17 research outputs found
Transformation of Functional Programs into Data Flow Graphs implemented with PVM
No full text. We present an implementation of the functional language FASAN for automatic coarse-grain program parallelization on workstation clusters. It is designed primarily for recursive numerical algorithms with distributed tree-like data structures and it exploits the maximal inherent parallelism of a program. Based on the stream and data flow semantics of the language, the compiler generates C procedures for building the data flow graph as dynamic data structure. FASAN schedulers evaluate the function nodes in parallel, and provide for all necessary communication using the PVM library. The new concept of "wrapper streams" for tree data structures avoids superfluous synchronization. 1 Introduction Modern numerical algorithms concerning partial differential equations are often based on the technique of recursive domain decomposition or sub-structuring [2]. Instead of arrays, trees are the natural and suitable data structures for implementations of those recursive algorithms. However, their p..
Mit dem Finger auf dem Knopf. Erfahrungen eines Boulevardreporters im Hinblick auf journalistische Ethik
No full textIch habe noch keine Witwen geschüttelt. Jetzt soll ich es tun. Ich stehe vor einer Haustür und starre auf einen halb eingegangenen Lebensbaum, der in einem Topf voll trockener Erde neben mir auf den Steinfliesen steht. Eine Gelegenheit, das Notizbuch nochmals aufzuschlagen und was mit „Lebensbaum“ und „Tod“ hinein zu schreiben. Nicht, dass ich das nachher brauchen würde. Aber es schindet Zeit. Ich zögere es hinaus. Ich will diesen Knopf nicht drücken. Hinter mir, am Eingang zum Vorgarten, steht der Fotograf. Ich spüre, ohne mich umzudrehen, wie er mich von dort aus anschaut, mit einem Blick, der genervt „Jetzt mach!“ sagt. Mein Finger liegt auf dem Knopf. Rau ist er und etwas staubig. Gab wohl nicht viel Besuch in letzter Zeit. Ich drücke. (...
Three types of early transient potassium currents in Aplysia neurons
No full textIn an attempt to categorize the various early transient K+ currents (A- type K+ currents) present in mature neurons, we have explored these currents in the identified neurons in the abdominal ganglion of the mollusk, Aplysia californica. Three distinct types of A-type K+ currents (IAfast, IAslow, and IAdepol) were found. The activation and the steady-state inactivation properties of two of these currents, IAfast and IAslow, were similar to conventional A-type K+ currents. By contrast, those of the third current, IAdepol, were shifted to more depolarized potentials. Whereas the decay time constants of IAfast were voltage dependent, those of IAslow and IAdepol were almost voltage independent. The recovery from inactivation of IAfast and IAslow was much faster than that of IAdepol. In addition, IAdepol was more sensitive to 4-aminopyridine (4-AP) than other currents and was almost completely blocked by 1 mM 4-AP. All the currents were depressed by forskolin or 1,9-dideoxyforskolin, but not by cAMP analogs. None of these currents were blocked by external tetraethylammonium (50 mM). These results indicate that there are at least three subtypes of A-type K+ currents in the Aplysia CNS. Of these, two currents, IAfast and IAslow, are conventional A-type K+ currents, whereas the third current, IAdepol, is a novel early transient K+ current.</jats:p
Development and optimization of photopolymerizable slurries for the Lithography-based Ceramic Manufacturing process
No full textDie vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit den, für den Lithography-based Ceramic Manufacturing (LCM) Prozess als Ausgangsmaterial dienenden, photopolymerisierbaren keramischen Schlickersystemen. Diese stellen kolloidale Suspensionen dar. Keramische Partikel sind mithilfe eines Dispergieradditivs in einem organischen Gemisch aus Lösungsmittel und Monomeren fein dispergiert. Ein Photoinitiator ermöglicht durch selektive Belichtung des Schlickers das schichtweise Aushärten und schlussendliche Strukturieren dreidimensionaler Formkörper. In einer abschließenden thermischen Behandlung wird die organische Matrix der Bauteile ausgebrannt und die Keramikpartikel zu einer dichten Keramik ( 99 % theor. Dichte) gesintert. Bauteile hergestellt im LCM Prozess zeichnen sich durch hohe Auflösung ( 99 % theor. density). Parts manufactured in the LCM process excel in high resolution (< 25 µm) as well as high surface quality. Slurry systems are covered for the dental ceramics zirconia, an oxide ceramic with good mechanical properties used for restorations in the posterior tooth region and lithium disilicate, a glass ceramic with tooth-like optical properties (translucency, color) used for highly aesthetic restorations in the anterior region. Furthermore, suspensions for the bioceramic tricalcium phosphate are examined. There are three main requirements to ceramic-filled slurries in the LCM process, long-time stability against sedimentation, stability against separation due to occuring shear forces, and an easy, time efficient debinding of the manufactured green bodies. For this purpose different approaches are pursued to enable a stable, flawless and reproducible production of parts out of high-performance ceramics. Through applying a thermoplastic component in existing slurry formulations instead of the diluent or by using fumed silica, an inorganic rheology additive, the ceramic slurries could be stabilized against sedimentation. However, during the layer-wise manufacturing of parts difficulties arose due to separation processes or deficient flow properties. Stereolithography as an optical forming process for the production of high quality parts requires specific optical properties of the raw material. On this account slurry systems with improved optical properties (matching of the refractive index of organic components and ceramic powder) are developed which allow the manufacturing of parts with the highest possible resolution and surface quality (minimal wall thickness of 100 µm). Due to the modified organic fraction the slurries show thixotropic flow behavior. Thereby long-time stability against sedimentation is achieved. Besides the slurry development an adaptation of the overall process chain, including additive manufacturing of parts, thermal debinding of green bodies and final sintering was necessary. Additionally, with this slurry system the author could establish a time efficient debinding process (dental crown in < 3 h)
Cloning and expression of an Aplysia K+ channel and comparison with native Aplysia K+ currents
No full textWe describe here the cloning of the Aplysia K+ channel AK01a.AK01a codes for a protein of 515 amino acids, shows considerable homology to other cloned potassium channels, and can be classified as a member of the ShakerK+ channel family. Expression of the AK01a channel in Xenopus oocytes produces a rapidly inactivating outward potassium current (IAK01a) resembling the A-type currents of Drosophila Shaker. Gating for this current is shifted to potentials considerably more positive than the traditional A-currents of Aplysia; we have, however, identified a novel transient potassium current (IAdepoI) in a subset of Aplysia neurons that has similar gating and pharmacological properties to IAK01a.</jats:p
Towards Interactive Indoor Thermal Comfort Simulation
No full textThe paper addresses the current state of the development of a computational steering environment (CSE) for interactive indoor thermal comfort simulation by utilizing high-performance supercomputing facilities. The CSE consists of a parallel CFD kernel, a fast spacetree-based 3D mesh generator and an integrated virtual reality-based visualization engine. The numerical method is based on a hybrid thermal lattice Boltzmann (LB) method with extensions for large eddy simulations of turbulent convective flows. We use a multiple-relaxation-time LB scheme for solving the mass and momentum equations numerically and a finite difference scheme for the heat equation. The CSE allows for modifying both the geometric model and the boundary conditions during runtime with immediate visualization of changes in the results. The application is demonstrated by two industrial applications with complex geometries, turbulent natural convection in the separator room of a ferry boat and turbulent convection in a trains passenger carriage. We currently enhance our model using a radiosity method with a fast spacetree-based visibility check and integrate a new local thermal comfort model developed by our partners
Investigations on subunit-specific assembly and structure-function studies of the voltage sensor in KCNQ potassium channels
No full textA detailed understanding of how potassium channels function is crucial e. g. for the development of drugs, which could lead to novel therapeutic concepts for diseases ranging from diabetes to cardiac abnormalities. An improved understanding of channel structure may allow researchers to design medication that can restore proper function of these channels. This is particularly important for KCNQ channels, since four out of five family members are involved in human inherited disease. In addition to structure and function relationships the determinants which govern assembly of KCNQ subunits are decisive to understand the physiological role of the KCNQ channel family members. Many details of KCNQ channel assembly remain incompletely understood. Previous work has shown that the subunit-specific heteromerisation between KCNQ subunits is determined by a ~115 amino acid-long subunit interaction domain (si) within the C-terminus (Schwake et al., 2003). Recently, Jenke et al. (2003) proposed that the C-terminal domains in eag and erg K+ channels act as sites which drive tetramerization. From their ability to form coiled coils, these domains were referred to as tetramerizing coiled-coil (TCC) sequences. Jenke et al. also pointed out that KCNQ channels contain bipartite TCC motifs within their C-termini, exactly within the si domain, which is responsible for the subunit-specific interaction pattern. The first part of this thesis was dedicated to determine the individual role of these TCC domains on homomeric and heteromeric channel formation in order to further characterize the molecular determinants of KCNQ channel assembly. In the second part of this thesis cystein-scanning mutagenesis was employed, followed by thiol-specific modification using MTS reagents to screen more than 20 residues in the S3-S4 linker region and in the S4 transmembrane domain of the KCNQ1 channel to gain information about residue accessibility, the functional effects of thiol-modifying reagents (MTSES), and effects of crosslinking selected pairs of Cys residues by Cd+ ions, which could be used for testing model predictions based upon known Kv channel structures from the literature. According to homology modelling based on the Kv1.2 structure it was attempted to determine the proximity of individual residues from different transmembrane segments using the metal bridge approach (crosslinking by Cd+ ions). This led us to derive structural constraints for interactions between the S4 voltage sensor and adjacent transmembrane segments of KCNQ1. Similar studies have previously been performed on the Shaker K+ channel, which has served as a paradigm for structure-function research of voltage-gated K+ channels for a long time, but little is known for KCNQ channels concerning their similarity to published K+ channel structures.Die Fähigkeit von KCNQ-(Kv7)-Kanälen Hetero-Oligomere aus verschiedenen KCNQ-Untereinheiten zu bilden, ist von hoher physiologischer Bedeutung, da Heteromere von KCNQ3 mit KCNQ2 oder KCNQ5 dem neuronalen M-Strom zugrunde liegen, welcher die neuronale Erregbarkeit moduliert. Die fünf Mitglieder dieser Familie (KCNQ1-KCNQ5) sind homolog zu Shaker Kanälen jedoch unterscheiden sie sich in ihrer Struktur dadurch, daß die KCNQ-Kanäle längere Carboxytermini haben, die intrazellulär lokalisiert sind. Außerdem führen Mutationen bei vier von den fünf Mitgliedern dieser Familie (KCNQ1-KCNQ4) zu genetischen Störungen. KCNQ1-Mutationen verursachen das Romano-Ward-Syndrom (RWS), eine Sonderform (Typ1) des Long-QT-Syndroms (LQT). Dieser Name leitet sich von der charakteristischen Verlängerung des QT–Intervalls im Elektrokardiogramm ab. Dabei handelt sich um eine dominant vererbliche Repolarisations-Störung des Herzmuskels. Diese kann Ursache für Herzrhythmusstörungen sein, die häufig zu plötzlichen Herztod führen. Bestimmte rezessive KCNQ1- und KCNE1-Mutationen sind zudem für das Jervell-und-Lange-Nielsen-Syndrom verantwortlich. Bei dieser Mutation leiden die Patienten zusätzlich zu kardialen Abnormalitäten auch noch unter progressiver Taubheit. KCNQ2- und KCNQ3-Mutationen verursachen die dominant vererbliche Form der Neugeborenenepilepsie „benign famillial neonatal convulsions“ (BFNC). Die molekulargenetische Ursache dieser Erkrankung ist ein KCNQ2/KCNQ3-Heteromer. Diese K+-Kanal-Untereinheiten werden hauptsächlich im Gehirn exprimiert und repräsentieren das molekulare Korrelat des sogenannten M-Stroms, welcher über muskarinerge Stimulation (M1-Rezeptoren) reguliert wird. KCNQ4-Mutationen können eine dominant vererbliche Taubheitsform, DFNA2 genannt, verursachen. Der KCNQ5-Kanal weist ein breites Expressionsmuster auf, für den aber noch keine Beteiligung an menschlichen Erbkrankheiten nachgewiesen werden konnte. Innerhalb dieser Familie unterscheiden sich KCNQ1 und KCNQ3 am meisten hinsichtlich ihrer Eigenschaft, Heteromere mit anderen KCNQ-Untereinheiten zu bilden. Im C-Terminus von KCNQ-Kanälen wurde vor kurzem eine ca. 100 Aminosäuren umfassende Domäne identifiziert, welche die Spezifität des Untereinheiten-Zusammenbaus bestimmt. Innerhalb dieser sog. si-Domäne gibt es zwei Abschnitte, die jeweils aus ~30 Aminosäuren bestehen und eine hohe Wahrscheinlichkeit zur Ausbildung einer coiled-coil-Struktur aufweisen. Durch Übertragung der ersten oder der zweiten coiled-coil- bzw. TCC-Domäne von KCNQ3 auf KCNQ1 wurden KCNQ1(TCC1)Q3- und KCNQ1(TCC2)Q3-Chimären generiert, die sich beide mit KCNQ2 koimmupräzipitieren ließen. Allerdings konnte nur mit KCNQ1(TCC2)Q3 eine Erhöhung der Ströme und der Oberflächenexpression in Koexpression mit KCNQ2 beobachtet werden, wie sie für die KCNQ2/KCNQ3-Interaktion charakteristisch ist. Die Deletion von TCC2 innerhalb von KCNQ2 resultierte zwar in funktionalen homomeren Kanälen, es entfiel jedoch die Zunahme des Stromes nach der Koexpression des Deletionskonstrukts mit KCNQ3. Im Gegensatz dazu konnten nach Deletion von TCC1 innerhalb von KCNQ2 keine funktionalen homomeren KCNQ2- bzw. heteromere KCNQ2/KCNQ3-Kanäle beobachtet werden. Auch hoben Mutationen, die die vorhergesagte coiled-coil-Struktur von TCC1 in KCNQ2 oder KCNQ3 unterbrachen, die funktionelle Expression dieser Konstrukte einzeln oder in Kombination mit der jeweils intakten anderen Untereinheit auf. Demgegenüber waren homomere KCNQ2-Kanäle mit helix-brechenden Mutationen in TCC2 zwar funktionell, es unterblieb jedoch die Heteromerisation mit KCNQ3. Im Gegensatz dazu hetero-oligomerisierte ein KCNQ3-Konstrukt mit einer coiled-coil-brechende Mutation in TCC2 weiterhin mit KCNQ2. Die Daten in dieser Arbeit unterstreichen, dass die TCC1-Domänen von KCNQ2 und KCNQ3 notwendig sind, funktionale homomere als auch heteromere Kanäle zu bilden, während beide TCC2-Domänen für einen effizienten Transport heteromerer KCNQ2/KCNQ3-Kanälen zur Plasmamembran verantwortlich sind. Die funktionellen Eingenschaften von KCNQ-Kanälen unterscheiden sich in vielerlei Hinsicht deutlich von z. B. denen von Shaker K+-Kanälen aus Drosophila , welche als am besten untersuchte Kv-Kanäle betrachtet werden können. Um einen systematischen Beitrag zu Struktur-Funktions-Beziehungen an KCNQ-Kanälen zu erbringen, wurde im zweiten Teils dieser Arbeit der Versuch unternommen, den Einfluss verschiedener Aminosäuren-Seitenketten durch eine Cystein-Scanning-Mutagenese im Bereich des S4-Segments und der vorangehenden S3-S4-Schleife von KCNQ1 zu analysieren. Um die extrazelluläre Zugänglichkeit der eingeführten Cysteine zu detektieren, wurde nach Effekten extrazellulärer Applikation der thiol-spezifisch reagierenden Substanz MTSES auf die funktionellen Eigenschaften der Kanäle gesucht. Alle 20 untersuchten Cystein-Mutanten konnten in Xenopous Oozyten funktionsgemäß exprimiert werden, mit Ausnahme der Mutanten L233C. Die exprimierten Mutanten erzeugten charakteristische Kv-Kanal-ähnliche Ströme. Wie zu erwarten war, führten die untersuchten Mutanten zu signifikanten Verschiebungen des V0.5-Wertes, verglichen mit denen des KCNQ1 Wildtyps. Interessant zu beobachten war, daß Mutanten, die eine Verschiebung des V0.5-Wertes in Richtung negativen Potentials zeigten, sich zwischen G219C und F222C (miteinbezogen auch Positionen G216C und Q234C) befanden. Mutanten die eine positive Verschiebung aufwiesen, waren mehr C-terminal lokalisiert: A223C, T224C, S225C, A226C, G229C, I230C, F232C und I235C. Eine Ausnahme hierzu bildet die Mutante S217C. Eine negative Verschiebung des V0.5-Wertes kann als Stabilisierung des offenen Kanalzustandes beziehungsweise als Destabilisierung des geschlossenen Kanalzustands betrachtet werden, da kleinere Depolarisationen schon ausreichen, um den mutierten Kanal zu aktivieren. Das genaue Gegenteil der obig beschriebenen Situation gilt bei positiven Verschiebungen des V0.5-Wertes, d.h. Stabilisierung des geschlossenen bzw. Destabilisierung des offenen Kanalzustands. Deswegen tendieren Mutationen im N-terminalen Bereich des S4 Segments dazu, den geschlossenen Zustand des Kanals zu destabilisieren. Wohingegen Cystein-Substitutionen weiter abwärts des S4 Segments gelegen vorzugsweise zur Stabilisierung den geschlossenen Kanalzustands führen. Von den 20 untersuchten Mutanten wiesen die Konstrukte A223C bis I227C, I230C, G219C sowie Q234C z.T. drastische Veränderungen nach Inkubation mit MTSES auf, wodurch die extrazelluläre Zugänglichkeit der betreffenden Positionen eindeutig belegt wird. Von den untersuchten Konstrukten, wiesen die Mutanten T224C und S225C in ihrem Verhalten bei depolarisierenden Spannungssprüngen nach MTSES-Inkubation eine Restaktivierung auf. Dagegen zeigten die Ströme, die bei den Mutanten A223C, A226C und I230C aufgenommen wurden, daß diese mit MTSES modifizierten Kanäle bei stark hyperpolarisierenden Potentialen zu einem Deaktivierungszustand getrieben werden können. Die beobachteten Veränderungen in der Stromcharakteristik konnten mit der hyperpolarisierenden Verschiebung des V0.5-Wertes korreliert werden. Dies bedeutet, daß die kovalente Anknüpfung der MTSES-Seitengruppe, das spannungssensitive S4 Segment verhindert, wieder zurück zu einer Kanal-Konformation zu gelangen, welche die Schließung des Kanals ermöglicht. In den meisten Fällen führte die kovalente Anknüpfung der MTS-Seitengruppe zu einem Erscheinungsbild, wie es für konstitutiv offene Kanäle charakteristisch ist. Auch im Falle der Cystein-Insertion an der Spannungssensor-Position R228 waren charakteristische Veränderungen nach MTSES-Zugabe zu beobachten. Die R231C-Mutante (ebenfalls eine der Schaltladungen betreffend), zeigte bereits vor der MTSES-Applikation einen Offenkanal-Phänotyp, infolge MTSES-Zugabe trat keine weitere Veränderung auf. Basierend auf der Kristallstruktur des spannungsgesteuerten Kv1.2-Kanals wurde ein Strukturmodell von KCNQ1 konstruiert, welches dazu diente, potentielle Aminosäure-Positionen innerhalb anderer Transmembrandomänen von KCNQ1 vorzuschlagen, die in unmittelbarer Umgebung der MTSES-zugänglichen S4-Positionen liegen könnten. Dementsprechend wurden Doppelmutanten mit je einem Cystein auf dem S4-Segment und einem auf einer anderen Helix untersucht. Zuvor wurde der KCNQ1-Wildtyp und die einzelnen Cystein-Mutanten auf Cd2+ Sensitivität getestet. Eine Konzentration von 100μM wurde als optimal bestimmt, da keine funktionellen Veränderungen der Kanäle bei dieser Konzentration beobachtet werden konnten. Von den vier vorgeschlagenen Cystein-Paaren konnte für die Kombinationen I230C/M159C und T224C/F279C mittels Cd2+-Quervernetzungsversuchen eine enge Nachbarschaft zwischen den entsprechenden Aminosäure-Positionen gezeigt werden. In beiden Fällen konnte eine Reduktion der steady-state Stromamplituden beobachtet werden, die parallel einherging mit einer entsprechend signifikanten Erniedrigung der Sättigungskurve I/Imax. Beide Beobachtungen sind ein Indiz dafür, daß die obig genannten Doppelcystein-Mutanten sich mit Cd2+ quervernetzen. Diese Quervernetzung führt zu strukturellen Einschränkungen, welche das Öffnen des Kanals verhindern. Die beobachteten funktionellen Konsequenzen der Cd2+-Quervernetzung lassen sich im Sinne einer Stabilisation des Geschlossen-Zustands des Kanals interpretieren. Diese Befunde belegen die Gültigkeit des erstellten Struktur-Modells, welches auf der Kristallstruktur eines geschlossenen Kv-Kanals beruhte
Sharpness of the Berezinskii-Kosterlitz-Thouless transition in ultrathin NbN films
No full textWe present a comprehensive investigation of the
Berezinskii-Kosterlitz-Thouless (BKT) transition in ultrathin strongly
disordered NbN films. Measurements of resistance, current-voltage
characteristics and kinetic inductance on the very same device reveal a
consistent picture of a sharp unbinding transition of vortex-antivortex pairs
that fit standard renormalization group theory without extra assumptions in
terms of inhomogeneity. Our experiments demonstrate that the previously
observed broadening of the transition is not an intrinsic feature of strongly
disordered superconductors and provide a clean starting point for the study of
dynamical effects at the BKT transition.Comment: Resubmitted, Main: 6 pages, 4 figures; Supplement: 8 pages, 13
figures, material and author adde
LDLR-Gene therapy for familial hypercholesterolaemia: Problems, progress, and perspectives
No full textCoronary artery diseases (CAD) inflict a heavy economical and social burden on most populations and contribute significantly to their morbidity and mortality rates. Low-density lipoprotein receptor (LDLR) associated familial hypercholesterolemia (FH) is the most frequent Mendelian disorder and is a major risk factor for the development of CAD. To date there is no cure for FH. The primary goal of clinical management is to control hypercholesterolaemia in order to decrease the risk of atherosclerosis and to prevent CAD. Permanent phenotypic correction with single administration of a gene therapeutic vector is a goal still needing to be achieved. The first ex vivo clinical trial of gene therapy in FH was conducted nearly 18 years ago. Patients who had inherited LDLR gene mutations were subjected to an aggressive surgical intervention involving partial hepatectomy to obtain the patient's own hepatocytes for ex vivo gene transfer with a replication deficient LDLR-retroviral vector. After successful re-infusion of transduced cells through a catheter placed in the inferior mesenteric vein at the time of liver resection, only low-level expression of the transferred LDLR gene was observed in the five patients enrolled in the trial. In contrast, full reversal of hypercholesterolaemia was later demonstrated in in vivo preclinical studies using LDLR-adenovirus mediated gene transfer. However, the high efficiency of cell division independent gene transfer by adenovirus vectors is limited by their short-term persistence due to episomal maintenance and the cytotoxicity of these highly immunogenic viruses. Novel long-term persisting vectors derived from adeno-associated viruses and lentiviruses, are now available and investigations are underway to determine their safety and efficiency in preparation for clinical application for a variety of diseases. Several novel non-viral based therapies have also been developed recently to lower LDL-C serum levels in FH patients. This article reviews the progress made in the 18 years since the first clinical trial for gene therapy of FH, with emphasis on the development, design, performance and limitations of viral based gene transfer vectors used in studies to ameliorate the effects of LDLR deficiency
Study of excited Ξ baryons with the P ̄ ANDA detector
No full textThe study of baryon excitation spectra provides insight into the inner structure of baryons. So far, most of the world-wide efforts have been directed towards N∗ and Δ spectroscopy. Nevertheless, the study of the double and triple strange baryon spectrum provides independent information to the N∗ and Δ spectra. The future antiproton experiment P ̄ANDA will provide direct access to final states containing a Ξ ̄ Ξ pair, for which production cross sections up to μb are expected in p ̄p reactions. With a luminosity of L= 10 31 cm- 2 s- 1 in the first phase of the experiment, the expected cross sections correspond to a production rate of ∼106events/day. With a nearly 4 π detector acceptance, P ̄ANDA will thus be a hyperon factory. In this study, reactions of the type p ̄p → Ξ ̄ +Ξ∗ - as well as p ̄p → Ξ ̄ ∗ +Ξ- with various decay modes are investigated. For the exclusive reconstruction of the signal events a full decay tree fit is used, resulting in reconstruction efficiencies between 3 and 5%. This allows high statistics data to be collected within a few weeks of data taking
