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Why Ethics and Respect Matter
No full textTHE CENTER FOR ETHICS PETER S. HAGERMAN \u2761 LECTURE IN ETHICS "Why Ethics and Respect Matter" CARLY FIORINA Chairman and CEO of Hewlett-Packard Company (1999-2005) and Best-Selling Author The Center for Ethics is funded in part by the ENDOWMENT FUND for the TEACHING of ETHICAL DECISION-MAKING. Visit our website at ethicscenter.cas2.lehigh.ed
Immunological applications of stem cells in type 1 diabetes
No full textCurrent approaches aiming to cure type 1 diabetes (T1D) have made a negligible number of patients insulin-independent. In this review, we revisit the role of stem cell (SC)-based applications in curing T1D. The optimal therapeutic approach for T1D should ideally preserve the remaining β-cells, restore β-cell function, and protect the replaced insulin-producing cells from autoimmunity. SCs possess immunological and regenerative properties that could be harnessed to improve the treatment of T1D; indeed, SCs may reestablish peripheral tolerance toward β-cells through reshaping of the immune response and inhibition of autoreactive T-cell function. Furthermore, SC-derived insulin-producing cells are capable of engrafting and reversing hyperglycemia in mice. Bone marrow mesenchymal SCs display a hypoimmunogenic phenotype as well as a broad range of immunomodulatory capabilities, they have been shown to cure newly diabetic nonobese diabetic (NOD) mice, and they are currently undergoing evaluation in two clinical trials. Cord blood SCs have been shown to facilitate the generation of regulatory T cells, thereby reverting hyperglycemia in NOD mice. T1D patients treated with cord blood SCs also did not show any adverse reaction in the absence of major effects on glycometabolic control. Although hematopoietic SCs rarely revert hyperglycemia in NOD mice, they exhibit profound immunomodulatory properties in humans; newly hyperglycemic T1D patients have been successfully reverted to normoglycemia with autologous nonmyeloablative hematopoietic SC transplantation. Finally, embryonic SCs also offer exciting prospects because they are able to generate glucose-responsive insulin-producing cells. Easy enthusiasm should be mitigated mainly because of the potential oncogenicity of SCs
F. Giona. Dall’ASH 2019. Highlights sui Disordini Istiocitari
No full textDurante il 61° meeting annuale dell’American Society of Hematology (Orlando, Florida, 7-10 dicembre 2019), sono stati presentati circa 30 tra poster e comunicazioni orali, riguardanti studi sia biologici che clinici nel campo dei disordini istiocitari.
I principali topics della parte biologica riguardavano ricerche su mutazioni oncogeniche somatiche, coinvolgenti diversi pathway di trasduzione del segnale, riscontrati nelle diverse neoplasie istiocitarie, utilizzando le moderne tecniche di biologia molecolare attualmente disponibili (NGS, RT-PCR, droplet digital PCR). L’interesse per l’identificazione di pattern molecolari specifici è supportato dall’idea che possano essere d’ausilio sia per la caratterizzazione delle categorie di rischio che per l’impiego terapeutico di molecole target.
Per quanto riguarda gli studi biologici, il gruppo americano della Mayo Clinic (Goyal G et al., Abs #2975) ha riportati i dati relativi all’utilizzo della metodica NGS con tre diverse piattaforme (Tempus® xO con 1714 geni, Tempus® xT con 596 geni e Foundation One® CDX con 324 geni) in 31 pazienti con diversi tipi di disordini istiocitari, quali l’istiocitosi a cellule di Langherans (ICL), malattia di Erdheim-Chester, malattia di Rosai-Dorfman, sarcoma a cellule di Langherans. Con tale approccio sono state individuate nuove e diverse alterazioni del DNA, oltre quelle note del pathway MAPK/ERK e in altre vie di trasduzione del segnale (TP53, JAK/STAT). Gli autori ipotizzano che le nuove mutazioni oncogeniche potrebbero essere implicate nel meccanismo patogenetico di questi disordini. Inoltre, suggeriscono l’analisi del trascrittoma nei casi senza alterazioni del DNA.
Un altro gruppo americano, dell’Università di Boston (MA) (Massoth LR et al., Abs #2541), ha presentato i risultati dello studio genomico su un’ampia casistica comprendente 104 pazienti affetti da neoplasie molto rare a cellule dendritiche o istiocitarie, quali il sarcoma a cellule dendritiche follicolari, il sarcoma istiocitico, il sarcoma a cellule dendritiche interdigitate e l’istiocitosi a cellule indeterminate. Lo studio ha fornito dati interessanti sulle caratteristiche genomiche, alcune specifiche e altre condivise. Le alterazioni comuni più frequentemente osservate sono state le mutazioni di CDKN2A e di TP53, presenti rispettivamente nel 27% e nel 20% dei casi. La frequente inattivazione del CDKN2A, che normalmente codifica un inibitore endogeno del CDK, suggerisce una possibile efficacia degli inibitori farmacologici CDK4/6 nel trattamento di questo sottogruppo di pazienti. Sono stati identificati, inoltre, profili molecolari diversi, specifici delle specifiche patologie. Alterazioni patogenetiche della via di NFkB sono state riscontrate nel 58% dei casi con sarcoma a cellule dendritiche follicolari, mentre mutazioni della via MAPK caratterizzavano il 59% dei casi con sarcoma istiocitico e l’88% di quelli con sarcoma a cellule dendritiche interdigitate, che presentavano anche mutazioni di TET2. Gli autori sottolineano l’importanza di eseguire un profilo genomico ampio nei pazienti affetti da queste patologie per caratterizzarle e poter attuare una strategia terapeutica personalizzata.
Un gruppo giapponese (Kudo K et al., Abs #3588) ha utilizzato la metodica NGS e la droplet digital PCR per identificare la mutazione di BRAF (V600E, esone 12 e 15) e MAP2K1 sia nel tessuto lesionale che nel midollo osseo di bambini affetti da istiocitosi a Cellule di Langerhans (ICL). Una prima analisi delle mutazioni è stata eseguita retrospettivamente su campioni tissutali fissati in formalina di 17 pazienti pediatrici e, successivamente, sul sangue midollare degli stessi. Con queste tecniche ad alta risoluzione è stato possibile sia studiare con successo il materiale in paraffina che definire quantitativamente il burden di BRAF mutato ed il coinvolgimento midollare nei casi risultati negativi con altre tecniche.
Il gruppo di Chakraborty R et al. (Abs #3601), dell’Università di Houston (TX), ha portato i dati relativi ad un loro studio sulla clonalità dei linfociti T presenti nelle lesioni patologiche dei pazienti con ICL. L’interesse per questa categoria cellulare è dovuto al fatto che i linfociti T costituiscono il sottotipo maggiormente rappresentato nell’infiltrato infiammatorio delle lesioni istiocitarie, ma il loro ruolo è, ad oggi, ancora scarsamente conosciuto. Utilizzando la metodica del sequenziamento del TCR, sono state identificate alterazioni comuni ricorrenti clonali dei linfociti T, CD8+ e CD4+, negli infiltrati patologici. Con l’analisi del trascrittoma per la caratterizzazione funzionale degli infiltrati di cellule T, è stato messo in evidenza una down-regolazione dei geni responsabili della mobilizzazione del calcio e del metabolismo mitocondriale, così come una riduzione dell’espressione di RANKL. Il gruppo sta approfondendo la ricerca, con la valutazione del ruolo delle alterazioni clonali del TCR come marker prognostico nell’ICL.
Per quanto riguarda il trattamento dei disordini istiocitari, le esperienze più interessanti sono state riportate negli adulti con ICL (Rizzo et al., Abs #1041; Cao X et al., Abs #294; Goyal et al., Abs #4189).
La casistica più numerosa è stata quella riportata in uno studio retrospettivo italiano comprendente 131 pazienti adulti con ICL unifocale, multifocale o sistemica, trattati all’esordio di malattia secondo linee guida specifiche per pazienti adulti (GIMEMA LCH 2001) oppure secondo i protocolli pediatrici (Rizzo et al., Abs #1041). Complessivamente, 91 pazienti erano stati trattati secondo linee guida GIMEMA LCH2001 mentre 40 pazienti avevano ricevuto un trattamento secondo protocolli utilizzati nei bambini. Le linee guida GIMEMA LCH 2001, specifiche per l’adulto, prevedevano un work-up diagnostico multidisciplinare, comprendente anche le valutazioni di organi e/o tessuti a maggior rischio di localizzazione in questa categoria di pazienti (cavo orale, polmone e sistema endocrino), per permettere un approccio terapeutico adeguato e “personalizzato”. La strategia terapeutica prevista consisteva in un approccio watch and wait o terapia locale per i pazienti con malattia unifocale; indometacina nella malattia multifocale ossea; l’associazione vinblastina – prednisone nei pazienti con malattia multi-sistemica; terapia steroidea nei casi di malattia polmonare e cladribina nei pazienti con coinvolgimento del sistema nervoso centrale. La sopravvivenza libera da progressione (PFS) dei pazienti trattati secondo il protocollo LCH2001 è risultata essere significativamente migliore rispetto a quella dei pazienti sottoposti a protocolli pediatrici (PFS a 43 mesi: 67% vs 48%, p = 0,005). Complessivamente, sono stati registrati 7 decessi, di cui 5 pazienti trattati con protocolli pediatrici. La sopravvivenza globale (OS) a 43 mesi è risultata essere del 97,5%.
La ricerca della mutazione BRAFV600E è stata eseguita in 47 pazienti, 35 dei quali risultati valutabili. Tredici dei 35 pazienti (37%) sono risultati BRAFV600E mutati e la loro risposta al trattamento ed outcome sono stati simili a quella dei pazienti non mutati.
Questo studio su un numero relativamente alto di adulti con ICL ha evidenziato l’importanza di un approccio multidisciplinare negli adulti, compresi i casi asintomatici, per identificare il coinvolgimento di organi a rischio in questa categoria di pazienti. L’applicazione di linee guida specifiche per gli adulti con ICL si è dimostrata una strategia efficace nel pianificare un trattamento adeguato.
Un gruppo cinese (Cao X et al., Abs #294) ha riportato i risultati di uno studio prospettico di fase II su 83 pazienti adulti ad alto rischio, con ICL sistemica o multifocale all’esordio, trattati con cicli di metotrexate a medie dosi associato a citarabina. Questa strategia terapeutica, mutuata dalla più alta incidenza di localizzazioni pituitarie e di organi a rischio, si è mostrata efficace anche se gravata da tossicità midollare e gastrointestinale. A 3 anni, la PFS è risultata essere del 68% e l’OS del 97,7%. L’analisi multivariata per sopravvivenza libera da eventi (EFS) ha identificato il coinvolgimento epatico alla diagnosi come fattore prognostico negativo.
Il gruppo americano della Mayo Clinic (Goyal et al., Abs #4189) ha, invece, presentato l’outcome di una coorte di 37 pazienti adulti con ICL sistemica o multifocale trattati con cladribrina come agente singolo, in prima linea (22 pazienti) o come terapia di seconda o terza linea (15 pazienti). Il trattamento con cladribrina in monoterapia ha indotto il 78% di risposte globali, di cui il 54% parziali e il 24% complete. Durante il trattamento è stata osservata una progressione di malattia in 3 pazienti. La sopravvivenza libera da malattia a 5 anni è risultata pari al 55%. La valutazione della mutazione BRAFV600E è stata eseguita su 13 pazienti dei 37 studiati: 7/13 (54%) risultavano mutati. La risposta alla terapia è stata inferiore nei pazienti con mutazione di BRAF (71%) rispetto a quelli non mutati (100%). All’ultimo follow-up, 9/37 pazienti (24%) risultavano deceduti. Gli autori concludono che la cladribina in monoterapia si è dimostrata uno strumento terapeutico efficace, ben tollerato e maneggevole nei pazienti con ICL, sia in prima linea che come opzione successiva.
Nell’ambito del trattamento della linfoistiocitosi emofagocitica, sono stati presentati i risultati riguardanti l’impiego dell’inibitore di JAK2, ruxolitinib, sia in studi preclinici (Meyer LK et al., Abs #81), sia in pochi casi (Goldsmith SR et al., Abs #2325) e sia nell’ambito di studi clinici (Wang J et al., Abs #1042).
L’attivazione del pathway JAK/STAT nei pazienti con linfoistiocitosi emofagocitica, precedentemente dimostrata su modelli murini, sembrerebbe implicata nella propagazione dello stato infiammatorio in questi pazienti. Il gruppo americano di Meyer LK et al. (Abs #81) ha dimostrato come l’utilizzo di ruxolitinib, testato su modelli murini infettati con ceppi virali per mimare in vivo una linfoistiocitosi emofagocitica, possa essere un efficace strumento per lo spegnimento della risposta infiammatoria acuta. E’ emerso, inoltre, che il pathway JAK/STAT sembrerebbe implicato nella resistenza ai glucocorticoidi nei pazienti con linfoistiocitosi emofagocitica. Di conseguenza, l’utilizzo di ruxolitinib in questi pazienti, fin dall’esordio, potrebbe rappresentare uno strumento per prevenire la resistenza agli steroidi.
Un gruppo cinese (Wang J et al., Abs #1042) ha presentato i risultati preliminari relativi ad un trial clinico prospettico multicentrico (NCT03533790), riguardante la terapia di salvataggio in pazienti con linfoistiocitosi emofagocitica recidivata/refrattaria (R/R). Lo schema terapeutico prevede l’associazione della chemioterapia (doxorubicina-etoposide-metilprednisone) con ruxolitinib. Dei 54 pazienti arruolati, 48 pazienti presentavano una linfoistiocitosi emofagocitica secondaria: 28 associati a infezione da EBV, 2 casi correlati a infezioni non specificate, 3 a linfomi, 1 caso associato a gravidanza e 1 a terapia, 5 pazienti con una sindrome da attivazione macrofagica (MAS) e 6 pazienti con la forma familiare (HLH). Complessivamente, la risposta alla terapia è stata osservata in 39 su 53 pazienti valutabili (73,6%), completa in 8 (20,5%). All’ultimo follow-up, 32 dei 53 (60%) pazienti arruolati sono vivi o dopo chemioterapia o dopo trapianto di cellule staminali allogeniche. I risultati migliori sono stati osservati nei pazienti con MAS. Secondo gli autori, lo schema chemioterapico da loro utilizzato in associazione con ruxolitinib ha mostrato un buon profilo di sicurezza.
Un gruppo svizzero (Asnaghi V et al., Abs #2333) ha presentato la struttura di uno studio multicentrico di fase 2/3, che prevede l’utilizzo di un anticorpo monoclonale anti-interferone gamma (IFN-γ), emapalumab, nel trattamento dei pazienti adulti con linfoistiocitosi emofagocitica secondaria, resistenti o refrattari (R/R) ad altri trattamenti. Il razionale per l’uso di un anticorpo anti-IFN-γ nella linfoistiocitosi emofagocitica secondaria si basa sull’osservazione di un’aumentata risposta infiammatoria sistemica, citochine-mediata, nel mantenimento della quale l’IFN-γ sembrerebbe svolgere un ruolo fondamentale. In questo studio, emapalumab, somministrato per via endovenosa, è previsto ad una dose iniziale di 6 mg/kg (associato a glucocorticoidi), continuato ad una dose di 3 mg/kg ogni 3 giorni fino al quindicesimo giorno di terapia, e successivamente somministrato allo stesso dosaggio solo per due volte a settimana. L’obiettivo primario dello studio è la valutazione della risposta globale a tale schema di trattamento. Gli endpoint secondari sono, invece, la valutazione della sopravvivenza, del tempo per l’ottenimento della risposta completa o parziale, della durata della risposta e degli eventuali eventi avversi correlati al farmaco. E’ prevista anche la valutazione della farmacocinetica di emapalumab, la ricerca di anticorpi anti-emapalumab e il dosaggio di alcuni biomarcatori, quali l’IFN-γ, il CXCL9, l’sCD25, e l’IL-6. Tale trial è registrato (NI-0501-10; NCT03985423) e consultabile sul sito clinicaltrials.gov. E’ in fase di arruolamento di pazienti
A Comparison of IR-UWB Receivers Adapted to MUI with Mixture Based Distributions
No full textInternational audienc
Analysis of Hybrid Acquisition Schemes for Ultra Wide Band Impulse Radio
No full textInternational audienc
Malattia di Erdheim-Chester
No full textLa malattia di Erdheim-Chester è una malattia molto rara, descritta per la prima volta, nel 1930, da William Chester e Jakob Erdheim come granulomatosi lipoide. Nella prima classificazione delle istiocitosi, pubblicata nel 1987 dal Working Group dell’Istiocyte Society, la malattia di Erdheim-Chester veniva classificata come istiocitosi a cellule non-Langerhans, derivante dalla linea macrofagica con caratteristiche immunofenotipiche diverse dall’istiocitosi a cellule di Langerhans (ICL). Tale classificazione veniva poi seguita anche dal WHO, nel 2008 (Swerdlow SH et al, 2008).
L’evidenza che circa il 20% di pazienti con malattia di Erdheim-Chester presenta anche lesioni caratteristiche dell’ICL (Hervier B et al, 2014) e che oltre l’80% di casi con entrambe le patologie hanno mutazioni clonali coinvolgenti la via MAPK (Badalian-Very G et al, 2010; Haroche J et al, 2012a; Emile JF et al, 2014; Diamond EL et al, 2016a) ha portato a includere la malattia di Erdheim-Chester nello stesso gruppo dell’ICL. Il riscontro della mutazione di BRAFV600E nei pazienti con ICL, malattia di Erdheim-Chester e nelle forme miste di ICL e malattia di Erdheim-Chester supportava l’ipotesi sia di un progenitore comune per queste patologie sia che la mutazione BRAFV600E fosse un evento precoce (Badalian-Very G, 2014).
Nel 2016 veniva quindi proposta una nuova classificazione delle istiocitosi e delle neoplasie delle linee dendritica e macrofagica, in cui la malattia di Erdheim-Chester viene inclusa nel gruppo delle istiocitosi di Langerhans (gruppo “L”), che comprende anche l’ICL, l’istiocitosi a cellule indeterminate e le forme miste di ICL e malattia di Erdheim-Chester (Emile JF et al, 2016) (Figura II).
Le istiocitosi appartenenti al Gruppo L sono caratterizzate dall’accumulo nei tessuti di istiociti schiumosi, infiammazione cronica e fibrosi (Emile JF et al, 2016).
Nel 2016 il WHO ha aggiornato la classificazione del 2008, aggiungendo la malattia di Erdheim-Chester tra le neoplasie istiocitarie e delle cellule dendritiche. Le neoplasie di derivazione istiocitaria e quelle di derivazione dalle cellule dendritiche sono raggruppate in un unico gruppo in base alle proprietà funzionali della controparte normale (fagocitosi, presentazione dell’antigene) piuttosto che in base alla loro derivazione (la maggior parte ha un precursore mieloide e alcune hanno origine da cellule mesenchimali) (Swerdlow SH et al, 2016). Questo perché, indipendentemente dall’origine (mieloide o mesenchimale) alcune di queste neoplasie sono associate a malattie linfoproliferative (linfoma follicolare, leucemia linfatica cronica, linfomi B e T, linfoma nodale T periferico) e presentano sia gli stessi riarrangiamenti del TCR o delle IGHV che le medesime anomalie cromosomiche, suggerendo un processo di transdifferenziazione (Feldman AL et al, 2008; Shao H et al, 2011; Ratei R et al, 2010; Dalia S et al, 2014)
Malattia di Castleman
No full textLa malattia di Castleman, una patologia rara che può colpire tutte le età, comprende un gruppo eterogeneo di disordini linfoproliferativi che condividono le stesse caratteristiche istopatologiche.
La prima descrizione della patologia risale al 1954 quando Benjamin Castleman riporta per la prima volta alcuni peculiari pattern istologici osservati in diverse biopsie linfonodali (Castleman B et al,1956). Da allora, sotto la definizione di Malattia di Castleman sono stati inclusi quadri clinici ed istopatologici eterogenei, riguardanti l’ambito ematologico, oncologico, reumatologico e virologico (Weisenburger DD et al, 1985; Waterston A & Bower M, 2004; Wang HW et al, 2016; Carrington PA et al, 1990; Oksenhendler E et al, 1996; Soulier J et al, 1995; Larroche C et al, 2002; Miltenyi Z et al, 2009; Muskardin TW et al, 2012).
La caratteristica principale è la presenza di una spiccata adenomegalia, che può essere accompagnata da sintomi sistemici, dovuti a una tempesta di citochine in cui è spesso coinvolta l’interleuchina 6 (IL-6).
A metà degli anni ’80, in base al numero delle stazioni linfonodali coinvolte, sono state distinte due principali forme di malattia di Castleman: la forma unicentrica (UCD), caratterizzata da un aumento di volume di un singolo linfonodo o di una stazione linfonodale e la forma multicentrica (MCD), in cui sono coinvolte più stazioni linfonodali (Frizzera G et al,1985; Weisenburger DD et al, 1985).
Alcune forme multicentriche sono associate a infezione da Human Immunodeficiency Virus (HIV) e/o da Herpesvirus-8 (HHV8). Un’infezione incontrollata da HHV8 è riportata nel 50% dei casi.
Le scarse conoscenze sulle cause e i meccanismi biologici che sono la base della malattia di Castleman hanno condizionato, per anni, sia le terapie che l’outcome.
La creazione, nel 2012, del Castleman Disease Collaborative Network (CDCN) (https://www.cdcn.org/) ha dato un notevole impulso allo sviluppo della ricerca, sia in campo clinico che di laboratorio, soprattutto nella forma multicentrica idiopatica (iMCD), che ha un andamento particolarmente aggressivo (Fajgenbaum DC et al, 2016). Il fatto che il CDCN sia un network globale, che coinvolge medici, pazienti e ricercatori, ha permesso di individuare e condividere le priorità nella ricerca clinica e di laboratorio in questa particolare forma. Considerato che il modello di ricerca di tipo tradizionale (piccoli progetti tra loro non collegati, parcellizzazione delle risorse, esclusione dei pazienti) è stato il principale fattore limitante lo sviluppo delle conoscenze sulla patologia, l’obiettivo principale è stato quello di stimolare un lavoro di gruppo coordinato, con il coinvolgimento dei pazienti e di alcune industrie farmaceutiche interessate allo sviluppo di farmaci specifici. Lo sforzo condiviso ha portato, nel 2016, sia alla creazione di un Registro della Malattia di Castleman (ACCELERATE), in cui sono coinvolti direttamente i pazienti, sia, successivamente, all’istituzione della Castleman Disease Biobank (Castlebank), in cui vengono collezionati campioni di sangue e/o tessuto per eventuali ricerche
MSFR TRU-BURNING POTENTIAL AND COMPARISON WITH AN SFR
No full textTransmutation of the legacy TRansUranics (TRU) from Light Water Reactor operation has become in recent years a main objective for the development of Fast Reactors (FR). In fact, an effective TRU-burning requires fuel multi-recycling and a fast-neutron-spectrum reduces the endogenous generation of Cm and Cf isotopes, thus
benefitting fuel handling and in-core radiotoxicity generation. However, achievement of high TRU-burning rates requires low-Conversion-Ratio (CR) reactors with a high fraction of Minor Actinides (MA) in the core, requiring remote fuel fabrication behind thick shielding.
Problems of fuel handling are exacerbated if Th is used as fertile isotope (e.g. to enhance safety or TRU-burning rate), since Th-232 irradiation causes the build-up of U-232, whose progeny emits high energy gamma rays. Use of a liquid fuel with online reprocessing would avoid most of the issues related to reprocessing, manufacturing and transporting highly radioactive recycled fuel. The logical technology for the adoption of liquid fuel is the Molten Salt Reactor (MSR). Among MSRs, the Molten Salt Fast Reactor (MSFR) is in principle better suited for TRU burning as it combines the advantages of a liquid fuel with those of a fast-spectrum and of Th use. Objective of this work is to evaluate the MSFR potential benefits in terms of TRU burning through a comparative analysis with a sodium-cooled FR. The comparison is
based on TRU- and MA-burning rates, as well as on the in-core evolution of radiotoxicity and decay heat.
Solubility issues limit the TRU-burning rate to 1/3 that achievable in traditional low-CR FRs. The softer spectrum also determines notable radiotoxicity and decay heat of the equilibrium actinide inventory. On the other hand, the liquid fuel suggests the possibility of using a Pu- free feed composed only of Th and MA, thus maximizing the MA burning rate. This is generally not possible in traditional low-CR FRs due to safety deterioration and decay heat of reprocessed fuel. In addition, the high specific power and the lack of out-of-core cooling times foster a quick transition toward equilibrium, which improves the MSFR capability to burn an initial fissile loading, and makes the MSFR a promising system for a
quick (i.e., in a reactor lifetime) transition from the current U-based fuel cycle to a novel closed Th cycle
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