83 research outputs found
Data and code for: Pneumococcus co-colonization and the stress-gradient-hypothesis
No full text<p>Pneumococcus serotype co-colonization, caused by the polymorphic bacteria <em>Streptococcus pneumoniae</em>, has been increasingly investigated and reported in recent years. Yet, there is limited information on how co-colonization patterns vary globally, critical for understanding the evolution and transmission dynamics of these bacteria. Here we report on a rich dataset of cross-sectional pneumococcal colonization studies collected from the literature, where we quantified patterns of transmission intensity and co-colonization variation in children populations across different epidemiological settings. Fitting these data to an SIS model with co-colonization under the assumption of quasi-neutrality among multiple interacting strains, our analysis reveals strong patterns of negative co-variation between transmission intensity R<sub>0</sub> and susceptibility to co-colonization <em>k</em>, in support of the stress-gradient-hypothesis (SGH) in ecology. According to this hypothesis, ecological interactions between organisms shift positively as environmental stress increases. In our model higher environmental stress is represented via lower values of the basic reproduction number R<sub>0</sub>, and a shift towards positive interactions is represented via higher vulnerability to co-colonization (higher <em>k</em>) between pneumococcus serotypes.</p><p>Funding provided by: Fundação para a Ciência e Tecnologia<br>Crossref Funder Registry ID: https://ror.org/00snfqn58<br>Award Number: CEECIND/03051/2018</p><p>Funding provided by: Fundação para a Ciência e Tecnologia<br>Crossref Funder Registry ID: https://ror.org/00snfqn58<br>Award Number: LISBOA-01-0145-FEDER-029161</p><p>Funding provided by: University of Lisbon<br>Crossref Funder Registry ID: https://ror.org/01c27hj86<br>Award Number: BL183/2021/IST-ID</p><p>Funding provided by: Fundação para a Ciência e Tecnologia<br>Crossref Funder Registry ID: https://ror.org/00snfqn58<br>Award Number: 2022.03060.PTDC</p><p>These data have been synthesized from studies that report <em>Streptococcus pneumoniae</em> colonization and co-colonization in children populations worldwide. We provide primary data files (metadata and extracted epidemiological variables as well as serotype compositions), processed data files, and some auxiliary R codes for analysis. The main purpose of our initial analyses was to investigate the stress-gradient-hypothesis in pneumococcus, and to link the mathematical modeling framework in previous papers (<em>Gjini and Madec, 2021; Madec and Gjini 2021</em>) to a concrete epidemiological context. </p>
<ul>
<li>Gjini, Erida, and Sten Madec. "The ratio of single to co‐colonization is key to complexity in interacting systems with multiple strains." <em>Ecology and Evolution</em> 11.13 (2021): 8456-8474. https://doi.org/10.1002/ece3.7259 </li>
<li>Madec, Sten, and Erida Gjini. "Predicting N-strain coexistence from co-colonization interactions: epidemiology meets ecology and the replicator equation." <em>Bulletin of Mathematical Biology</em> 82.11 (2020): 142. https://doi.org/10.1007/s11538-020-00816-w</li>
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Data and code for: Pneumococcus co-colonization and the stress-gradient-hypothesis
No full text<p>Pneumococcus serotype co-colonization, caused by the polymorphic bacteria <em>Streptococcus pneumoniae</em>, has been increasingly investigated and reported in recent years. Yet, there is limited information on how co-colonization patterns vary globally, critical for understanding the evolution and transmission dynamics of these bacteria. Here we report on a rich dataset of cross-sectional pneumococcal colonization studies collected from the literature, where we quantified patterns of transmission intensity and co-colonization variation in children populations across different epidemiological settings. Fitting these data to an SIS model with co-colonization under the assumption of quasi-neutrality among multiple interacting strains, our analysis reveals strong patterns of negative co-variation between transmission intensity R<sub>0</sub> and susceptibility to co-colonization <em>k</em>, in support of the stress-gradient-hypothesis (SGH) in ecology. According to this hypothesis, ecological interactions between organisms shift positively as environmental stress increases. In our model higher environmental stress is represented via lower values of the basic reproduction number R<sub>0</sub>, and a shift towards positive interactions is represented via higher vulnerability to co-colonization (higher <em>k</em>) between pneumococcus serotypes.</p><p>Funding provided by: Fundação para a Ciência e Tecnologia<br>Crossref Funder Registry ID: https://ror.org/00snfqn58<br>Award Number: CEECIND/03051/2018</p><p>Funding provided by: Fundação para a Ciência e Tecnologia<br>Crossref Funder Registry ID: https://ror.org/00snfqn58<br>Award Number: LISBOA-01-0145-FEDER-029161</p><p>Funding provided by: University of Lisbon<br>Crossref Funder Registry ID: https://ror.org/01c27hj86<br>Award Number: BL183/2021/IST-ID</p><p>Funding provided by: Fundação para a Ciência e Tecnologia<br>Crossref Funder Registry ID: https://ror.org/00snfqn58<br>Award Number: 2022.03060.PTDC</p><p>These data have been synthesized from studies that report <em>Streptococcus pneumoniae</em> colonization and co-colonization in children populations worldwide. We provide primary data files (metadata and extracted epidemiological variables as well as serotype compositions), processed data files, and some auxiliary R codes for analysis. The main purpose of our initial analyses was to investigate the stress-gradient-hypothesis in pneumococcus, and to link the mathematical modeling framework in previous papers (<em>Gjini and Madec, 2021; Madec and Gjini 2021</em>) to a concrete epidemiological context. </p>
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<li>Gjini, Erida, and Sten Madec. "The ratio of single to co‐colonization is key to complexity in interacting systems with multiple strains." <em>Ecology and Evolution</em> 11.13 (2021): 8456-8474. https://doi.org/10.1002/ece3.7259 </li>
<li>Madec, Sten, and Erida Gjini. "Predicting N-strain coexistence from co-colonization interactions: epidemiology meets ecology and the replicator equation." <em>Bulletin of Mathematical Biology</em> 82.11 (2020): 142. https://doi.org/10.1007/s11538-020-00816-w</li>
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Geographic variation in pneumococcal vaccine efficacy estimated from dynamic modeling of epidemiological data post-PCV7
No full textThere are no funders and sponsors indicated explicitly in the document.This deposit is composed by the main article plus the supplementary materials of the publication.Although mean efficacy of multivalent pneumococcus vaccines has been intensively studied, variance in vaccine efficacy (VE) has been overlooked. Different net individual protection across settings can be driven by environmental conditions, local serotype and clonal composition, as well as by socio-demographic and genetic host factors. Understanding efficacy variation has implications for population-level effectiveness and other eco-evolutionary feedbacks. Here I show that realized VE can vary across epidemiological settings, by applying a multi-site-one-model approach to data post-vaccination. I analyse serotype prevalence dynamics following PCV7, in asymptomatic carriage in children attending day care in Portugal, Norway, France, Greece, Hungary and Hong-Kong. Model fitting to each dataset provides site-specific estimates for vaccine efficacy against acquisition, and pneumococcal transmission parameters. According to this model, variable serotype replacement across sites can be explained through variable PCV7 efficacy, ranging from 40% in Norway to 10% in Hong-Kong. While the details of how this effect is achieved remain to be determined, here I report three factors negatively associated with the VE readout, including initial prevalence of serotype 19F, daily mean temperature, and the Gini index. The study warrants more attention on local modulators of vaccine performance and calls for predictive frameworks within and across populations.There are no funders and sponsors indicated explicitly in the document.info:eu-repo/semantics/publishedVersio
Modelling evolutionary dynamics of bacterial infections under treatment
No full textTese de mestrado em Bioinformática e Biologia Computacional, apresentada à Universidade de Lisboa, através da Faculdade de Ciências, 2017Infeções bacterianas que apresentam resistência a um ou mais antibióticos não são um problema recente na prática da Medicina. Uma prova disso é Alexander Fleming, autor dos primeiros registos relacionados com antibióticos, que foi também dos primeiros a observar situações de resistência. No entanto, ao longo dos últimos anos, esta problemática tem-se agravado e tornou-se uma prioridade global no que diz respeito à Saúde Pública. A gravidade é de tal nível que esta situação já é reconhecida como uma ameaça colossal ao núcleo da Medicina Moderna pela Organização Mundial da Saúde, tendo esta instituição também já lançado uma lista de agentes bacterianos para os quais é mais urgente o desenvolvimento de novas terapêuticas. Para além disto, esta temática apresenta impactos de carácter económico
que têm aumentando, o que tornam ainda mais urgente o controlo e, num nível mais avançado, a prevenção da resistência a antibióticos. Vários campos de pesquisa, como a Epidemiologia Evolutiva e Clínica ou a Modelação Matemática de Infeções e Transmissão de Doenças têm focalizado grande parte das suas pesquisas nesta questão. Dado o aumento significativo do número de agentes bacterianos resistentes a um ou mais medicamentos antimicrobianos e a incapacidade da indústria química de criar novos antibióticos a um ritmo que faça frente a esta onda de resistência, a comunidade científica tem-se dedicado a este assunto de diferentes formas. Para além de já existirem, por exemplo, bases de dados onde é possível identificar a que substâncias é resistente cada bactéria, é frequente encontrar, na literatura científica, vários modelos biomatemáticos associados ao tema. Na maioria deles, o principal objetivo é identificar, entre os diversos potenciais tipos de tratamento antibacteriano, aqueles que minimizam tanto quanto possível a seleção de resistência a medicamentos, sem comprometer a saúde do paciente. Serão os tratamentos mais agressivos
os ideais para alcançar este propósito? Ou a resposta implicará alterar todo a paradigma associado ao uso dos antibióticos, tornando a sua administração flexível e em função da resposta do paciente, em tempo real? Apesar de todo o progresso significativo alcançado nos últimos anos, continua a ser uma tarefa árdua travar o surgimento de resistência a novas terapias antimicrobianas. Para além disso, lidar com agentes bacterianos que já apresentam resistência continua a tratar-se de uma tarefa ingrata ao nível da prática clínica. Neste momento, tudo aponta para que a chave deste enigma implique explorar e conhecer os diferentes mecanismos de controlo durante as infeções bacterianas e ainda as dinâmicas evolutivas nos diferentes cenários de doença. Nesta dissertação, abordamos essa questão desenvolvendo vários modelos matemáticos e explorando-os através de diferentes ferramentas computacionais, desde análise numérica até séries de simulações. Para isso, estabelecemos inicialmente três cenários biológicos que descrevem o estado da infeção bacteriana. Um primeiro, denominado colonização, para a situação em que, apesar do hospedeiro estar infectado por bactérias, não há estimulação de resposta imunitária e a infecção mantém-se sob controlo por ação da densidade equilibrada máxima. Um outro, apresentado como persistência em que, por sua vez, a existência de bactérias, em valores mais elevados, implica uma consequente resposta imunitária. Este cenário pode ser associado na prática clínica a uma infeção estacionária crónica. Um último é definido como eliminação, momento a partir do qual o hospedeiro está livre da infeção, panorama comum após uma infeção aguda. Primeiramente, recorremos a modelos determinísticos. As grandes novidades, quando comparados com os modelos já propostos na literatura, surgem na modelação logística do crescimento bacteriano e ainda na utilização de uma equação única para descrever toda a resposta imunitária. Estes são utilizados para analisar as condições de equilíbrio que permitem a passagem de um cenário de infeção para outro, entre colonização, persistência e eliminação. Estes resultados são repetidos para infeções bacterianas sem e com tratamento. A
administração de agentes antimicrobianos é modelada, nesta dissertação, recorrendo a diferentes abordagens, que em última análise, são comparadas entre si. Os resultados apontam para que a modelação clássica e mais simples, que implica uma dose constante ao longo do período de tratamento, é representativa do processo. Contudo, tanto a farmacodinâmica das drogas como a sua eficiência podem ser modeladas de outras maneiras, o que poderá influenciar os resultados e trazer novos conhecimentos para a área. Este tipo de modelo permite um estudo assintótico, descrito acima, mas também uma análise das dinâmicas transientes. Nesse campo, foram comparadas infeções bacterianas crónicas e agudas. No primeiro caso, foi observado que o início da administração do antibiótico em diferentes dias, que correspondem a diferentes combinações de bactérias sensíveis e resistentes, vai resultar em diferentes desenlaces para o hospedeiro. No caso de se tratar de uma infeção aguda e considerando os valores dos parâmetros usados na dissertação, o hospedeiro é capaz de eliminar todas as subpopulações bacterianas, sem recorrer a qualquer tratamento, apenas por ação do seu sistema imunitário. As consequências do uso de antibióticos podem, neste caso, ser dúbias: o tratamento tanto pode resultar na seleção de bactérias resistentes, fazendo com que a infeção piore e acabe por progredir para um caso crónico, como pode acelerar o processo de cura, reduzindo os efeitos prejudicais para o hospedeiro. Os últimos resultados da dissertação surgem associados às dinâmicas evolutivas das infeções bacterianas com tratamento. Neste campo, são estudadas em particular infeções bacterianas agudas cujo tratamento é iniciado antes do sistema imunitário estar a funcionar no seu pleno. O modelo matemático híbrido apresentado aqui tem uma componente na qual a estocasticidade é imposta no surgimento de novas estirpes bacterianas e uma outra componente determinística, associada ao crescimento bacteriano. Cada estirpe bacteriana é caracterizada por dois traços fenotípicos: o custo na taxa de crescimento exponencial intrínseca e a suscetibilidade aos antibióticos. Este modelo é usado como uma ferramenta exploratória para simular e estudar a seleção de resistência. É também através dele que se estuda o impacto de diferentes tipos de tratamento, variando a sua dose e duração e que nesta dissertação surgem em cinco grupos diferenciados: tratamento com dose baixa e duração baixa; tratamento com dose alta e duração baixa; tratamento com dose média e duração média; tratamento com dose baixa e duração alta; e ainda tratamento com dose alta e duração alta. Os resultados preliminares mostram que a ideia geral de que tratamentos agressivos (doses e durações mais altas) resultam numa maior probabilidade de cura acoplada a uma diminuição da seleção não pode ser comprovada. Por sua vez, doses baixas ou curtas durações geram mais oportunidades para uma maior evolução, e estão, portanto, associadas a cenários de maior resistência. No geral, as simulações fazem crer que se o tratamento se iniciar no momento adequado, com uma dose moderada e considerando que o hospedeiro é competente a nível imunitário, é estimulada uma interação sinérgica entre hospedeiro, infeção e tratamento. Neste caso, a probabilidade de eliminação torna-se mais elevada. Um dos maiores desafios que advém da elaboração desta dissertação prende-se com a capacidade de associar ao modelo observações experimentais de sistemas particulares compreendidos pelo hospedeiro e pela população bacteriana, onde uma visão mais geral e realista das dinâmicas de tratamento e evolução da infeção possam ser integradas. Em linhas gerais, esta investigação assenta na modelação matemática de infeções bacterianas e comprova, de novo, o poder avassalador desta ferramenta quando associada a análises numéricas e simulações computacionais. Todo o trabalho levado a cabo durante esta dissertação permite-nos afirmar que, no campo da resistência a antibióticos, estamos agora mais perto do objetivo último: o seu controlo e a sua prevenção.Antimicrobial resistance in bacterial infections is not new. However, in the last years, it has become a global public health priority, already recognized as a colossal threat to the core of modern medicine by World Health Organization. In view of the urgency of its management and, at a more advanced level, its prevention, several research fields, such as Evolutionary Epidemiology, focus their work in this major problem. Given the dramatic increase in the number of bacterial agents resistant to one or more antimicrobial drugs, it is frequent to find, in the scientific literature, biomathematical models whose main goal is to identify, among the diverse potential treatment regimes, those that minimize selection for drug resistance while seeking for general quantitative principles of infection clearance. Despite this progress - and because several gaps are found when the scope of this problem is being determined - it still remains a difficult task to stop the emergence of resistance to new antimicrobial therapeutics and to deal with already resistant bacterial pathogens. In this study we visit this question by developing several mathematical models of infection under treatment and exploring them computationally. Specifically, deterministic models are used to analyze the equilibria conditions which allow to move from one infection scenario to another, among colonization, persistence and clearance. These findings, in the absence and in the presence of treatment, are conjugated with evolutionary dynamics. Evolution is modeled through a series of stochastic events, giving rise to bacterial strains with different growth and antibiotic resistance phenotypes. The hybrid model, in which stochasticity is imposed in the emergence of new bacterial strains and followed by deterministic growth, is used as an exploratory tool to simulate and study resistance selection and treatment outcomes. Our preliminary findings show that high cost, high resistant mutations are not directly favored by aggressive treatments. Sub-inhibitory doses or short durations generate more opportunity for further evolution. Finally, we discuss future directions for improving the mathematical models and assess their realism; and also propose a series of extensions worth exploring with this framework
Modelling evolutionary dynamics of bacterial infections under treatment
No full textTese de mestrado em Bioinformática e Biologia Computacional, apresentada à Universidade de Lisboa, através da Faculdade de Ciências, 2017Infeções bacterianas que apresentam resistência a um ou mais antibióticos não são um problema recente na prática da Medicina. Uma prova disso é Alexander Fleming, autor dos primeiros registos relacionados com antibióticos, que foi também dos primeiros a observar situações de resistência. No entanto, ao longo dos últimos anos, esta problemática tem-se agravado e tornou-se uma prioridade global no que diz respeito à Saúde Pública. A gravidade é de tal nível que esta situação já é reconhecida como uma ameaça colossal ao núcleo da Medicina Moderna pela Organização Mundial da Saúde, tendo esta instituição também já lançado uma lista de agentes bacterianos para os quais é mais urgente o desenvolvimento de novas terapêuticas. Para além disto, esta temática apresenta impactos de carácter económico
que têm aumentando, o que tornam ainda mais urgente o controlo e, num nível mais avançado, a prevenção da resistência a antibióticos. Vários campos de pesquisa, como a Epidemiologia Evolutiva e Clínica ou a Modelação Matemática de Infeções e Transmissão de Doenças têm focalizado grande parte das suas pesquisas nesta questão. Dado o aumento significativo do número de agentes bacterianos resistentes a um ou mais medicamentos antimicrobianos e a incapacidade da indústria química de criar novos antibióticos a um ritmo que faça frente a esta onda de resistência, a comunidade científica tem-se dedicado a este assunto de diferentes formas. Para além de já existirem, por exemplo, bases de dados onde é possível identificar a que substâncias é resistente cada bactéria, é frequente encontrar, na literatura científica, vários modelos biomatemáticos associados ao tema. Na maioria deles, o principal objetivo é identificar, entre os diversos potenciais tipos de tratamento antibacteriano, aqueles que minimizam tanto quanto possível a seleção de resistência a medicamentos, sem comprometer a saúde do paciente. Serão os tratamentos mais agressivos
os ideais para alcançar este propósito? Ou a resposta implicará alterar todo a paradigma associado ao uso dos antibióticos, tornando a sua administração flexível e em função da resposta do paciente, em tempo real? Apesar de todo o progresso significativo alcançado nos últimos anos, continua a ser uma tarefa árdua travar o surgimento de resistência a novas terapias antimicrobianas. Para além disso, lidar com agentes bacterianos que já apresentam resistência continua a tratar-se de uma tarefa ingrata ao nível da prática clínica. Neste momento, tudo aponta para que a chave deste enigma implique explorar e conhecer os diferentes mecanismos de controlo durante as infeções bacterianas e ainda as dinâmicas evolutivas nos diferentes cenários de doença. Nesta dissertação, abordamos essa questão desenvolvendo vários modelos matemáticos e explorando-os através de diferentes ferramentas computacionais, desde análise numérica até séries de simulações. Para isso, estabelecemos inicialmente três cenários biológicos que descrevem o estado da infeção bacteriana. Um primeiro, denominado colonização, para a situação em que, apesar do hospedeiro estar infectado por bactérias, não há estimulação de resposta imunitária e a infecção mantém-se sob controlo por ação da densidade equilibrada máxima. Um outro, apresentado como persistência em que, por sua vez, a existência de bactérias, em valores mais elevados, implica uma consequente resposta imunitária. Este cenário pode ser associado na prática clínica a uma infeção estacionária crónica. Um último é definido como eliminação, momento a partir do qual o hospedeiro está livre da infeção, panorama comum após uma infeção aguda. Primeiramente, recorremos a modelos determinísticos. As grandes novidades, quando comparados com os modelos já propostos na literatura, surgem na modelação logística do crescimento bacteriano e ainda na utilização de uma equação única para descrever toda a resposta imunitária. Estes são utilizados para analisar as condições de equilíbrio que permitem a passagem de um cenário de infeção para outro, entre colonização, persistência e eliminação. Estes resultados são repetidos para infeções bacterianas sem e com tratamento. A
administração de agentes antimicrobianos é modelada, nesta dissertação, recorrendo a diferentes abordagens, que em última análise, são comparadas entre si. Os resultados apontam para que a modelação clássica e mais simples, que implica uma dose constante ao longo do período de tratamento, é representativa do processo. Contudo, tanto a farmacodinâmica das drogas como a sua eficiência podem ser modeladas de outras maneiras, o que poderá influenciar os resultados e trazer novos conhecimentos para a área. Este tipo de modelo permite um estudo assintótico, descrito acima, mas também uma análise das dinâmicas transientes. Nesse campo, foram comparadas infeções bacterianas crónicas e agudas. No primeiro caso, foi observado que o início da administração do antibiótico em diferentes dias, que correspondem a diferentes combinações de bactérias sensíveis e resistentes, vai resultar em diferentes desenlaces para o hospedeiro. No caso de se tratar de uma infeção aguda e considerando os valores dos parâmetros usados na dissertação, o hospedeiro é capaz de eliminar todas as subpopulações bacterianas, sem recorrer a qualquer tratamento, apenas por ação do seu sistema imunitário. As consequências do uso de antibióticos podem, neste caso, ser dúbias: o tratamento tanto pode resultar na seleção de bactérias resistentes, fazendo com que a infeção piore e acabe por progredir para um caso crónico, como pode acelerar o processo de cura, reduzindo os efeitos prejudicais para o hospedeiro. Os últimos resultados da dissertação surgem associados às dinâmicas evolutivas das infeções bacterianas com tratamento. Neste campo, são estudadas em particular infeções bacterianas agudas cujo tratamento é iniciado antes do sistema imunitário estar a funcionar no seu pleno. O modelo matemático híbrido apresentado aqui tem uma componente na qual a estocasticidade é imposta no surgimento de novas estirpes bacterianas e uma outra componente determinística, associada ao crescimento bacteriano. Cada estirpe bacteriana é caracterizada por dois traços fenotípicos: o custo na taxa de crescimento exponencial intrínseca e a suscetibilidade aos antibióticos. Este modelo é usado como uma ferramenta exploratória para simular e estudar a seleção de resistência. É também através dele que se estuda o impacto de diferentes tipos de tratamento, variando a sua dose e duração e que nesta dissertação surgem em cinco grupos diferenciados: tratamento com dose baixa e duração baixa; tratamento com dose alta e duração baixa; tratamento com dose média e duração média; tratamento com dose baixa e duração alta; e ainda tratamento com dose alta e duração alta. Os resultados preliminares mostram que a ideia geral de que tratamentos agressivos (doses e durações mais altas) resultam numa maior probabilidade de cura acoplada a uma diminuição da seleção não pode ser comprovada. Por sua vez, doses baixas ou curtas durações geram mais oportunidades para uma maior evolução, e estão, portanto, associadas a cenários de maior resistência. No geral, as simulações fazem crer que se o tratamento se iniciar no momento adequado, com uma dose moderada e considerando que o hospedeiro é competente a nível imunitário, é estimulada uma interação sinérgica entre hospedeiro, infeção e tratamento. Neste caso, a probabilidade de eliminação torna-se mais elevada. Um dos maiores desafios que advém da elaboração desta dissertação prende-se com a capacidade de associar ao modelo observações experimentais de sistemas particulares compreendidos pelo hospedeiro e pela população bacteriana, onde uma visão mais geral e realista das dinâmicas de tratamento e evolução da infeção possam ser integradas. Em linhas gerais, esta investigação assenta na modelação matemática de infeções bacterianas e comprova, de novo, o poder avassalador desta ferramenta quando associada a análises numéricas e simulações computacionais. Todo o trabalho levado a cabo durante esta dissertação permite-nos afirmar que, no campo da resistência a antibióticos, estamos agora mais perto do objetivo último: o seu controlo e a sua prevenção.Antimicrobial resistance in bacterial infections is not new. However, in the last years, it has become a global public health priority, already recognized as a colossal threat to the core of modern medicine by World Health Organization. In view of the urgency of its management and, at a more advanced level, its prevention, several research fields, such as Evolutionary Epidemiology, focus their work in this major problem. Given the dramatic increase in the number of bacterial agents resistant to one or more antimicrobial drugs, it is frequent to find, in the scientific literature, biomathematical models whose main goal is to identify, among the diverse potential treatment regimes, those that minimize selection for drug resistance while seeking for general quantitative principles of infection clearance. Despite this progress - and because several gaps are found when the scope of this problem is being determined - it still remains a difficult task to stop the emergence of resistance to new antimicrobial therapeutics and to deal with already resistant bacterial pathogens. In this study we visit this question by developing several mathematical models of infection under treatment and exploring them computationally. Specifically, deterministic models are used to analyze the equilibria conditions which allow to move from one infection scenario to another, among colonization, persistence and clearance. These findings, in the absence and in the presence of treatment, are conjugated with evolutionary dynamics. Evolution is modeled through a series of stochastic events, giving rise to bacterial strains with different growth and antibiotic resistance phenotypes. The hybrid model, in which stochasticity is imposed in the emergence of new bacterial strains and followed by deterministic growth, is used as an exploratory tool to simulate and study resistance selection and treatment outcomes. Our preliminary findings show that high cost, high resistant mutations are not directly favored by aggressive treatments. Sub-inhibitory doses or short durations generate more opportunity for further evolution. Finally, we discuss future directions for improving the mathematical models and assess their realism; and also propose a series of extensions worth exploring with this framework
Modelling evolutionary dynamics of bacterial infections under treatment
No full textTese de mestrado em Bioinformática e Biologia Computacional, apresentada à Universidade de Lisboa, através da Faculdade de Ciências, 2017Infeções bacterianas que apresentam resistência a um ou mais antibióticos não são um problema recente na prática da Medicina. Uma prova disso é Alexander Fleming, autor dos primeiros registos relacionados com antibióticos, que foi também dos primeiros a observar situações de resistência. No entanto, ao longo dos últimos anos, esta problemática tem-se agravado e tornou-se uma prioridade global no que diz respeito à Saúde Pública. A gravidade é de tal nível que esta situação já é reconhecida como uma ameaça colossal ao núcleo da Medicina Moderna pela Organização Mundial da Saúde, tendo esta instituição também já lançado uma lista de agentes bacterianos para os quais é mais urgente o desenvolvimento de novas terapêuticas. Para além disto, esta temática apresenta impactos de carácter económico
que têm aumentando, o que tornam ainda mais urgente o controlo e, num nível mais avançado, a prevenção da resistência a antibióticos. Vários campos de pesquisa, como a Epidemiologia Evolutiva e Clínica ou a Modelação Matemática de Infeções e Transmissão de Doenças têm focalizado grande parte das suas pesquisas nesta questão. Dado o aumento significativo do número de agentes bacterianos resistentes a um ou mais medicamentos antimicrobianos e a incapacidade da indústria química de criar novos antibióticos a um ritmo que faça frente a esta onda de resistência, a comunidade científica tem-se dedicado a este assunto de diferentes formas. Para além de já existirem, por exemplo, bases de dados onde é possível identificar a que substâncias é resistente cada bactéria, é frequente encontrar, na literatura científica, vários modelos biomatemáticos associados ao tema. Na maioria deles, o principal objetivo é identificar, entre os diversos potenciais tipos de tratamento antibacteriano, aqueles que minimizam tanto quanto possível a seleção de resistência a medicamentos, sem comprometer a saúde do paciente. Serão os tratamentos mais agressivos
os ideais para alcançar este propósito? Ou a resposta implicará alterar todo a paradigma associado ao uso dos antibióticos, tornando a sua administração flexível e em função da resposta do paciente, em tempo real? Apesar de todo o progresso significativo alcançado nos últimos anos, continua a ser uma tarefa árdua travar o surgimento de resistência a novas terapias antimicrobianas. Para além disso, lidar com agentes bacterianos que já apresentam resistência continua a tratar-se de uma tarefa ingrata ao nível da prática clínica. Neste momento, tudo aponta para que a chave deste enigma implique explorar e conhecer os diferentes mecanismos de controlo durante as infeções bacterianas e ainda as dinâmicas evolutivas nos diferentes cenários de doença. Nesta dissertação, abordamos essa questão desenvolvendo vários modelos matemáticos e explorando-os através de diferentes ferramentas computacionais, desde análise numérica até séries de simulações. Para isso, estabelecemos inicialmente três cenários biológicos que descrevem o estado da infeção bacteriana. Um primeiro, denominado colonização, para a situação em que, apesar do hospedeiro estar infectado por bactérias, não há estimulação de resposta imunitária e a infecção mantém-se sob controlo por ação da densidade equilibrada máxima. Um outro, apresentado como persistência em que, por sua vez, a existência de bactérias, em valores mais elevados, implica uma consequente resposta imunitária. Este cenário pode ser associado na prática clínica a uma infeção estacionária crónica. Um último é definido como eliminação, momento a partir do qual o hospedeiro está livre da infeção, panorama comum após uma infeção aguda. Primeiramente, recorremos a modelos determinísticos. As grandes novidades, quando comparados com os modelos já propostos na literatura, surgem na modelação logística do crescimento bacteriano e ainda na utilização de uma equação única para descrever toda a resposta imunitária. Estes são utilizados para analisar as condições de equilíbrio que permitem a passagem de um cenário de infeção para outro, entre colonização, persistência e eliminação. Estes resultados são repetidos para infeções bacterianas sem e com tratamento. A
administração de agentes antimicrobianos é modelada, nesta dissertação, recorrendo a diferentes abordagens, que em última análise, são comparadas entre si. Os resultados apontam para que a modelação clássica e mais simples, que implica uma dose constante ao longo do período de tratamento, é representativa do processo. Contudo, tanto a farmacodinâmica das drogas como a sua eficiência podem ser modeladas de outras maneiras, o que poderá influenciar os resultados e trazer novos conhecimentos para a área. Este tipo de modelo permite um estudo assintótico, descrito acima, mas também uma análise das dinâmicas transientes. Nesse campo, foram comparadas infeções bacterianas crónicas e agudas. No primeiro caso, foi observado que o início da administração do antibiótico em diferentes dias, que correspondem a diferentes combinações de bactérias sensíveis e resistentes, vai resultar em diferentes desenlaces para o hospedeiro. No caso de se tratar de uma infeção aguda e considerando os valores dos parâmetros usados na dissertação, o hospedeiro é capaz de eliminar todas as subpopulações bacterianas, sem recorrer a qualquer tratamento, apenas por ação do seu sistema imunitário. As consequências do uso de antibióticos podem, neste caso, ser dúbias: o tratamento tanto pode resultar na seleção de bactérias resistentes, fazendo com que a infeção piore e acabe por progredir para um caso crónico, como pode acelerar o processo de cura, reduzindo os efeitos prejudicais para o hospedeiro. Os últimos resultados da dissertação surgem associados às dinâmicas evolutivas das infeções bacterianas com tratamento. Neste campo, são estudadas em particular infeções bacterianas agudas cujo tratamento é iniciado antes do sistema imunitário estar a funcionar no seu pleno. O modelo matemático híbrido apresentado aqui tem uma componente na qual a estocasticidade é imposta no surgimento de novas estirpes bacterianas e uma outra componente determinística, associada ao crescimento bacteriano. Cada estirpe bacteriana é caracterizada por dois traços fenotípicos: o custo na taxa de crescimento exponencial intrínseca e a suscetibilidade aos antibióticos. Este modelo é usado como uma ferramenta exploratória para simular e estudar a seleção de resistência. É também através dele que se estuda o impacto de diferentes tipos de tratamento, variando a sua dose e duração e que nesta dissertação surgem em cinco grupos diferenciados: tratamento com dose baixa e duração baixa; tratamento com dose alta e duração baixa; tratamento com dose média e duração média; tratamento com dose baixa e duração alta; e ainda tratamento com dose alta e duração alta. Os resultados preliminares mostram que a ideia geral de que tratamentos agressivos (doses e durações mais altas) resultam numa maior probabilidade de cura acoplada a uma diminuição da seleção não pode ser comprovada. Por sua vez, doses baixas ou curtas durações geram mais oportunidades para uma maior evolução, e estão, portanto, associadas a cenários de maior resistência. No geral, as simulações fazem crer que se o tratamento se iniciar no momento adequado, com uma dose moderada e considerando que o hospedeiro é competente a nível imunitário, é estimulada uma interação sinérgica entre hospedeiro, infeção e tratamento. Neste caso, a probabilidade de eliminação torna-se mais elevada. Um dos maiores desafios que advém da elaboração desta dissertação prende-se com a capacidade de associar ao modelo observações experimentais de sistemas particulares compreendidos pelo hospedeiro e pela população bacteriana, onde uma visão mais geral e realista das dinâmicas de tratamento e evolução da infeção possam ser integradas. Em linhas gerais, esta investigação assenta na modelação matemática de infeções bacterianas e comprova, de novo, o poder avassalador desta ferramenta quando associada a análises numéricas e simulações computacionais. Todo o trabalho levado a cabo durante esta dissertação permite-nos afirmar que, no campo da resistência a antibióticos, estamos agora mais perto do objetivo último: o seu controlo e a sua prevenção.Antimicrobial resistance in bacterial infections is not new. However, in the last years, it has become a global public health priority, already recognized as a colossal threat to the core of modern medicine by World Health Organization. In view of the urgency of its management and, at a more advanced level, its prevention, several research fields, such as Evolutionary Epidemiology, focus their work in this major problem. Given the dramatic increase in the number of bacterial agents resistant to one or more antimicrobial drugs, it is frequent to find, in the scientific literature, biomathematical models whose main goal is to identify, among the diverse potential treatment regimes, those that minimize selection for drug resistance while seeking for general quantitative principles of infection clearance. Despite this progress - and because several gaps are found when the scope of this problem is being determined - it still remains a difficult task to stop the emergence of resistance to new antimicrobial therapeutics and to deal with already resistant bacterial pathogens. In this study we visit this question by developing several mathematical models of infection under treatment and exploring them computationally. Specifically, deterministic models are used to analyze the equilibria conditions which allow to move from one infection scenario to another, among colonization, persistence and clearance. These findings, in the absence and in the presence of treatment, are conjugated with evolutionary dynamics. Evolution is modeled through a series of stochastic events, giving rise to bacterial strains with different growth and antibiotic resistance phenotypes. The hybrid model, in which stochasticity is imposed in the emergence of new bacterial strains and followed by deterministic growth, is used as an exploratory tool to simulate and study resistance selection and treatment outcomes. Our preliminary findings show that high cost, high resistant mutations are not directly favored by aggressive treatments. Sub-inhibitory doses or short durations generate more opportunity for further evolution. Finally, we discuss future directions for improving the mathematical models and assess their realism; and also propose a series of extensions worth exploring with this framework
Mathematical modelling of co-colonization and within-host abundance ratios in multi-type pathogen dynamics
No full textTese de mestrado, Bioinformática e Biologia computacional (Biologia computacional),Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências, 2015In recent years our understanding of infectious-disease epidemiology has been greatly increased through mathematical modelling. The major goal of any mathematical study in epidemiology is to develop understanding of the interplay between the variables that determine the course of infection within an individual, and the variables that control the pattern of infections within communities of people. The epidemiology of multi-type pathogen systems, such as dengue, malaria and pneumococcus are notoriously challenging. Direct and indirect interactions between multiple strains shape pathogen population processes, both at the level of a single host and at the population level. Quantifying these interactions is crucial, and the new technologies that are now available to detect multiple infections with different pathogen types are opening new avenues in this endeavour. In this thesis, motivated by the pneumococcus system, we study the colonization dynamics by a multi-type pathogen and focus particularly on co-colonization phenomena, which reflects the simultaneous colonization/infection (terms used in this thesis interchangeably) by two antigenic types of the same pathogen. We pretend to introduce strain ratios, first quantified by Brugger et al. (2010), when modelling the co-colonization phenomena. Therefore, a mathematical epidemiological model is constructed using ordinary differential equations to examine the prevalence and distribution of the co-colonization in the population. Interestingly, we find one scenario where the infection can still persist despite the basic reproduction number R0 being below 1. The phenomena of backward bifurcation is also observed. Moreover, the proportion of each double infected class, at equilibrium, is independent of the size of susceptible or single infected class. Based on a static epidemiological point of view, we also develop an within-host model to study the distribution of co-colonization in an average host. Both models show a clear equal abundance ratio (1:1) prevalence and this seems to be robust despite varying the parameters.A Epidemiologia é uma ciência que estuda quantitativamente a distribuição dos fenómenos de saúde/doença, e seus factores condicionantes e determinantes, nas populações humanas. Esta permite ainda avaliar a eficácia das intervenções realizadas no âmbito da saúde pública. O fundador da teoria epidemiológica moderna é Ronald Ross cujo estudo no ciclo de vida da malária concedeu-lhe o Nobel em 1902. Este utilizou a modelação matemática para investigar a eficácia das intervenções na prevenção desta doença. No entanto, foi só no final do século XX que a modelação matemática se tornou mais popular. Nos últimos anos o nosso conhecimento relativo à epidemiologia das doenças infecciosas desenvolveu-se bastante devido à modelação matemática. O principal objectivo de qualquer estudo matemático em epidemiologia é melhorar o nosso entendimento relativo às relações das variáveis que determinam o curso de uma infecção quer ao nível do indivíduo como ao nível das comunidades. No entanto, devemos ter sempre em conta que os modelos são sempre abstracções/simplificações dos fenómenos em estudo e os resultados obtidos aproximações do sistema real. A modelação têm sido aplicada para o estudo de diversas doenças infecciosas tal como a sarampo, HIV ou a dengue. Estes modelos revelam-se ferramentas essenciais para compreender a dinâmica das doenças infecciosas e auxiliar no planeamento e controlo das mesmas. Nesta tese, estou interessada em estudar as dinâmicas das doenças infecciosas, mas mais precisamente, explorar através da modelação matemática o fenómeno de co-colonização ou também designado por múltipla colonização. Esta significa a colonização simultânea do hospedeiro por vários microorganismos (da mesma espécie ou diferente). É sabido desde há décadas que a co-colonização é um fenómeno comum na natureza e com importantes consequências para o hospedeiro e parasita. Para o hospedeiro, representa um desafio extra para o seu sistema imunitário. Para o parasita, conduz a interacções directas e indirectas entre as diversas estirpes alterando a sua dinâmica e transmissão. Geralmente este fenómeno agrava o estado de saúde do individuo em comparação com as infecções simples, ou seja, quando o individuo é unicamente colonizado por um parasita. Quantificar a interacção entre as diversas estirpes envolvidas revela-se por isso fundamental, e as novas tecnologias que estão hoje em dia disponíveis para detectar os diferentes patogénios envolvidos, estão a abrir caminho nesta área. Recentemente, Brugger et al. (2010) revelou com os seus estudos na bactéria Streptococcus pneumoniae, também conhecida por pneumoccocus, que a co-colonização tem uma prevalência de 7:9%. Aparentemente, é também mais comum para o hospedeiro apresentar sensivelmente a mesma proporção, usualmente designada por 1:1, entre as duas estirpes da bactéria. Esta prevalência foi também observada independentemente por Valente et al. (2012), mas desta vez em indivíduos saudáveis. Este padrão parece ser, por isso, independente do estado de saúde do indivíduo. O pneumococcus é uma bactéria gram-positiva que normalmente vive assimptomáticamente na nasofaringe e cuja prevalência está aumentada nos primeiros cinco anos de vida de um indivíduo. Ocasionalmente, esta pode migrar para outras regiões do corpo e potencialmente causar uma série de doenças, desde infecções respiratórias ligeiras (otites, etc.) até doenças mais invasivas (pneumonia, septicémia, meningite, etc.). O fenómeno da co-colonização parece também ser um importante factor para a evolução desta espécie, uma vez que representa uma oportunidade para a transferência horizontal de genes. Incorporar esta informação sobre os rácios nos modelos é relevante, uma vez que pode auxiliar na compreensão da sua dinâmica de transmissão e potencialmente prever o impacto de políticas de intervenção, tal como a vacinação. Para um organismo tão diverso como o penumococcus, com mais de 90 estirpes diferentes identificadas, a compreensão da sua biologia está longe de estar completa, e formular modelos reais ainda representa um desafio. Nesta tese foi feito um estudo detalhado acerca do padrão de cocolonização na nasofaringe por múltiplas estirpes do pneumococcus. Mais precisamente, pretendo compreender os factores que justificam a sua prevalência na população e a distribuição dos rácios de cocolonização no caso do hospedeiro apresentar duas estirpes. O principal objectivo deste estudo foi desenhar um modelo matemático que representasse adequadamente a infecção pelo pneumococcus para que o seu output fosse suficientemente preciso para explicar as características da distribuição das estirpes no hospedeiro. Nesse sentido, usei duas abordagens diferentes (mas complementares) para modelar a co-colonização. Em primeiro lugar, usando equações diferenciais ordinárias, construí um modelo epidemiológico determinístico com estrutura nos tipos de co-colonização. Esta abordagem parte da dinâmica de uma população com vista a estudar a distribuição num único indivíduo. Portanto caracteriza-se como uma abordagem topdown. Numa segunda abordagem, criei um modelo probabilístico que a partir da dinâmica da infecção no indivíduo, permite observar a distribuição das estirpes na população. Esta abordagem caracteriza-se como bottom-up. Em ambos os modelos, os resultados que obtive evidenciaram os mecanismos imunitários e estocásticos responsáveis pela distribuição dos rácios de co-colonização. Foi observada uma clara predominância dos rácios 1:1 e este resultado parece ser robusto quando se variam os parâmetros dos modelos. Foram identificados os equilibrios do sistema (trivial e endémico) e avaliada a sua estabilidade. Curiosamente, no modelo epidemiológico, encontrei um cenário em que a infecção pode persistir apesar do número básico de reprodução R0 ser inferior a 1. Este fenómeno tem o nome de backward bifurcation e consiste numa alteração estrutural da estabilidade dos equilíbrios, que deve-se essencialmente ao facto do modelo desenvolvido estruturar os hospedeiros co-colonizados em classes. Estas em média apresentam um número básico de reprodução superior aos hospedeiros colonizados por uma única estirpe. Assim, contribuem em média para uma maior transmissão da infecção na população. Também a proporção de cada classe de hospedeiros duplamente infectados relativamente ao total de hospedeiros infectados, no equilíbrio, é independente da magnitude da classe dos susceptíveis ou dos infectados apenas por uma estirpe. Isto significa que quando o hospedeiro é infectado por uma segunda estirpe tem uma probabilidade fixa de apresentar um determinado rácio. Neste modelo epidemiológico foi também possível verificar, que o mecanismo responsável por desviar a distribuição em torno do rácio 1:1 baseia-se no pressuposto que cada classe de cocolonizados ter taxas de recuperação diferentes, onde umas classes recuperam mais rapidamente que outras. Este rácio traduz como os diferentes patogénios, como um "todo", estão expostos ao sistema imunitário do hospedeiro. Todas as simulações numéricas foram realizadas usando a linguagem de programação Python e o software cientifico Mathematica. Construir modelos epidemiológicos que reflictam o fenómeno de cocolonização é fundamental para melhor compreender determinadas doenças, mas também apresenta muitos desafios técnicos. Nomeadamente, quanto mais factores biológicos forem tidos em conta na modelação, no sentido de os tornar mais realistas, mais parâmetros serão introduzidos e mais complexa será a sua análise. No entanto, seria interessante no futuro incorporar factores como: a identidade das estirpes, a heterogeneidade dos hospedeiros e as variações na sua resposta imunitária. Para além disso, poderíamos ter ainda em conta o fenómeno de co-transmissão, ou seja, a infecção do hospedeiro por mais de um parasita durante o mesmo evento de transmissão. Com isto poderíamos, potencialmente, contribuir para o estudo da evolução da virulência destes patogénios. No entanto, é fundamental que hajam mais resultados experimentais para se fazer uma comparação e validação dos resultados teóricos com vista à criação de modelos biológicos mais representativos da realidade
Mathematical modelling of co-colonization and within-host abundance ratios in multi-type pathogen dynamics
No full textTese de mestrado, Bioinformática e Biologia computacional (Biologia computacional),Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências, 2015In recent years our understanding of infectious-disease epidemiology has been greatly increased through mathematical modelling. The major goal of any mathematical study in epidemiology is to develop understanding of the interplay between the variables that determine the course of infection within an individual, and the variables that control the pattern of infections within communities of people. The epidemiology of multi-type pathogen systems, such as dengue, malaria and pneumococcus are notoriously challenging. Direct and indirect interactions between multiple strains shape pathogen population processes, both at the level of a single host and at the population level. Quantifying these interactions is crucial, and the new technologies that are now available to detect multiple infections with different pathogen types are opening new avenues in this endeavour. In this thesis, motivated by the pneumococcus system, we study the colonization dynamics by a multi-type pathogen and focus particularly on co-colonization phenomena, which reflects the simultaneous colonization/infection (terms used in this thesis interchangeably) by two antigenic types of the same pathogen. We pretend to introduce strain ratios, first quantified by Brugger et al. (2010), when modelling the co-colonization phenomena. Therefore, a mathematical epidemiological model is constructed using ordinary differential equations to examine the prevalence and distribution of the co-colonization in the population. Interestingly, we find one scenario where the infection can still persist despite the basic reproduction number R0 being below 1. The phenomena of backward bifurcation is also observed. Moreover, the proportion of each double infected class, at equilibrium, is independent of the size of susceptible or single infected class. Based on a static epidemiological point of view, we also develop an within-host model to study the distribution of co-colonization in an average host. Both models show a clear equal abundance ratio (1:1) prevalence and this seems to be robust despite varying the parameters.A Epidemiologia é uma ciência que estuda quantitativamente a distribuição dos fenómenos de saúde/doença, e seus factores condicionantes e determinantes, nas populações humanas. Esta permite ainda avaliar a eficácia das intervenções realizadas no âmbito da saúde pública. O fundador da teoria epidemiológica moderna é Ronald Ross cujo estudo no ciclo de vida da malária concedeu-lhe o Nobel em 1902. Este utilizou a modelação matemática para investigar a eficácia das intervenções na prevenção desta doença. No entanto, foi só no final do século XX que a modelação matemática se tornou mais popular. Nos últimos anos o nosso conhecimento relativo à epidemiologia das doenças infecciosas desenvolveu-se bastante devido à modelação matemática. O principal objectivo de qualquer estudo matemático em epidemiologia é melhorar o nosso entendimento relativo às relações das variáveis que determinam o curso de uma infecção quer ao nível do indivíduo como ao nível das comunidades. No entanto, devemos ter sempre em conta que os modelos são sempre abstracções/simplificações dos fenómenos em estudo e os resultados obtidos aproximações do sistema real. A modelação têm sido aplicada para o estudo de diversas doenças infecciosas tal como a sarampo, HIV ou a dengue. Estes modelos revelam-se ferramentas essenciais para compreender a dinâmica das doenças infecciosas e auxiliar no planeamento e controlo das mesmas. Nesta tese, estou interessada em estudar as dinâmicas das doenças infecciosas, mas mais precisamente, explorar através da modelação matemática o fenómeno de co-colonização ou também designado por múltipla colonização. Esta significa a colonização simultânea do hospedeiro por vários microorganismos (da mesma espécie ou diferente). É sabido desde há décadas que a co-colonização é um fenómeno comum na natureza e com importantes consequências para o hospedeiro e parasita. Para o hospedeiro, representa um desafio extra para o seu sistema imunitário. Para o parasita, conduz a interacções directas e indirectas entre as diversas estirpes alterando a sua dinâmica e transmissão. Geralmente este fenómeno agrava o estado de saúde do individuo em comparação com as infecções simples, ou seja, quando o individuo é unicamente colonizado por um parasita. Quantificar a interacção entre as diversas estirpes envolvidas revela-se por isso fundamental, e as novas tecnologias que estão hoje em dia disponíveis para detectar os diferentes patogénios envolvidos, estão a abrir caminho nesta área. Recentemente, Brugger et al. (2010) revelou com os seus estudos na bactéria Streptococcus pneumoniae, também conhecida por pneumoccocus, que a co-colonização tem uma prevalência de 7:9%. Aparentemente, é também mais comum para o hospedeiro apresentar sensivelmente a mesma proporção, usualmente designada por 1:1, entre as duas estirpes da bactéria. Esta prevalência foi também observada independentemente por Valente et al. (2012), mas desta vez em indivíduos saudáveis. Este padrão parece ser, por isso, independente do estado de saúde do indivíduo. O pneumococcus é uma bactéria gram-positiva que normalmente vive assimptomáticamente na nasofaringe e cuja prevalência está aumentada nos primeiros cinco anos de vida de um indivíduo. Ocasionalmente, esta pode migrar para outras regiões do corpo e potencialmente causar uma série de doenças, desde infecções respiratórias ligeiras (otites, etc.) até doenças mais invasivas (pneumonia, septicémia, meningite, etc.). O fenómeno da co-colonização parece também ser um importante factor para a evolução desta espécie, uma vez que representa uma oportunidade para a transferência horizontal de genes. Incorporar esta informação sobre os rácios nos modelos é relevante, uma vez que pode auxiliar na compreensão da sua dinâmica de transmissão e potencialmente prever o impacto de políticas de intervenção, tal como a vacinação. Para um organismo tão diverso como o penumococcus, com mais de 90 estirpes diferentes identificadas, a compreensão da sua biologia está longe de estar completa, e formular modelos reais ainda representa um desafio. Nesta tese foi feito um estudo detalhado acerca do padrão de cocolonização na nasofaringe por múltiplas estirpes do pneumococcus. Mais precisamente, pretendo compreender os factores que justificam a sua prevalência na população e a distribuição dos rácios de cocolonização no caso do hospedeiro apresentar duas estirpes. O principal objectivo deste estudo foi desenhar um modelo matemático que representasse adequadamente a infecção pelo pneumococcus para que o seu output fosse suficientemente preciso para explicar as características da distribuição das estirpes no hospedeiro. Nesse sentido, usei duas abordagens diferentes (mas complementares) para modelar a co-colonização. Em primeiro lugar, usando equações diferenciais ordinárias, construí um modelo epidemiológico determinístico com estrutura nos tipos de co-colonização. Esta abordagem parte da dinâmica de uma população com vista a estudar a distribuição num único indivíduo. Portanto caracteriza-se como uma abordagem topdown. Numa segunda abordagem, criei um modelo probabilístico que a partir da dinâmica da infecção no indivíduo, permite observar a distribuição das estirpes na população. Esta abordagem caracteriza-se como bottom-up. Em ambos os modelos, os resultados que obtive evidenciaram os mecanismos imunitários e estocásticos responsáveis pela distribuição dos rácios de co-colonização. Foi observada uma clara predominância dos rácios 1:1 e este resultado parece ser robusto quando se variam os parâmetros dos modelos. Foram identificados os equilibrios do sistema (trivial e endémico) e avaliada a sua estabilidade. Curiosamente, no modelo epidemiológico, encontrei um cenário em que a infecção pode persistir apesar do número básico de reprodução R0 ser inferior a 1. Este fenómeno tem o nome de backward bifurcation e consiste numa alteração estrutural da estabilidade dos equilíbrios, que deve-se essencialmente ao facto do modelo desenvolvido estruturar os hospedeiros co-colonizados em classes. Estas em média apresentam um número básico de reprodução superior aos hospedeiros colonizados por uma única estirpe. Assim, contribuem em média para uma maior transmissão da infecção na população. Também a proporção de cada classe de hospedeiros duplamente infectados relativamente ao total de hospedeiros infectados, no equilíbrio, é independente da magnitude da classe dos susceptíveis ou dos infectados apenas por uma estirpe. Isto significa que quando o hospedeiro é infectado por uma segunda estirpe tem uma probabilidade fixa de apresentar um determinado rácio. Neste modelo epidemiológico foi também possível verificar, que o mecanismo responsável por desviar a distribuição em torno do rácio 1:1 baseia-se no pressuposto que cada classe de cocolonizados ter taxas de recuperação diferentes, onde umas classes recuperam mais rapidamente que outras. Este rácio traduz como os diferentes patogénios, como um "todo", estão expostos ao sistema imunitário do hospedeiro. Todas as simulações numéricas foram realizadas usando a linguagem de programação Python e o software cientifico Mathematica. Construir modelos epidemiológicos que reflictam o fenómeno de cocolonização é fundamental para melhor compreender determinadas doenças, mas também apresenta muitos desafios técnicos. Nomeadamente, quanto mais factores biológicos forem tidos em conta na modelação, no sentido de os tornar mais realistas, mais parâmetros serão introduzidos e mais complexa será a sua análise. No entanto, seria interessante no futuro incorporar factores como: a identidade das estirpes, a heterogeneidade dos hospedeiros e as variações na sua resposta imunitária. Para além disso, poderíamos ter ainda em conta o fenómeno de co-transmissão, ou seja, a infecção do hospedeiro por mais de um parasita durante o mesmo evento de transmissão. Com isto poderíamos, potencialmente, contribuir para o estudo da evolução da virulência destes patogénios. No entanto, é fundamental que hajam mais resultados experimentais para se fazer uma comparação e validação dos resultados teóricos com vista à criação de modelos biológicos mais representativos da realidade
Assessing optimal treatments for intracellular infection: host immunity, heterogeneity, and the antibiotic resistance challenge
No full textTese de mestrado, Bioinformática e Biologia Computacional, Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências, 2019Mathematical models have been used as tools to study the dynamics of infectious diseases for a long time and to design successful control interventions, both at within-host and at the epidemiological level. Models can provide estimates of biological parameters which are difficult or expensive to obtain through experiments. Currently, in infection diseases, the growing antimicrobial resistance of pathogens poses great challenges. Recently, aggressive and moderate approaches are being debated as therapeutic strategies to deal with antibiotic resistance. The discussion is still open, as the field is becoming aware of the risks, due to higher and longer antibiotic prescriptions, not only considering the infection pathogen but also non-target resistance in resident microbiota. In this work, we study intracellular infection dynamics combining effects of antibiotic treatment and adaptive immune responses. The ODE models are based on infection processes for acute and chronic bacterial infections. We find the critical parameter combination in macrophage-bacteria-immunity interaction, dividing regimes of clearance and persistence of infection. Moreover, we study the consequences of antimicrobial treatment on many infection measures, including duration, bacterial burden, pathology and resistance. We notice that different combination of treatment duration and antibiotic doses can lead to the same infection outcomes and that the same treatment can have different effects if applied early or later during the infection course. Moreover, treatment is not always beneficial, as longer durations often select more resistant bacteria. We compare short (3 days) versus long (7 days) treatment duration in-depth. Long treatment duration is overall more efficient, with higher infection resolution. However, there are regimes where short treatment is non-inferior or even superior. Our results highlight the potential of new targeted treatments of intracellular infection, with lower antibiotic doses and duration, combined with sufficient immune action. From this, we extract optimization principles for infection over a range of scenarios and we discuss future directions for the improvement of this area, namely the importance of infection and immunity biomarkers at treatment onset
Bridging between parasite genomic data and population processes: Trypanosome dynamics and the antigenic archive
No full textAntigenic variation processes play a central role in parasite invasion and chronic infectious disease, and are likely to respond to host immune mechanisms and epidemiological characteristics. Whether changes in antigenic variation strategies lead to net positive or negative effects for parasite fitness is unclear. To improve our understanding of pathogen evolution, it is important to investigate the mechanisms by which pathogens regulate antigenic variant expression. This involves consideration of the complex interactions that occur between parasites and their hosts, and top-down and bottom-up factors that might drive changes in the genetic architecture of their antigenic archives.
Increasing availability of pathogen genomic data offers new opportunities to understand the fundamental mechanisms of immune evasion and pathogen population dynamics during chronic infection. Motivated by the growing knowledge on the antigenic variation system of the sleeping sickness parasite, the African trypanosome, in this thesis, we present different models that analyze antigenic variation of this parasite at different biological scales, ranging from the within-host level, to between-host transmission, and finally the parasite genetics level.
First, we describe mechanistically how the structure of the antigenic archive impacts the parasite population dynamics within a single host, and how it interplays with other within-host processes, such as parasite density-dependent differentiation into transmission life-stages and specific host immune responses. Our analysis focuses first on a single parasitaemia peak and then on the dynamics of multiple peaks that rely on stochastic switching between groups of parasite variants. We show that the interplay between the two types of parasite control within the host: specific and general, depends on the modular structure of the parasite antigenic archive. Our modelling reveals that the degree of synchronization in stochastic variant emergence (antigenic block size) determines the relative dominance of general over specific control within a single peak, and can divide infection scenarios into stationary and oscillatory regimes. A requirement for multiple-peak dynamics is a critical switch rate between blocks of antigenic variants, which depends on host characteristics, such as the immune delay, and implies constraints on variant surface glycoprotein (VSG) archive genetic diversification.
Secondly, we study the interactions between the structure and function of the antigenic archive at the transmission level. By using nested modelling, we show that the genetic architecture of the archive has important consequences for pathogen fitness within and between hosts. We find host-dependent optimality criteria for the antigenic archive that arise as a result of typical trade-offs between parasite transmission and virulence. Our analysis suggests that different traits of the host population can select for different aspects of the antigenic archive, reinforcing the importance of host heterogeneity in the evolutionary dynamics of parasites.
Variant-specific host immune competence is likely to select for larger antigenic block sizes. Parasite tolerance and host life-span are likely to select for whole archive expansion as more archive blocks provide the parasite with a fitness advantage. Within-host carrying capacity, resulting from density-dependent parasite regulation, is likely to impact the evolution of between-block switch rates in the antigenic archive. Our study illustrates the importance of quantifying the links between parasite genetics and within-host dynamics, and suggests that host body size might play a significant role in the evolution of trypanosomes.
In Chapters 4 and 5 we consider the genetics behind trypanosome antigenic variation. Antigen switch rates are thought to depend on a range of genetic features, among which, the genetic identity between the switch-off and switch-on gene. The subfamily structure of the VSG archive is important in providing the conditions for this type of switching to occur. We develop a hidden Markov model to describe and estimate evolutionary processes generating clustered patterns of genetic identity between closely related gene sequences. Analysis of alignment data from high-identity VSG genes in the silent antigen gene archive of the African trypanosome identifies two scales of subfamily diversification: local clustering of sequence mismatches, a putative indicator of gene conversion events with other lower-identity donor genes in the archive, and the sparse scale of isolated mismatches, likely to arise from independent point mutations. In addition to quantifying the respective rates of these two processes, our method yields estimates for the gene conversion tract length distribution and the average diversity contributed locally by conversion events. Model fitting is conducted for a range of models using a Bayesian framework. We find that gene conversion events with lower-identity partners are at least 5 times less common than point mutations for VSG pairs, and the average imported conversion tract is short. However, due to the high frequency of mismatches in converted segments, the two processes have almost equal impact on the rate of sequence diversification between VSG sub-family members. We are able to disentangle the most likely locations of point mutations vs. conversions on each aligned gene pair.
Finally we model VSG archive diversification at the global scale, as a result of opposing evolutionary forces: point mutation, which induces diversification, and gene conversion, which promotes global homogenization. By adopting stochastic simulation and theoretical approaches such as population genetics and the diffusion approximation, we find how the stationary identity configuration of the archive depends on mutation and conversion parameters. By fitting the theoretical form of the distribution to the current VSG archive configuration, we estimate the global rates of gene conversion and point mutation. The relative dominance of mutation as an evolutionary force quantifies the high divergence propensity of VSG genes in response to host immune pressures.
The success of our models in describing realistic infection patterns and making predictions about the fitness consequences of the parasite antigenic archive illustrates the advantage of using integrative approaches that bridge between different biological scales. Even though quantifying the genetic signatures of antigenic variation remains a challenging task, cross-disciplinary analyses and mechanistic modelling of parasite genomic data can help in this direction, to better understand parasite evolution
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