27 research outputs found
sj-docx-1-mso-10.1177_20552173221105642 - Supplemental material for Patient-reported outcome measures in MS: Do development processes and patient involvement support valid quantification of clinically important variables?
No full textSupplemental material, sj-docx-1-mso-10.1177_20552173221105642 for Patient-reported outcome measures in MS: Do development processes and patient involvement support valid quantification of clinically important variables? by Trishna Bharadia, Jo Vandercappellen, Tanuja Chitnis, Piet Eelen, Birgit Bauer, Giampaolo Brichetto, Andrew Lloyd, Hollie Schmidt, Miriam King, Jennifer Fitzgerald, Thomas Hach and Jeremy Hobart in Multiple Sclerosis Journal – Experimental, Translational and Clinical</p
The role of the CXC chemokines platelet factor-4 (CXCL4/PF-4) and its variant (CXCL4L1/PF-4var) in inflammation, angiogenesis and cancer
No full textChemokines are chemotactic cytokines which recruit leukocytes to inflammatory sites. They also affect tumor development and metastasis by acting as growth factor, by attracting pro- or anti-tumoral leukocytes or by influencing angiogenesis. Platelet factor-4 (CXCL4/PF-4) was the first chemokine shown to inhibit angiogenesis. CXCL4L1/PF-4var, recently isolated from thrombin-stimulated platelets, differing from authentic CXCL4/PF-4 in three carboxy-terminally located amino acids, was found to be more potent than CXCL4/PF-4 in inhibiting angiogenesis and tumor growth. Both glycosaminoglycans (GAG) and CXCR3 are implicated in the activities of the PF-4 variants. This report reviews the current knowledge on the role of CXCL4/PF-4 and CXCL4L1/PF-4var in physiological and pathological processes. In particular, the role of CXCL4/PF-4 in cancer, heparin-induced thrombocytopenia and atherosclerosis is described.sponsorship: The authors thank Prof. G. Opdenakker, Prof. S. Liekens, Prof. H. Heremans (Rega Institute, Leuven, Belgium), Prof. G. Laureys (University of Gent, Belgium), Prof. C. Uyttenhove (Universite Catholique de Louvain, Belgium) and Prof. P. Allavena (Istituto Clinico Humanitas, Milan, Italy) for critically reading the manuscript. This work was supported by the Fund for Scientific Research of Flanders (F.W.O-Vlaanderen), K.U.L. Center of Excellence Credit EF/05/15, Regional Government of Flanders Concerted Research Actions, Interuniversity Attraction Poles Program-Belgian Science Policy and European Union 6FP EC Contract INNOCHEM grant LSHB-CT-2005-518167. J. Vandercappellen is a research assistant of the F.W.O.-Vlaanderen. (Fund for Scientific Research of Flanders (F.W.O-Vlaanderen), K.U.L. Center of Excellence Credit|EF/05/15, Regional Government of Flanders Concerted Research Actions, Interuniversity Attraction Poles Program-Belgian Science Policy, European Union|LSHB-CT-2005-518167)status: Publishe
sj-docx-1-dhj-10.1177_20552076231173531 - Supplemental material for Development and usability testing of your MS questionnaire: A patient-based digital tool to monitor symptoms of multiple sclerosis
No full textSupplemental material, sj-docx-1-dhj-10.1177_20552076231173531 for Development and usability testing of your MS questionnaire: A patient-based digital tool to monitor symptoms of multiple sclerosis by Gavin Giovannoni, Enrique Alvarez, Ellen Tutton, Olaf Hoffmann, Yan Xu, Patrick Vermersch, Celia Oreja-Guevara, Maria Trojano, Ralf Gold, René Robles-Cedeño, Mudeer Khwaja, Bianca Stadler, Jo Vandercappellen and Tjalf Ziemssen in DIGITAL HEALTH</p
sj-png-3-dhj-10.1177_20552076231173531 - Supplemental material for Development and usability testing of your MS questionnaire: A patient-based digital tool to monitor symptoms of multiple sclerosis
No full textSupplemental material, sj-png-3-dhj-10.1177_20552076231173531 for Development and usability testing of your MS questionnaire: A patient-based digital tool to monitor symptoms of multiple sclerosis by Gavin Giovannoni, Enrique Alvarez, Ellen Tutton, Olaf Hoffmann, Yan Xu, Patrick Vermersch, Celia Oreja-Guevara, Maria Trojano, Ralf Gold, René Robles-Cedeño, Mudeer Khwaja, Bianca Stadler, Jo Vandercappellen and Tjalf Ziemssen in DIGITAL HEALTH</p
sj-docx-6-dhj-10.1177_20552076231173531 - Supplemental material for Development and usability testing of your MS questionnaire: A patient-based digital tool to monitor symptoms of multiple sclerosis
No full textSupplemental material, sj-docx-6-dhj-10.1177_20552076231173531 for Development and usability testing of your MS questionnaire: A patient-based digital tool to monitor symptoms of multiple sclerosis by Gavin Giovannoni, Enrique Alvarez, Ellen Tutton, Olaf Hoffmann, Yan Xu, Patrick Vermersch, Celia Oreja-Guevara, Maria Trojano, Ralf Gold, René Robles-Cedeño, Mudeer Khwaja, Bianca Stadler, Jo Vandercappellen and Tjalf Ziemssen in DIGITAL HEALTH</p
sj-png-4-dhj-10.1177_20552076231173531 - Supplemental material for Development and usability testing of your MS questionnaire: A patient-based digital tool to monitor symptoms of multiple sclerosis
No full textSupplemental material, sj-png-4-dhj-10.1177_20552076231173531 for Development and usability testing of your MS questionnaire: A patient-based digital tool to monitor symptoms of multiple sclerosis by Gavin Giovannoni, Enrique Alvarez, Ellen Tutton, Olaf Hoffmann, Yan Xu, Patrick Vermersch, Celia Oreja-Guevara, Maria Trojano, Ralf Gold, René Robles-Cedeño, Mudeer Khwaja, Bianca Stadler, Jo Vandercappellen and Tjalf Ziemssen in DIGITAL HEALTH</p
sj-png-5-dhj-10.1177_20552076231173531 - Supplemental material for Development and usability testing of your MS questionnaire: A patient-based digital tool to monitor symptoms of multiple sclerosis
No full textSupplemental material, sj-png-5-dhj-10.1177_20552076231173531 for Development and usability testing of your MS questionnaire: A patient-based digital tool to monitor symptoms of multiple sclerosis by Gavin Giovannoni, Enrique Alvarez, Ellen Tutton, Olaf Hoffmann, Yan Xu, Patrick Vermersch, Celia Oreja-Guevara, Maria Trojano, Ralf Gold, René Robles-Cedeño, Mudeer Khwaja, Bianca Stadler, Jo Vandercappellen and Tjalf Ziemssen in DIGITAL HEALTH</p
sj-docx-2-dhj-10.1177_20552076231173531 - Supplemental material for Development and usability testing of your MS questionnaire: A patient-based digital tool to monitor symptoms of multiple sclerosis
No full textSupplemental material, sj-docx-2-dhj-10.1177_20552076231173531 for Development and usability testing of your MS questionnaire: A patient-based digital tool to monitor symptoms of multiple sclerosis by Gavin Giovannoni, Enrique Alvarez, Ellen Tutton, Olaf Hoffmann, Yan Xu, Patrick Vermersch, Celia Oreja-Guevara, Maria Trojano, Ralf Gold, René Robles-Cedeño, Mudeer Khwaja, Bianca Stadler, Jo Vandercappellen and Tjalf Ziemssen in DIGITAL HEALTH</p
Gereguleerde productie van het chemokine plaatjesfactor-4 variant (CXCL4L1) en inhibitie van angiogenese in een melanoma-model door het CXCL4L1 carboxy-terminaal peptide
No full textChemokinen zijn chemotactische cytokinen die betrokken zijn bij het aant rekken van leukocyten naar ontstekingshaarden. Naast hun functie in het immuunsysteem, spelen ze een cruciale rol in tumorontwikkeling en metast asering. Ze kunnen deze processen zowel rechtstreeks, door als groeifact or te fungeren, als onrechtstreeks beïnvloeden, via het aantrekken van p ro- of anti-tumorale leukocyten of door een effect op angiogenesis uit t e oefenen. CXCL4/PF-4 wordt vrijgezet uit de alfa-granules van geactiveerde bloedpl aatjes en vertoont een sterke affiniteit voor heparine. Hoewel dit het e erste geïdentificeerde chemokine is, is het werkingsmechanisme van dit a ngiostatische molecule nog steeds niet volledig opgehelderd. Chondroïtin esulfaat-E receptoren en heparaansulfaat-bindingsplaatsen voor CXCL4/PF- 4 werden op respectievelijk neutrofiele granulocyten en endotheelcellen aangetoond. Recent werd vastgesteld dat CXCR3A, een Gi-proteïne gekoppel de receptor, de CXCL4/PF-4-geïnduceerde migratie en intracellulaire calc ium-vrijzetting van geactiveerde T cellen medieert. Daarnaast werd een a lternatieve 'splicing' variant van CXCR3 beschreven, genaamd CXCR3B , die verantwoordelijk zou zijn voor de angiostatische activiteit van CX CL4/PF-4. Er is echter geen evidentie voor het bestaan van zulke CXCR3 v ariant in de muis om de in vivo activiteiten van CXCL4/PF-4 te verklaren . Enkele jaren geleden werd in ons laboratorium een variant van CXCL4/PF -4, genaamd CXCL4L1/PF-4var, uit trombine-gestimuleerde bloedplaatjes ge ïsoleerd. Deze variant verschilt slechts in drie aminozuren van CXCL4/PF -4, die gelegen zijn in het carboxy-terminaal gedeelte (Pro58 naar Leu, Lys66 naar Glu, Leu67 naar His). Recent werd in onze onderzoeksgroep aan getoond dat deze variant een sterkere inhibitor is van angiogenese en va n tumorgroei in verschillende tumormodellen. Er is echter sinds de ontde kking van CXCL4L1/PF-4var geen receptor geïdentificeerd die de angiostat ische activiteit medieert. Daarom wensten we in deze doctoraatsthesis de gereguleerde productie en het werkingsmechanisme van beide CXCL4/PF-4 v arianten te onderzoeken. De aanmaak van chemokinen in verschillende lichaamscompartimenten draagt bij tot de balans van angiogenese versus angiostase, en tot de influx v an leukocyten, en dit bepaalt mede de uitkomst van tumorontwikkeling en inflammatie. Daarom werd de genregulatie van beide CXCL4/PF-4 varianten in verschillende types van leukocyten, mesenchymale cellen en tumorcelle n bestudeerd. Er werd vastgesteld dat CXCL4L1/PF-4var geïnduceerd wordt in monocyten door trombine en phorbolester. Een interessante bevinding w as dat osteosarcomacellen het sterk angiostatische CXCL4L1/PF-4var chemo kine produceerden. Deze spontane CXCL4L1/PF-4var productie kon verhoogd worden met pro-inflammatoire cytokinen, zoals IL-1ß, IL-17A en TNF-alfa. Bovendien werd de expressie van CXCL4L1/PF-4var bevestigd via immunocyt ochemische en immunohistochemische kleuring van humane leiomyosarcoma- e n liposarcoma-patiëntenbiopsies. De bevinding dat tumorcellen het angios tatische CXCL4L1/PF-4var produceren toont aan dat een negatief terugkopp elingsmechanisme voorhanden is om de angiogene groeifactoren op te heffe n. Bovendien is de gereguleerde productie van chemokinen nog complexer a angezien cytokinen, zoals IL-1ß en TNF-alfa synergistisch werkten voor d e inductie van de angiogene chemokinen CXCL8/IL-8 en CXCL6/GCP-2 in endo theelcellen. In tegenstelling hiervan inhibeerde IFN-gamma de IL-1ß-geïn duceerde productie van CXCL6/GCP-2 en werkte IFN-gamma synergistisch met IL-1ß voor de inductie van het angiostatische CXCL10/IP-10. Er kon echt er geen inductie van CXCL4L1/PF-4var door inflammatoire stimuli in norma le mesenchymale cellen worden vastgesteld. In het tweede deel van onze studie wensten we de doelwitcellen en het we rkingsmechanisme van beide CXCL4/PF-4 varianten te ontrafelen. We stelde n vast dat CXCL4L1/PF-4var een sterk gereduceerde heparine- en chondroït inesulfaat-E-bindingsaffiniteit vertoont vergeleken met CXCL4/PF-4, zoal s aangetoond via heparin-Sepharose affiniteitschromatografie en in vitro glycosaminoglycaanbindingstesten. Verder induceerden beide CXCL4/PF-4 v arianten de migratie van geactiveerde T cellen en CHO-CXCR3A getransfect eerde cellen, maar konden deze chemokinen de migratie van monocyten en n eutrofiele granulocyten niet bevorderen. Om te bepalen welk deel van CXC L4L1/PF-4var belangrijk is voor de angiostatische activiteit, synthetise erden we het carboxy-terminale domein, gebaseerd op verwante studies die uitgevoerd werden met de CXCL4/PF-4 peptiden. Een peptide van 24 aminoz uren (die de3 verschillende aminozuren van CXCL4L1/PF-4var bevat) van be ide CXCL4/PF-4 varianten, genaamd CXCL4/PF-4(47-70) of CXCL4L1/PF-4var(4 7-70), werd chemisch gesynthetiseerd en vergeleken met de intacte chemok inen inverschillende angiogenesemodellen. Beide peptiden konden de in vi tro migratie van monocyten en T cellen niet bevorderen, maar inhibeerden dosis-afhankelijk, zoals de intacte CXCL4/PF-4 varianten, endotheelcelm igratie. Tevens werd er vastgesteld dat CXCL4L1/PF-4var(47-70) een sterk er angiostatisch peptide is dan CXCL4/PF-4(47-70) in de in vitro wondhel ingstest, de matrigeltest en chorio-allantoïs membraan (CAM)-test. In mi nder complexe testsystemen inhibeerden beide CXCL4/PF-4 peptiden echter even goed de FGF-2-geïnduceerde endotheelcelmigratie en -proliferatie. N iettemin inhibeerde CXCL4L1/PF-4var(47-70) effectiever FGF-2-geïnduceerd e angiogenese in de complexe gelatine-spons CAM test. Tenslotte werd vas tgesteld dat CXCL4L1/PF-4var(47-70) aan lage dosissen (7 µg in tota al) de groei van B16 melanoma in muizen sterk reduceerde via de inhibiti e van angiogenese en de inductie van apoptose. Deze veelbelovende resultaten kunnen de basis vormen voor het ontwerpen van kortere CXCL4L1/PF-4var carboxy-terminaal afgeleide peptiden voor de behandeling van kanker in de toekomst.status: Publishe
