1,721,120 research outputs found
Citratantikoagulation bei kontinuierlicher venovenöser Hämodialyse und Leberinsuffizienz
Full text linkVaskuläre Effekte von HDL bei Kindern mit chronischer Nierenerkrankung und nach Nierentransplantation
Full text linkDie chronische Nierenerkrankung geht einher mit einer überproportional hohen Inzidenz und
Prävalenz kardiovaskulärer Ereignisse. Selbst in frühen Stadien der chronischen
Nierenerkrankung besteht bereits ein deutlich erhöhtes kardiovaskuläres Risiko verglichen
mit Nierengesunden. Durch die hohe Koinzidenz traditioneller Risikofaktoren wie arterieller
Hypertonie und Diabetes Mellitus lässt sich das erhöhte kardiovaskuläre Risiko chronisch
nierenkranker Patienten jedoch nur teilweise erklären.
High-Density Lipoprotein von Gesunden vermittelt neben seiner Rolle im reversen
Cholesteroltransport zahlreiche weitere Effekte, die zur Wahrung der Integrität des
Gefäßendothels beitragen und dadurch der Entstehung von Atherosklerose entgegenwirken.
Bei Erwachsenen mit chronisch eingeschränkter Nierenfunktion konnte gezeigt werden, dass
High-Density Lipoprotein seine antiatherogenen Eigenschaften verliert und sogar
schädigende Effekte am Gefäßendothel vermittelt.
Ziel dieser Arbeit war es, die vaskulären Effekte des High-Density Lipoproteins von Kindern
in unterschiedlichen Stadien der chronischen Nierenerkrankung sowie nach
Nierentransplantation mit denen von nierengesunden Kindern zu vergleichen.
Im Gegensatz zu High-Density Lipoprotein nierengesunder Kinder führte die Inkubation
humaner aortaler Endothelzellen mit High-Density Lipoprotein chronisch nierenkranker
Kinder zu einer ausgeprägten Hemmung der Stickstoffmonoxid-Produktion, einer deutlich
gesteigerten Superoxid-Produktion, einer vermehrten Expression des vaskulären
Zelladhesionsmolekül-1 auf humanen aortalen Endothelzellen sowie zu einem verminderten
Cholesterol-Efflux aus Makrophagen.
Diese Effekte lassen sich bereits bei Kindern mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion
nachweisen, nehmen mit fortschreitender Nierenfunktionseinschränkung zu und zeigen sich
am stärksten bei Kindern mit terminaler, dialysepflichtiger Niereninsuffizienz. Ferner zeigte
sich eine Assoziation zwischen der Abnahme der High-Density Lipoprotein-Funktion,
gemessen an der Fähigkeit zur Induktion der Stickstoffmonoxid-Produktion, und einer
erhöhten aortalen Pulswellengeschwindigkeit.
In einem dreimonatigen Follow-up von acht Kindern vor und nach Nierentransplantation
zeigte sich eine signifikante Verbesserung von High-Density Lipoprotein-induzierter
Stickstoffmonoxid-Produktion, eine Reduktion der Superoxid-Produktion sowie der
Expression von vaskulärem Zelladhesionsmolekül-1.
Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse, dass es bei chronisch nierenkranken Kindern
ohne zusätzliche kardiovaskuläre Risikofaktoren bereits in frühen Stadien der chronischen
Nierenerkrankung zu einer Einschränkung der antiatherogenen Effekte von High-Density
Lipoprotein kommt. Diese Einschränkung nimmt unter Progression der Nierenerkrankung zu
und zeigte sich durch eine Nierentransplantation nur teilweise reversibel.Chronic kidney disease is associated with a substantially elevated incidence and prevalence of cardiovascular disease. Even in incipient chronic kidney disease, there is already a markedly increased cardiovascular risk compared to healthy patients.
Chronic kidney disease patients are characterized by a high prevalence of traditional cardiovascular risk factors such as diabetes mellitus and arterial hypertension. However, the presence of these risk factors does only partially explain the high cardiovascular burden in these patients.
Besides its role in the reverse cholesterol transport, high-density lipoprotein from healthy subjects exerts several vasoprotective effects to maintain the integrity of the vascular endothelium and to prevent the development of atherosclerosis. In adults with impaired renal function it has been shown that high-density lipoprotein loses its antiatherogenic properties and even mediates proatherogenic effects on the vascular endothelium.
The aim of this thesis was to examine the vascular effects of high-density lipoprotein from children with different stages of chronic kidney disease, including children on dialysis, and after kidney transplantation. Compared with high-density lipoprotein from healthy children, the incubation of human aortal endothelial cells with high-density lipoprotein from children with chronic kidney disease resulted in marked inhibition of nitric oxide production, increased superoxide production, increased expression of vascular cell adhesion molecule-1 on human aortic endothelial cells, and reduced cholesterol efflux from macrophages. These effects were already present in children with mild renal impairment, and progress in a graded manner as renal function declines, with the most profound changes induced by high-density lipoprotein from children on dialysis. Furthermore, there was an association between an impaired high-density lipoprotein function, which was measured by the ability of high-density lipoprotein to induce nitric oxide production, and a higher aortal pulse wave velocity.
In a longitudinal follow-up of eight children undergoing kidney transplantation, high-density lipoprotein-induced production of endothelial nitric oxide, superoxide, and vascular cell adhesion molecule-1 improved significantly 3 months after kidney transplantation. In summary, the results suggest that in children with chronic kidney disease without concomitant diseases affecting the properties of high-density lipoprotein, the antiatherogenic effects of high-density lipoprotein are already impaired in early chronic kidney disease with a further progress as renal function declines and a partial recovery after kidney transplantation
Prädiktive Wertigkeit der Nierenfunktion für die Langzeitprognose nach einem elektiven kardiochirurgischen Eingriff
Full text linkCystatin C zur Beurteilung der präoperativen Nierenfunktion in der Herz-Thorax-Chirurgie und als prognostischer Parameter zur Risikostratifizierung für postoperative Komplikationen
Full text linkHomburg cardiac surgery score (Homcas-Score) : a simple clinical score to predict postoperative acute kidney injury and outcome after an elective cardiac surgery
Full text linkWirkung von Olmesartan auf die Reendothelialisierungskapazität von endothelialen Progenitorzellen bei Patienten mit chronischen Nierenerkrankungen
Full text linkRisikofaktoren für Mortalität und persistierende Dialysepflicht bei kritisch kranken Patienten mit akutem Nierenversagen und Notwendigkeit der kontinuierlichen Nierenersatztherapie
Full text linkDie Rolle von Interleukin-1alpha bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung
Full text linkDie chronische Nierenerkrankung (CKD) ist eine häufige Erkrankung, welche mit einer hohen
Morbidität und Mortalität einhergeht und hohe Therapiekosten verursacht. Zu den wichtigsten
Komorbiditäten gehören unter anderem die Entstehung kardiovaskulärer Erkrankungen. In der
Pathophysiologie der CKD sowie dieser Komorbiditäten spielt eine sterile Inflammation
vermittelt durch das angeborene Immunsystem eine zentrale Rolle. Es ist bekannt, dass hierbei
insbesondere Interleukine der IL-1 Super-Familie entscheidend bei der Entstehung und
Aufrechterhaltung dieser Inflammationsreaktion sind. IL-1b wurde als ein zentrales Zytokin
identifiziert, während allerdings neuere Studien zeigen, dass auch IL-1a eine zentrale Rolle bei
der Entstehung einer sterilen Inflammation spielt. Aus diesem Grund wurden in dieser Arbeit
die Monozyten chronisch Nierenkranker und gesunder Probanden isoliert und mittels
Durchflusszytometrie auf deren Oberflächenexpression von IL-1a untersucht. Zudem wurde in
Zellkulturexperimenten mittels ELISA die Sekretion von IL-1a quantifiziert. Die Ergebnisse
zeigten eine mit zunehmendem Stadium der CKD erhöhte Expression von IL-1a auf der
Zellmembran der Monozyten im Vergleich zu gesunden Probanden. Außerdem sezernierten
Monozyten chronisch Nierenkranker mit zunehmendem Stadium der CKD vermehrt IL-1a im
Vergleich zu Monozyten gesunder Probanden. Diese Ergebnisse sprechen für eine Rolle von
IL-1a in der Pathophysiologie der CKD sowie ihrer Begleiterkrankungen und bieten
Möglichkeiten für potentielle zukünftige therapeutische InterventionenChronic kidney disease (CKD) is a frequent disease associated with high morbidity and
mortality causing high health care expenditures. CKD is associated with a variety of
comorbidities such as cardiovascular disease. Sterile inflammation caused by activation of the
innate immune system plays a central role in the pathophysiology of CKD itself and its
comorbidities.
It is known that cytokines of the IL-1 superfamily play important roles in the initiation and
perpetuation of sterile inflammation. IL-1b has been thought to represent a key cytokine in this
process but recent publications also suggest a crucial role for IL-1a. We isolated monocytes
from patients with CKD and healthy subjects and quantified cell surface-bound IL-1a
expression by using flow-cytometry. Moreover, IL-1a secretion upon stimulation with known
stimuli of IL-1a secretion was determined by using ELISA. IL-1a expression on the cell
surface of monocytes significantly increased with progression of CKD. Furthermore,
monocytes of CKD patients showed greater secretion of IL-1a in response to several ligands
as compared to healthy subjects. These findings highlight on a role of IL-1a in the
pathophysiology of CKD and its comorbidities. Moreover, targeting IL-1a could provide a
potential therapeutic approach
Die Rolle des NLRP3-Inflammasoms und IL-1ß bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung
Full text linkDie chronische Nierenerkrankung (CKD) hat sich innerhalb der letzten Jahrzehnte zu einer
weltweiten Gesundheitsproblematik entwickelt. Sie geht mit einer hohen Morbidität und
Mortalität einher. Dadurch werden hohe Therapiekosten verursacht. Kardiovaskuläre
Erkrankungen zählen, unter anderem, zu den wichtigsten Komorbiditäten. Eine, durch das
angeborene Immunsystem vermittelte, sterile Entzündung spielt bei Entstehung und
Progression der CKD und deren Komorbiditäten eine entscheidende Rolle. Im Rahmen der
Manifestation und Aufrechterhaltung der Entzündungsreaktion nehmen das NLRP3-
Inflammasom und die Interleukine der IL-1-Super-Familie, insbesondere IL-1ß eine zentrale
Rolle ein. Ziel dieser Arbeit war es die Aktivität des NLRP3-Inflammasoms bei Patienten mit
chronischer Niereninsuffizienz zu untersuchen. Hierzu wurden Monozyten von Patienten mit
chronischer Niereninsuffizienz und von gesunden Probanden isoliert. In diesen Zellen wurde
sowohl die Expression der Inflammasom-Komponenten als auch die Freisetzung von IL-1ß
nach Stimulation als Maß für die Inflammasom-Aktivität quantifiziert. Die Ergebnisse belegen,
dass die Komponenten des NLRP3-Inflammasoms ASC, NLRP3 und IL-1B in Monozyten von
Patienten mit chronischer Nierenkrankheit im Vergleich zu gesunden Probanden signifikant
stärker exprimiert werden. Zusätzlich konnte nachgewiesen werden, dass Monozyten von
Patienten mit chronischer Nierenerkrankung im Vergleich zu gesunden Probanden signifikant
mehr IL-1ß nach Stimulation mit bekannten NLRP3-Aktivatoren sezernieren. Diese Ergebnisse
zeigen, dass das NLRP3-Inflammasom bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung stärker
aktiviert ist und deuten auf eine wichtige pathophysiologische Rolle des NLRP3-Inflammasoms
bei der CKD-assoziierten sterilen Inflammation hin. Ebenfalls legen sie nahe, dass eine
therapeutische Modulation des NLRP3-Inflammasoms ein potenzielles therapeutisches Target
darstellen könnte.Chronic kidney disease (CKD) has developed into a global public health problem. It is
associated with high morbidity and mortality and causes high therapy costs. Cardiovascular
diseases are among the most important comorbidities. Sterile inflammation mediated by the
innate immune system plays a crucial role in the development and progression of CKD and its
comorbidities. The NLRP3-inflammasome and interleukins of the IL-1 super family, in
particular IL-1ß, play a central role in the manifestation and maintenance of the inflammatory
reaction. The aim of this work was to investigate the activity of the NLRP3-Inflammasome in
patients with CKD. For this purpose, monocytes from patients with CKD and healthy volunteers
were isolated and both the expression of the inflammasome components and the release of IL1ß after stimulation were quantified as a measure of the inflammasome activity. The results
show that the expression of the components of the NLRP3 inflammasome ASC, IL1B and
NLRP3 are higher in monocytes from patients with CKD as compared to healthy volunteers. In
addition, it was demonstrated that monocytes from patients with chronic kidney disease secrete
significantly more IL-1ß upon stimulation with known NLRP3 activators compared to
monocytes from healthy volunteers. These results, that the NLRP3 inflammasome is more
activated in patients with CKD, suggest an important pathophysiological role of the NLRP3
inflammasome in CKD-associated sterile inflammation and highlight modulation of the NLRP3
inflammasome as a potential therapeutic target
LDL-Carbamylierung als Mechanismus endothelialer Dysfunktion bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung
Full text link1.1 cLDL induziert endotheliale Dysfunktion bei Patienten mit
chronischer Nierenerkrankung (CKD)
Erhöhte LDL-Cholesterinspiegel sind insbesondere auch bei Patienten mit
chronischer Nierenerkrankung wesentlich mit Atherosklerose und dem Auftreten von
Gefäßkomplikationen vergesellschaftet. Vermehrt werden bei diesen Patienten
Serumproteine posttranslational carbamyliert. Die Carbamylierung von Lipoproteinen
kann die Schaumzellenbildung und endotheliale Dysfunktion begünstigen, eine
mechanistische Bestätigung dieser Hypothese wurde bislang nicht erbracht.
In dieser Studie wurden die endothelialen Effekte carbamylierten LDLs untersucht.
Zunächst wurde LDL aus dem Serum gesunder Probanden isoliert und anschließend
ex vivo carbamyliert. ESR-spektroskopisch zeigte sich eine gesteigerte ROS- und
verminderte NO-Produktion nach Inkubation von murinen Aortenringen sowie in
humanen aortalen Endothelzellen (HAEC) nach Inkubation mit carbamyliertem LDL
(cLDL). Western Blot-Analysen ergaben einen durch cLDL hervorgerufenen
aktivitätsmindernden Phosphorylierungszustand der endothelialen NO-Synthase
(eNOS). Der als Entkopplung bezeichnete Zerfall der dimeren eNOS in Monomere,
welche folglich ROS statt NO bilden, wurde ergänzend immunfluoreszenzmikroskopisch
durch cLDL-abhängige S-Glutathionylierung aufgezeigt. Zudem konnte
LOX-1 als Rezeptor identifiziert werden, der diese Effekte von cLDL auf HAEC
vermittelt. C57BL/6J-Wildtypmäuse wiesen nach Injektion mit cLDL erhöhte ROSSpiegel
in Vollblut und explantierten Aortenringen auf, wobei sich in Lox1 transgenen
C57BL/6J- Mäusen mit endothelialer Überexpression von LOX-1 eine weitere
deutliche Zunahme der Effektstärke objektivieren lies. Durch Inkubation mit
spezifischen Inhibitoren wurden die Beteiligung der NADPH-Oxidase (Inhibition durch
Captopril/ DPI) sowie p38 MAPK (Inhibition durch SB202190) an der LOX-1
Rezeptoraktivierung nachgeschalteten zellulären Signalkaskade bewiesen.
Die klinische Relevanz der LDL-Carbamylierung verdeutlichte der Vergleich in vivo
carbamylierter Lysin-Reste im LDL gesunder Probanden (kein Nachweis) und
chronisch Nierenkranker (54 ± 4) mittels MALDI-ToF-Massenspektroskopie. Analog
der ESR-spektroskopischen Studien mit ex vivo carbamyliertem LDL führte das aus
dem Plasma von CKD-Patienten isolierte LDL zu einer signifikanten Reduktion der
NO-Produktion in Zellkulturversuchen an HAEC. In einer klinischen Studie an Patienten mit CKD zeigte sich, dass hohe LDLCarbamyl-
Lysinkonzentrationen mit höherer Mortalität und Inzidenz kardiovaskulärer
Ereignisse assoziiert sind.
Zusammenfassend zeigt diese Studie, dass cLDL bei chronisch Nierenkranken in
klinisch relevantem Ausmaß endotheliale Dysfunktion über eine gesteigerte ROSProduktion
und eine verminderte NO-Bioverfügbarkeit induziert. Auf molekularer
Ebene werden hier nach LOX-1 Rezeptorbindung p38 MAPK und NADPH-Oxidase
aktiviert sowie eNOS gehemmt und via S-Glutathionylierung entkoppelt. Diese
Ergebnisse weisen auf einen wichtigen neuen Pathomechanismus für die Entstehung
kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit Niereninsuffizienz hin. Zudem konnte
cLDL als neuer Biomarker sowie therapeutischer Angriffspunkt identifiziert werden.1.2 cLDL induces endothelial dysfunction in patients with chronic
kidney disease (CKD)
Elevated levels of LDL-cholesterol are crucially involved in the pathogenesis of
atherosclerosis and subsequent cardiovascular complications. This also applies to
CKD-patients, whose serum proteins are increasingly subject to posttranslational
carbamylation. Lipoprotein carbamylation is thought to promote foam cell formation
and endothelial dysfunction but the underlying molecular mechanisms remained
unclear.
Here, we investigated the endothelial effects of carbamylated LDL. LDL was isolated
from healthy donors’ serum and carbamylated ex vivo. ESR-spectroscopy showed an
increased production of ROS and diminished release of NO in murine aortic rings
and human aortic endothelial cells (HAEC) after incubation with cLDL. Western blot
analyses revealed a cLDL-induced, activity-diminished phosphorylation state of
eNOS, a key regulator of cellular redox state. In addition, uncoupling called
disaggregation of dimeric eNOS into monomer units, which promotes the production
of ROS instead of NO, was shown to be due to S-glutathionylation of eNOS.
Moreover, LOX-1 was identified as the receptor mediating these adverse endothelial
effects of cLDL. While C57BL/6J- wild type mice already featured increased levels of
ROS in whole blood and explanted aortic rings after injection with cLDL, an even
greater increase was observed in Lox1 transgenic C57BL/6J- mice exhibiting
endothelial overexpression of LOX-1. Using specific inhibitors, further experiments
demonstrated an involvement of NAPH-oxidase (inhibition by captopril/ DPI) and p38 MAPK (inhibition by SB202190) in the cellular downstream effects of LOX-1 receptor
stimulation by cLDL.
The clinical relevance of LDL carbamylation was proven by comparison of
carbamylated lysine residues in LDL of healthy donors (none detectable) and CKD
patients (54 ± 4) using MALDI-ToF mass spectrometry. Similar to LDL carbamylated
ex vivo, incubation with LDL isolated from CKD patients’ plasma led to a significant
reduction of basal NO-production in HAEC culture experiments.
Notably, in a prospective clinical study of CKD patients, we could prove the clinical
relevance of these experimental findings. Carbamyl-lysine levels in LDL were
associated with increased all-cause mortality and cardiovascular event rate.
In summary, cLDL induces endothelial dysfunction through increased production of
ROS and diminished bioavailability of NO, in a clinically relevant dimension in CKD
patients. LOX-1 receptor binding leads to activation of p38 MAPK and NADPHoxidase
such as inhibition and uncoupling of eNOS by S-glutathionylation. These
findings highlight on carbamylation of LDL as an important pathomechanism for
CKD-associated accelerated cardiovascular disease. Moreover, cLDL was identified
as a novel biomarker and potential therapeutic target
- …
