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FXIII e infarto del miocardio: un nuovo marker prognostico? Farmacogenetica e terapia personalizzata. (FAR 2010)
No full textIn Italia, al pari dei tassi europei emondiali, la principale causa di morte è rappresentata dalle malattie del sistema cardiovascolare (40% delle morti), superiore anche alle
patologie tumorali (31,9% delle morti totali):
Nonostante l’eccellente diagnosi e terapia post infarto del miocardio (MI), i major adverse cardiac
events (MACE) e la progressione della lesione restano un punto critico anche in presenza di una
efficace strategia riperfusiva (PCI) limitando la sopravvivenza a lungo termine. Il rimodellamento
del ventricolo sinistro (LV) è la più comune causa di heart failure (HF) associata a prognosi
negativa post-MI. L’espansione dell’area infartuata favorisce infatti dilatazione del LV, anomalo
rimodellamento ed HF. Ottimizzare le fasi precoci di trattamento è un punto cruciale nel prevenire
progressione, dilatazione e disfunzioni cardiache. Promuovere la guarigione del miocardio e ridurre
l’espansione dell’infarto evita l’instaurarsi di una geometria alterata del ventricolo ed il progressivo
rimodellamento. Ad oggi, pochissime terapie sono disponibili per migliorare la riparazione locale
del cuore. Evidenze sperimentali in modelli murini suggeriscono che il fattore XIII della
coagulazione (FXIII) gioca un ruolo chiave nella guarigione del miocardio e i suoi bassi livelli in
circolo si associano a rottura cardiaca e morte post-infarto. Questi studi dimostrano l’importanza di
idonei livelli di FXIII sulla sopravvivenza post-MI, sulla formazione di una cicatrice stabile, sullo
spessore della cicatrice, sul contenimento dell’espansione dell’infarto e sulla dilatazione del LV.
L’infarto determina una cicatrice fibrotica non contrattile e assottiglia ed espande l’area interessata.
I livelli di FXIII sono bassi nel cuore di pazienti con rottura cardiaca, e riduzioni farmacologiche
dei livelli di FXIII, come durante le terapie anticoagulanti, hanno impatto negativo sull’healing. Il
nostro ed altri gruppi hanno dimostrato una fisiologica riduzione dei livelli di FXIII nella prima
settimana post-MI. Questo è dovuto al ruolo del FXIII nell’angiogenesi, nella sintesi/deposizione di
collagene e sull’attività delle MMPs come ampiamente dimostrato anche in altri modelli di
riparazione tessutale (Zamboni & Gemmati, 2007). Inoltre, il nostro gruppo ha dimostrato che
varianti geniche del FXIII, associate ad aumentata attività, riducono la mortalità cardiovascolare
post-MI e l’incidenza di HF a un anno di follow-up. Abbiamo riportato dati simili in un altro
modello di lesione (ulcere venose arti inferiori) in cui elevati livelli/attività di FXIII riducono
l’estensione della lesione cutanea nella malattia cronica venosa. Lo scopo principale del progetto è
valutare i livelli plasmatici di FXIII ogni 24 ore in pazienti durante i primi 6 giorni post-MI e
correlarli con i classici parametri clinici e di laboratorio. In particolare, saranno confrontati livelli e
cinetiche dei markers di lesione causati dall’infarto con i livelli di FXIII. Un follow-up a 30gg e ad
un anno saranno eseguiti stratificando i pazienti per MACE. La curva di sopravvivenza sarà anche
stratificata per livelli di FXIII e questo fornirà preziose informazioni prognostiche riconoscendo un
livello soglia di FXIII al di sotto del quale si può prevedere una prognosi negativa considerando il
paziente candidato a terapia sostitutiva con FXIII. Tutti i pazienti saranno genotipizzati per i
principali polimorfismi del gene FXIII. Questo rivelerà relazioni tra genotipo, livelli di FXIII ed
outcome clinico. Mentre la variante genica FXIII V34L è stata ampiamente studiata, poco si
conosce sulle altre varianti e in particolare sulle combinazioni di queste nell’espressione del FXIII.
Tali informazioni sono difficilmente ottenibili con studi di associazione in pazienti nei quali le
combinazioni dei genotipi rari sono scarsamente rappresentate in omozigosi. Un altro punto cruciale
del progetto sarà la caratterizzazione molecolare delle varianti del FXIII mediante espressione in
vitro di molecole ricombinanti (r-FXIII) contenenti singole sostituzioni o loro combinazioni. Ci
aspettiamo di chiarire la relazione tra genotipo del FXIII, livelli circolanti ed outcome clinico in
pazienti con MI e di identificare gli effetti di specifiche sostituzioni aminoacidiche sull’espressione
del FXIII. Questa informazione potrebbe suggerire un nuovo management clinico basato sulla
farmacogenetica e nuove strategie terapeutiche, come la somministrazione di r-FXIII, volte a
migliorare l’healing cardiaco in pazienti selezionati per alto rischio di prognosi negativa.
Metodi: i pazienti saranno reclutati dall’unita coronarica (UTIC) dell’Università di Ferrara.
All’arruolamento (t0) e ogni 24 ore per i 5 giorni successivi (t1-5) verrà eseguito un prelievo di
sangue e il plasma rapidamente congelato. Un campione di controllo sarà prelevato al 30° giorno
(t30) per avere i livelli basali di FXIII. I criteri d’inclusione saranno in accordo alla dettagliata
descrizione precedentemente riportata (Gemmati et al; Mol Med, 2007). Lo studio è già stato
approvato dal Comitato Etico. Il follow-up clinico, i test di valutazione dei livelli di FXIII dei
pazienti arruolati e l’analisi statistica globale saranno eseguiti come già riportato (Gemmati et al;
Mol Med, 2007). Follow-up: L’endpoint primario è la combinazione di morte cardiovascolare, reinfarto
e heart failure (HF) a 30 giorni e ad un anno
Screening della trombofilia e contraccezione: a tutte, a nessuna, a qualcuna?
No full textLa relazione affronta la problematica dello screening trombofilico molecolare da applicare o meno alle donne prima di iniziare una terapia anticoncezionale orale onde individuare soggetti a rischio di complicanze trombotiche
Il Fattore II della Coagulazione e le Varianti geniche del Fattore V: implicazioni sulla patologia trombotica.
No full textVasculopatie croniche ad alta diffusione: Ruolo di Varianti Geniche del Fattore XIII della Coagulazione nel Rimodellamento Tessutale: studi in vitro ed epidemiologici in patologie vascolari. (FAR 2005)
No full textLe transglutaminasi (TG) sono enzimi in grado di formare legami crociati e-(g-glutamyl)lysil tra differenti molecole di numerosi substrati componenti della matrice extracellulare (Kim SY et al; 2002). Inoltre, le TG sono implicate nella regolazione di fondamentali processi quali la proliferazione e l’apoptosi cellulare ed in complessi meccanismi quali il rimodellamento e la riparazione dei tessuti. Nello specifico, il fattore XIII della coagulazione (FXIII) è una transglutaminasi plasmatica tetramerica (A2B2) la cui funzione principale è la formazione di coaguli di fibrina insolubile nelle fasi finali della coagulazione del sangue (Adany R et al; 2003). Carenze ereditarie di FXIII, sono caratterizzate da complicanze emorragiche ritardate post-operatorie o post-traumatiche, da aborti ricorrenti e da inefficiente guarigione delle ferite. Anche il FXIII contribuisce al rimodellamento della matrice extracellulare, alla riparazione dei tessuti, e all’adesione e migrazione cellulare. Inoltre, recentemente al FXIII sono stati attribuiti fondamentali effetti pro-angiogenici favorenti interazioni tra integrine e specifici recettori per fattori di crescita delle cellule endoteliali (Dardik R, 2004). Le complesse e molteplici funzioni svolte dal FXIII hanno quindi in comune una ricaduta positiva sul rimodellamento vascolare e sulla riparazione tessutale. In effetti, il coinvolgimento del FXIII nei processi di rimodellamento e di riparazione dei tessuti è stato segnalato per la prima volta in pazienti carenti di FXIII che presentavano una alterata guarigione di ferite chirurgiche ed è stata anche descritta in pazienti affetti da ulcere venose croniche degli arti inferiori che condividono con i pazienti carenti di FXIII un ritardato ed anomalo processo di cicatrizzazione e di rimodellamento dei tessuti lesi (Herouy Y, 2000).
Queste osservazioni ed i risultati ottenuti dal nostro gruppo (vedi avanti) fortemente suggeriscono un potenziale coinvolgimento del FXIII in tutte quelle patologie caratterizzate da anomali, ritardati o assenti processi di rigenerazione e cicatrizzazione dei tessuti lesi. Tuttavia, un numero limitato di studi ha indagato sul ruolo del FXIII nella guarigione delle lesioni croniche e nel rimodellamento tessutale ed ulteriori ricerche sono necessarie per chiarirne il meccanismo d’azione e per sostenerne un suo potenziale impiego terapeutico
FXIII levels in myocardial infarction: a novel prognostic biomarker? From Pharmacogenetics to tailored therapeutic approaches. (Bando-ALT 2010; Associazione Lotta alla Trombosi e alle Malattie Cardiovascolari). Finanziato per il triennio 2011-2013 con 150.000 euro.
No full textDespite excellent diagnostic and therapeutic tools for myocardial infarction (MI), major adverse cardiac events (MACE) and progression of MI area is still a critical point. After MI, reperfusion by percutaneous coronary intervention is the most efficacious and utilized strategy. MACE limits the overall long-term survival. Post-MI remodeling of the left ventricle (LV) is one of the most common causes of heart failure (HF) with a poor prognosis5. Local expansion of the MI area, due to non-optimal healing, contribute to LV dilatation, anomalous remodeling, and HF. So, improving early phase treatments is crucial in preventing progression of cardiac dilatation and dysfunctions. Promoting myocardial healing and reducing infarct expansion could avoid altered LV geometry and progressive remodelling. Few therapies are available to improve local myocardial repair. Experimental evidence in mouse models suggests that coagulation factor XIII (FXIII) plays a key role in myocardial healing and its low values led to cardiac rupture and post-MI death
Strategies improving local myocardial healing are addressed to limit MI expansion to prevent/attenuate LV dilation/remodelling and several approaches have been utilized. They include passive restraint of the LV and modification of MI scar constituents by means of cell transplantation or injection of biocompatible fibrin-alginate-FXIII material. This last had reduction on both LV wall thickness and infarct expansion. Intravenous FXIII injection, is undoubtedly the easier way to handle pro-healing strategies8, if FXIII will have significant effects on overall long-term survival. We recognized a mean FXIII decrease 3-4 days after MI, but not all cases had drastic diminishing and this was also genotype dependent. Our first objective is to find FXIII thresholds in the acute phase with positive/negative effects on survival to identify those cases potentially eligible for FXIII treatment and check a possible genotype dependence. The second aim is to express rFXIII containing selected single/combined variants to biochemically characterize also the rare combinations. We think that by analyzing hundreds of patients (200/year) during the acute phase we could recognize if FXIII depression and/or late recovery is a key parameter for poor prognosis. If a definite cut-off will be identified, below which prognosis is poor, we could select in advance cases really needing FXIII treatment. This should reduce the risk of potential undesirable thrombotic effects of FXIII infusion
Livelli di FXIII nell'infarto del miocardio: un nuovo marker prognostico e studi di farmacogenetica. (FAR 2009)
No full textLa prognosi post infarto del miocardio (IM) è associata a numerosi fattori tra i quali la modalità di guarigione della lesione cardiaca e la sua estensione, avendo effetti sul remodeling del ventricolo sinistro, sono recentemente oggetto di profondo studio [Cardiovasc Res, 2005;66:22; Eur Heart J, 2008;29:445]. Infiammazione, transglutaminasi (FXIII), metalloproteasi e relativi attivatori (MMP9, Tryptase) hanno un forte impatto sulla guarigione della lesione cardiaca e sul remodeling [Cardiovasc Res, 2009; 81:474; Cardiovasc Res, 2009; 81:482; Int J Cardiol, 2005; 104:138 ]. Bassi livelli circolanti di FXIII sono associati a significativa diminuzione della sopravvivenza dopo IM indotto sperimentalmente in modello animale [Circulation, 2006;113:1196]. Questo studio dimostra che un’anomala guarigione della lesione cardiaca ed eccessivi livelli di MMPs sono responsabili della prognosi negativa in topi con deficit di FXIII. Inoltre, elevati livelli di MMP9 e Tryptase di origine mastocitaria entro le prime 24-48 ore post IM sono responsabili di un’eccessiva degradazione della matrice extracellulare (ECM). Questo, in condizioni di deficit di FXIII, inficia la guarigione della lesione causando un anomalo remodeling del cuore responsabile di un ridotto recupero delle funzionalità contrattili del muscolo cardiaco causando heart failure [J Mol Cell Cardiol, 2006;41:921; Life Sci, 2004;74:1561]. In linea con questi dati, studi del nostro gruppo evidenziano il ruolo del FXIII nel contrastare gli effetti deleteri delle MMPs, nell’aumentare la sopravvivenza in pazienti post-IM e nel ridurre i casi di heart failure [Vasc Endovasc Surg, 2004; 38:431; Am J Hematol, 2001;67:183; Mol Med, 2007; 13:112]. L’azione del FXIII si esplica in tutti quei meccanismi responsabili della riparazione tessutale attraverso importanti processi quali angiogenesi, sintesi di fibrina/collagene e proliferazione cellulare riconoscendo al FXIII il ruolo di ‘The cement of the heart after myocardial infarction’ [Eur Heart J, 2008;29:427]. Inoltre particolari varianti geniche del FXIII (L34/L564) sono associate ad aumentata sopravvivenza post-IM [Am J Hematol, 2001;67:183; Mol Med, 2007; 13:112]. Infine, la fisiologica riduzione in circolo di FXIII post-IM spiegherebbe in parte la migliore prognosi osservata in pazienti con varianti geniche associate ad aumentata attività descritta dal nostro gruppo [Mol Med, 2007; 13:112].
In relazione ai dati sopra descritti il presente studio è mirato al monitoraggio dei livelli circolanti di FXIII e di particolari proteasi in circa 250 pazienti nelle prime 5gg post-IM in associazione a selezionate varianti geniche del FXIII. I livelli saranno confrontati con il decorso clinico del paziente con un follow-up a 30 gg e ad un anno. Ipotizziamo che i pazienti con varianti geniche associate a bassi livelli/attività risulteranno sfavoriti nel recupero della funzionalità miocardica post-infarto con effetti negativi sulla survival valutata come major adverse cardiac events (MACE). Inoltre potremmo identificare un livello soglia di FXIII e proteasi con effetti significativi sul decorso clinico.
Questo studio potrebbe identificare nuovi marcatori prognostici per infarto da affiancare alle routinarie valutazioni dei markers di danno ischemico ed aprirebbe la strada all’impiego di terapie sostitutive con FXIII mirate ad un ottimale remodeling e recupero delle funzionalità cardiache
APC Resistance test: preattivazione di PC esogena vs attivazione di PC endogena. In: Pillola e Rischio Trombotico; E’ giustificato uno screening pre-trattamento?
No full textRuolo di Varianti Geniche del Fattore XIII della Coagulazione nel Rimodellamento Tessutale: (costruzione di una molecola ricombinante ad attività catalitica aumentata). (FAR 2007)
No full textUna considerevole proporzione di casi affetti da lesioni croniche di origine vascolare è orfana di adeguate terapie: la prevalenza di ulcere venose è circa 0.3% nei paesi sviluppati e le recidive sono nell’ordine del 60%. L’alta prevalenza e ricorrenza di tale malattia ha importanti conseguenze socio-economiche in termini di medical-care, assenze dal lavoro e qualità della vita. Inoltre, l’ampia variabilità alla risposta chirurgica e l’incompleta efficacia delle terapie convenzionali ha spinto clinici e ricercatori verso la ricerca di nuovi concetti e strategie di trattamento alternativo.
Trattamento post-infarto:
Nonostante la riperfusione mediante angioplastica primaria sia la più efficace ed utilizzata strategia riperfusiva nell’infarto del miocardio ed i recenti progressi nel campo delle terapie post-infarto, la frequenza di eventi avversi cardiovascolari rimane un significativo problema clinico che limita la sopravvivenza post-infartuale. Molto è presente in letteratura sulla genetica del rischio cardiovascolare in termini di ‘onset clinico’ mentre pochissimo è presente sulla genetica della sopravvivenza post-infarto. Le poche ma incoraggianti informazioni esistenti spingono verso la ricerca di fattori che promuovono la guarigione delle lesioni post-ischemiche [Healing after myocardial infarction. Cardiovasc Res. 2005].
Numerosi esperimenti su differenti modelli cellulari (fibroblasti e osteoblasti) ottenuti presso il nostro laboratorio attribuiscono al FXIII peculiarità potenzialmente idonee agli scopi sopra esposti. Risultati indiretti ottenuti da studi epidemiologici evidenziano l’esistenza di peculiarità genetiche a favore di un migliore wound-healing definibile.
Riteniamo che la creazione di una molecola ricombinante di FXIII ad elevata stabilità ed attività sia un’alternativa valida da affiancare alle procedure convenzionali del wound-healing per un più efficace ed indirizzato trattamento
FXIII della Coagulazione nel Rimodellamento Tessutale: costruzione di una molecola ricombinante. (FAR 2008)
No full textCostruzione di una molecola ricombinante (recFXIII) ad elevata attività per il trattamento di lesioni cardiovascolari. Il FXIII interviene nella riparazione/rimodellamento di lesioni/organi e nei processi associati: coagulazione, infiammazione, angiogenesi, crescita cellulare/apoptosi. Il FXIII ha capacità proangiogeniche; promuove l''organizzazione di capillari e vasi; ha positivi effetti sulla survival dopo infarto del miocardio (IM) in modello murino; in trapianti cardiaci aumenta survival e performance contrattile nei topi trattati. Il nostro gruppo ha attribuito al FXIII e a particolari SNiPs un aumento della survival post-IM. Questo rende il FXIII una molecola candidata per i processi di wound-healing da utilizzare nel trattamento post-IM
Biologia Molecolare in Coagulazione ed Emocromatosi: Aspetti Clinici e di Laboratorio a Confronto.
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