. Interestingly, HEV-infected cells produce distinct forms of HEV ORF2 capsid protein, including ORF2 shuttling to the nucleus, ORF2 assembling with the infectious virions as the capsid, and secreted glycosylated/cleaved forms of ORF2 (ORF2g/c). Leveraging the uniqueness of this virus, we sought to determine how the different ORF2 forms distinctively impact the IFN-I/III response using mutants, specifically deficient in producing each ORF2 form. Our investigation indicated that both ORF2g/c and nuclear ORF2 may contribute to IFN response by pDCs, the mechanistic details of which must be investigated further. We mainly attributed the difference in pDC response among wild-type HEV replicating cells producing secreted ORF2g/c versus HEV-mutant (STOP) replicating cells without ORFg/c, to their distinct abilities of the mutant to execute pDC contact-formation, analyzed by applying machine learning approach on confocal images. Our study with HEV offers a unique opportunity to unravel the mechanisms of modulation of host antiviral response by glycosylated viral products, a key question for many viruses. In this project, we tried to understand i) how pDCs recognize and control HEV; ii) how the virus and its proteins can modulate the innate immune defense system.Le virus de l'hépatite E (VHE) cause une maladie du foie. La contamination augmente dans les pays industriels, par une transmission via les produits sanguins et la viande mal cuite. L'hépatite E peut être une maladie de courte durée ou entraîner des conséquences mortelle, notamment chez les patients immunodéprimés. Par conséquent, l'infection par le VHE est désormais considérée comme un problème émergent dans les pays en développement et industrialisés. Aucun vaccin n'est disponible en Europe. Un seul candidat vaccin, en essai de cliniques, n'est autorisé qu'en Chine. Nous avons donc décidé d'étudier l'immunité innée contre le VHE, ainsi comprendre la progression de la maladie et donc aider la conception de nouvelles thérapies pour guérir et/ou prévenir les graves conséquences de l'infection par VHE. L'immunité innée par la production d'interféron de type I et III (IFN-I/III) est essentielle pour le contrôle de l'infection virale dans les premières phases d'une infection. Des études précédentes ont suggéré que le VHE peut inhiber cette réponse de défense dans les cellules infectées. Cependant, nos connaissances sont encore incomplètes car, paradoxalement, les molécules induites par la voie IFN-I/III sont détectées chez les patients infectés. Ceci suggère donc l'existence de mécanismes alternatifs pour détecter les cellules infectées. Pendant mon doctorat, nous avons découvert un mécanisme de reconnaissance des cellules infectées par un type de cellule immunitaire spécialisé dans la production d'IFN-I/III, les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC). Tout d’abord, nous avons comparé l'immunocompétence de modèles cellulaires adaptés pour étudier l’infection par HEV par l’utilisation d’agonistes des récepteurs TLR3, RIG-I/MDA5 et la signalisation IFN-I/III. Ensuite, nous avons défini la réponse contre le HEV des cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDCs) spécialisées pour la production d'IFN-I/III. Comme les pDC ne sont pas infectées par le VHE, elles n'expriment pas de facteur viraux, inhibant la réponse immunitaire. En accord, nous démontrons une production d'IFN-I/III par les pDC en réponse aux cellules infectées par le VHE. Nous avons démontré que cette réponse IFN-I/III nécessite le contact cellulaire entre pDC et cellules infectées, via des complexes d'adhésion recrutés au site de contact. Nos résultats indiquent que la détection des pDC requiert le récepteur TLR7. Cette réponse consiste en l’induction de divers effecteurs antiviraux et de pDC matures. En accord, la réponse des pDC inhibe la propagation du HEV aux cellules non infectées. De plus, nous avons défini la régulation de réponse des pDC par différentes formes de capsides ORF2 de HEV : sécrétées, glycosylées ou clivées, ou nucléaire/présent sur les virions infectieux. Ici, nous définissons plus précisément : i) comment les pDC reconnaissent et contrôlent le VHE ; ii) comment le virus peut moduler la défense de l'hôte
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