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Cross-talk tra neuroni e glia nel danno indotto da beta-amiloide: studi cellulari e molecolari sul coinvolgimento del sistema endocannabinoide
No full textL’accumulo di beta amiloide (A-beta) è indicato come evento primario nella patogenesi dell’Alzheimer (AD). Numerosi modelli sperimentali sono stati formulati allo scopo di chiarire i meccanismi di tale neurotossicità. Il presente progetto si pone l’obiettivo di studiare il possibile ruolo esercitato dal sistema endocannabinoide (ECS) nella tossicità da A-beta, attraverso studi in vivo e in vitro. Esso muove da nostri risultati preliminari in ratti iniettati con A-beta(1-42) in corteccia prefrontale, che hanno dimostrato un danno istologico dopo 12 giorni nell’emi-ippocampo omolaterale all’iniezione. Le lesioni sono accompagnate da un aumento di 2-Arachidonoil-Glicerolo (2AG) senza cambiamenti dei livelli di anandamide (AEA). Ciò suggerisce un coinvolgimento del ECS in tale processo neuropatologico, anche se ulteriori studi sono necessari per chiarire i meccanismi molecolari del ruolo da esso sostenuto. Pertanto i livelli degli endocannabinoidi (EC) AEA e 2AG saranno misurati a tempi diversi, per accertare se loro fluttuazioni si correlano al progredire delle lesioni e, successivamente, si indagheranno i possibili meccanismi responsabili di tali cambiamenti. A tal fine si misurerà l’espressione e l’attività degli enzimi implicati nel metabolismo degli EC, Fatty Acid Amide Hydrolase (FAAH), Diacilglicerolo Lipasi (DAGL) e Monoacilglicerolo Lipasi (MAGL), e si studierà l’espressione dei recettori CB1 e CB2. Sebbene il ruolo centrale del 2AG endogeno non sia ancora noto, si può ipotizzare che il 2AG possa da un lato proteggere i neuroni dal danno eccitotossico, attraverso i recettori CB1, dall’altro modulare l’attività pro-infiammatoria delle cellule gliali attraverso i recettori CB2. In definitiva obiettivo primario dell’Unità dell’Univ. di Palermo sarà quello di studiare in vivo se l’alterata concentrazione degli EC osservata nell’ippocampo possa correlarsi alla progressione delle lesioni istologiche (studiata dall’altra Unità), al deficit cognitivo (studiato con indagini comportamentali) e a possibili alterazioni del rilascio di neurotrasmettitori ippocampali (con la microdialisi in vivo). Obiettivo degli studi condotti dall’Unità dell’Univ. Federico II di Napoli sarà invece quello di investigare in vitro il possibile ruolo modulatorio degli EC sull’interazione glia/neuroni con A-beta. L’eziologia dell’AD coinvolge una significativa componente infiammatoria, come evidenziato dalla presenza di elevati livelli di molecole pro-infiammatorie; la risposta cellulare alla deposizione cerebrale di A-beta porta all’attivazione di vie biochimiche che inducono l’espressione di agenti pro-infiammatori e la produzione di composti reattivi dell’ossigeno e dell’ossido di azoto. Questi agiscono di concerto inducendo tossicità e morte cellulare. Gli EC sembrano essere in grado di influenzare l’attività pro-infiammatoria delle cellule gliali. Scopo del progetto sarà quello di comprendere il ruolo modulatore del ECS sulla risposta neuroinfiammatoria indotta da A-beta. Pertanto saranno studiati eventuali cambiamenti nei livelli di AEA e 2AG causati da challenges di A-beta e, parallelamente, l’espressione dei recettori CB1 e CB2. In base ai risultati ottenuti si valuterà poi il ruolo dell’ECS e dei cannabinoidi sintetici sulla produzione di citochine e mediatori neurotossici dopo esposizione di linee cellulari, per tempi diversi, a differenti concentrazioni di A-beta. Dapprima gli esperimenti saranno condotti su colture di cellule C6 (glioma di ratto) e poi su co-colture C6/PC12 (feocromocitoma di ratto). I risultati di tali esperimenti saranno integrati con quelli ottenuti in vivo al fine di delineare gli aspetti molecolari correlati all’attività del ECS nella neurotossicità da A-beta
Studio dell'attività farmacologica di composti ALIamidici in un modello animale di dermatite allergica da contatto
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Studio degli effetti antiinfiammatori ed antiangiogenici di composti ALIAmidici nel granuloma nel ratto
No full textCannabinomimetic control of mast cell mediator release: new perspectives in chronic inflammation
No full textModulazione del sistema endocannabinoide e delle risposte comportamentali indotte dal delta-9-tetraidrocannabinolo in ratti pre-esposti al nandrolone
No full textL’abuso di Steroidi anabolizzanti (SA) è un fenomeno che sta assumendo dimensioni sempre maggiori nella popolazione generale e non è più limitata alla categoria degli atleti professionisti. Infatti l’abuso di SA si sta espandendo in modo preoccupante anche tra i giovani che frequentano le palestre e che cercano mediante l’uso incontrollato di SA di migliorare il loro aspetto fisico. D’altra parte la cannabis è una delle sostanze più comunemente abusata e quindi diventa molto frequente che la stessa persona che usa SA faccia abuso di cannabis. Negli ultimi anni diversi studi hanno evidenziato che gli SA, così come la cannabis, hanno effetti sul Sistema Nervoso Centrale (SNC), hanno proprietà additive e interagendo a diversi livelli del SNC e con diversi neurotrasmettitori, possono portare all’insorgenza di disturbi dell’umore, modificazioni del comportamento, ad una maggiore vulnerabilità verso l’abuso di altre sostanze. Si sa molto poco, poiché poco è stato fatto sino ad oggi, sulle possibili interazioni tra gli effetti degli SA e gli effetti della cannabis e suoi possibili meccanismi neurobiologici. L’obiettivo principale di questo Progetto di Ricerca è quindi quello di approfondire il più possibile le conoscenze su questo argomento mediante uno studio coordinato che si avvale di diverse metodologie e competenze. Infatti questo Progetto prevede l’impiego di una serie di modelli sperimentali animali indirizzati a valutare diversi aspetti del comportamento e nello stesso tempo l’impiego di tecniche neurochimiche, di biologia molecolare e di elettrofisiologia che permetteranno di verificare se possibili alterazioni a livello della plasticità neuronale e/o a livello dei principali componenti del sistema endocannabinoide (recettori, endocannabinoidi, enzimi coinvolti nel metabolismo degli endocannabinoidi) possono essere alla base degli effetti dovuti all’interazione tra SA e cannabinoidi
Effect of the oral administration in IBS patients of a Food for Special Medical Purposes, composed by the association of 200 mg micronised palmitoylethanolamide (PEA) and 20 mg polydatin (RecoclixTM), on parameters of intestinal inflammation and visceral hypersensitivity
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Effect of endocannabinoid system and cannabimimetic compounds in the control of mast cells: possible implication in acute and chronic inflammation
No full textMast cells are immune competent cells strategically localised at the sites directly interfacing with the external environment, which, in case of injury, regulate the immune response by the release of a plethora of both pre-formed and newly-synthesised mediators. However, although the main goal of mast cell activation is to initiate the inflammatory reaction, and thus maintain internal homeostasis, the consequences of dysregulated mast cell activation could be to chronically activate the inflammatory response as occurs in arthritis, inflammatory bowel diseases, atherosclerosis and asthma. Therefore, much effort has been made to develop compounds that act to prevent mast cell degranulation.
Several evidences suggested that cannabinoids and palmitoylethanolamide are nowadays considered as an emerging class of regulators of mast cell behaviour. We, firstly, focus on the action of cannabimimetic compounds in the control of mast cell in vitro, in mast cell isolated from human biopsies of endometritis women and peritoneum of rats.
To study mast cell functionality in vitro is sometime inappropriate since the considerable degree of mast cell heterogeneity both in respect to their morphology, expression of proteins, and, above all, to theirs different sensitivity to stimulants, therefore the study continued in an animal model of mast cell dependent chronic inflammation, as granuloma. The activation of endocannabinoid system or the up-regulation of palmitoylethanolamide tone, by the control of mast cell activation and the subsequent release of pro-inflammatory and pro-angiogenic mediators, significantly reduced granuloma formation in rat.
Moreover our data evidenced that the PEA modulation of mast cells resulted useful also in the management of granuloma-associated pain. In fact PEA through the control of mast cell-nerves crosstalk reduced the mechanical allodynia in granuloamtous rats, in well accordance with the recently demonstrated involvement of a neuro-immune axis deregulation, in the ethilogy of inflammatory disease.
The cannabimimetic control of neuro-immune axis was finally studied in a model of acute intestinal inflammation in mice. The administration of cannabidiol, by the blockage of fatty Acid Amide hydrolase, in septic mice prevented the activation of enteric glial cells in parallel with the activation of immune cells (mast cell and macrophages). The control of neuro-immune axis operated by cannabidiol finally accounted for an anti-inflammatory and a protective effect in septic mice.
According to the here reported evidences for a cannabinomimetic control of mast cell, it is reasonable to propose that these compounds, including palmitoylethanolamide and its congeners, could represent a possible candidate for treating several acute and chronic inflammatory diseases, recognizing a common mast cell activation, such as dermatitis, inflammatory gastrointestinal syndrome and granuloma formation
A glance over the cannabinoid machinery to design new anti-angiogenic compounds.
No full textAim of the present review is to summarize the different evidences regarding the ability of cannabinoids to control new vessels formation, and in this way, to suggest new possible molecular targets for the development of drugs which may be helpful in the management of different pathological condition associated to angiogenesis. © 2009 Bentham Science Publishers Ltd
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