1,721,028 research outputs found
Supramolecular synthesis and characterization of new solid forms of the drugs 5-fluorocytosine and 5-fluorouracil
No full textPara os ingredientes farmacêuticos ativos (APIs) que exibem baixa solubilidade e/ou estabilidade e/ou perfis de dissolução, dentre outros problemas capazes de afetar a sua eficácia terapêutica, as abordagens da Engenharia de Cristais têm se destacado nas últimas décadas como uma solução satisfatória. No estado sólido, os APIs podem apresentar polimorfos, sais, solvatos, co-cristais, amorfos e combinações dos mesmos. Associadas a cada estado sólido estão propriedades físicas e químicas, que podem ou não variar em relação ao API de referência. Neste contexto, este projeto de pesquisa visou o planejamento racional, síntese e caracterização de novas formas sólidas do pró-fármaco 5-fluorocitosina (5-FC) e do fármaco antineoplásico 5-fluorouracila (5-FU), ambos exibindo problemas fisicoquimicos que dificultam sua aplicação em formas de dosagem sólidas. Apesar de ser usado como fungicida, recentemente o 5-FC se tornou um dos pró-fármacos mais utilizados na terapia antineoplásica por meio de terapia dirigida por gene-enzima-pró-fármaco, uma vez que na presença da enzima citosina-desaminase o 5-FC é convertido em 5-FU dentro das células cancerosas. Para esta finalidade, coformadores adequados foram pre-selecionados a partir de análises estatísticas, realizadas utilizando o banco de dados estruturais da Cambridge, com base na competição entre sintons. Na sequencia, protocolos de cristalização foram desenvolvidos de acordo com duas técnicas: evaporação a partir de solvente e mecanoquímica, em particular a moagem com gota-solvente (SDG). Nove estruturas foram obtidas com 5-FC. Todas foram analisadas por microscopia óptica de luz polarizada e por difração de raios X por monocristal. Seis foram caracterizadas como co-cristais e três como sais. Sais farmacêuticos são preferidos nas formulações porque melhoram consideravelmente a solubilidade dos APIs. Co-cristais farmacêuticos têm sido cada vez mais explorados porque promovem igualmente melhorias nas propriedades físico-químicas dos APIs sem alterar a natureza dos mesmos. Os sais de 5-FC foram obtidos com os ácidos fumárico, oxálico e maleico e os cocristais com os ácidos adípico, tereftálico, málico, succínico e benzóico. Além disso, obteve-se um co-cristal multi-API, de 5-FC e 5-FU. Estes resultados, obtidos por meio do desenho racional de novas formas sólidas, concordaram bem com a regra de três, implementada para variações nos valores pKa (pKabase - pKaácido). Esta regra permite estimar a formação sais/co-cristais durante o processo de cristalização. Os sais de 5-FC foram analisados estrutural e termicamente. Os cocristais de 5-FC foram estruturalmente avaliados. O co-cristal multi-API também foi sintetizado por mecanoquímica, como parte dos esforços direcionados à aplicação dos princípios da Química Verde para a produção em larga escala de fármacos. Os resultados obtidos nesta tese oferecem um API como forte candidato a coformador, a saber a 5-FC, e introduz um co-cristal multi-API como potencial candidato para a terapia antineoplásica.For active pharmaceutical ingredients (APIs) exhibiting low solubility and/or stability and/or dissolution profiles, among other problems capable of affecting their therapeutic efficacy, Crystal Engineering approaches have been highlighted in recent decades as a satisfactory solution. In the solid state, APIs may exhibit polymorphs, salts, solvates, hydrates, cocrystals, amorphous and combinations of them. Associated to each solid form are physical and chemical properties which may or not vary in relation to the reference API. In this context, this research project aimed to rationally design, synthesize and characterize new solid forms of the prodrug 5-fluorocytosine (5-FC) and the antineoplastic drug 5-fluorouracil (5-FU), by considering that both exhibit physicochemical issues that difficult their application in solid dosage forms. Although used as a fungicide, 5-FC has become one of the most used prodrugs for cancer treatment by gene-directed enzyme prodrug therapy, as in the presence of the enzyme cytosine deaminase, 5-FC is converted into 5-FU inside cancer cells. For this purpose, suitable coformers were pre-selected from statistical analyses performed on the Cambridge Structural Database, based on the synthon competition approach. Briefly, crystallization protocols were designed following two techniques: slow evaporation from solution and mechanochemistry, in particular the solvent-drop grinding (SDG). Nine structures were obtained with 5-FC. All were analyzed by polarized light optical microscopy and by single-crystal X-ray crystallography. Six were characterized as cocrystals and three as salts. Pharmaceutical salts are preferred in formulations because they considerably improve the solubility/stability of APIs. Cocrystals have been increasingly explored because they promote improvements in the physicochemical properties of the API while not altering the API´s nature. 5-FC salts were obtained with fumaric, oxalic, and maleic acids, and 5-FC cocrystals with adipic, terephthalic, malic, succinic, and benzoic acids. In addition, a multi-API cocrystal of 5-FC and 5-FU was obtained. These results, derived from the rational design of new solid forms, agreed well with the rule of three, implemented to variations in pKa values (pKabase - pKaácido). This rule allows for estimation of the salts/cocrystals formation during the crystallization process. The 5-FC salts were structurally and thermally analyzed. The 5-FC´s cocrystals were structurally evaluated. The multi-API co-crystal was also synthesized by SDG as part of the ongoing efforts toward Green Chemistry application for drug scale-up production. The results obtained in this thesis offer a strong API candidate to be used as a coformer, namely the 5-FC, and introduce a multi-API co-crystal as a potential candidate for anticancer therapy
Crystallography and charge density studies of new solid forms of antiretroviral drugs
No full textEste documento de Tese é o resultado de um trabalho de pesquisa voltado à análise cristalográfica de novas formas sólidas cristalinas derivadas de fármacos antirretrovirais, diante do contexto da engenharia de cristais para o desenho das novas formas sólidas, e principalmente diante da ótica da análise das densidades de carga, o que permitiu um entendimento mais acurado da estrutura eletrônica molecular desta classe de compostos. Compostos farmacêuticos antirretrovirais do tipo inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa (INTRs), são de grande importância, uma vez que são amplamente usados na terapêutica antirretroviral, principalmente contra o vírus HIV. Nesse contexto, são conhecidos alguns problemas associados na manufatura destes fármacos, principalmente aos processos de extração e purificação dos fármacos Lamivudina (3TC) e Emtricitabina (FTC). Diante desta problemática, a engenharia de cristais fornece uma solução, mediante o planejamento racional de formas sólidas (sais, cocristais, solvatos, polimorfos, etc.) que apresentam maior estabilidade e facilitem principalmente o processo de purificação em grande escala. Daí surge a importância de estudar a estrutura molecular das diferentes formas sólidas derivadas destes fármacos, sendo uma das principais técnicas para este estudo a difração de raios X em monocristais (DRXM). Neste trabalho um total de nove novas formas sólidas foram avaliadas e reportadas, com uma discussão detalhada das conformações moleculares e supramoleculares. Entretanto, é realizada uma análise das densidades de carga mediante métodos experimentais, uma vez que foram conduzidos experimentos de DRXM em alta resolução, em virtude da boa qualidade dos cristais que algumas das formas sólidas apresentaram. Desta maneira foi possível propor modelos de densidade de carga experimentais construídos mediante o formalismo de Hansen & Coppens, utilizando refinamento por mínimos quadrados baseados nos dados de difração em alta resolução. Por último, com o intuito de ter um estudo mais completo e detalhado da estrutura eletrônica, foram realizados cálculos teóricos de primeiros princípios em condições gasosas e periódicas de contorno. Desta forma, é apresentada uma sinergia entre os resultados obtidos pelas análises das distribuições de densidade de cargas de algumas formas sólidas, com os resultados gerais da engenharia de cristais e, portanto, concluir e extrapolar alguns aspectos importantes, principalmente no que se refere às energias associadas com as interações intermoleculares. A sinergia dos estudos de engenharia de cristais e de densidade de carga, é um tipo de pesquisa pouco publicada dentro da área da cristalografia de pequenas moléculas.This Thesis is the result of the research proposal aimed to the crystallographic analysis of new crystalline solid forms derived from antiretroviral drugs, in the context of the crystal engineering for the design of the new solid forms, mainly since the viewpoint of the charge density analysis, which allowed an accurate comprehension of the molecular electronic structure of this kind of compounds. Antiretroviral drug compounds of nucleoside analog reverse-transcriptase inhibitors (NRTI) type, are of great importance once they are large used in the antiretroviral therapy, mainly against the HIV. In this context, some problems are known regard to the manufacture process of these drugs, mainly in the extraction and purification procedures of the lamivudine (3TC) and emtricitabine (FTC) drugs. On this issue, the crystal engineering provides an answer, through the rational planning of solid forms (salts, cocrystals, solvates, polymorphs, etc.) that exhibit an increased stability and facilitate mainly the large-scale purification process. Hence is important to study the molecular structure of the diverse solid forms derived from these drugs, mainly through the single-crystal X-ray diffraction (SCXD) experiments. In this research a total of nine new solid forms were assessed and reported, along with a detailed discussion of the molecular and supramolecular conformations. Meantime, it was carried out an analysis of the experimental charge density, once it was performed high-resolution SCXD experiments, since some of the solid forms showed good quality single crystals. In this way, it was possible to propose models of experimental charge density through the Hansen & Coppens formalism, using least-square refinement against high-resolution X-ray diffraction data. Finally, with the aim to have a more complete and detailed study of the electronic structure, it was also carried out first principles theoretical calculations in gas-phase and periodic boundary conditions. Thus, it is shown a synergy between the results obtained by the analysis of the charge density distributions of some solid forms and the crystal engineering results and, therefore, to conclude and to extrapolate some important aspects, mainly involved with the intermolecular interaction energies. The synergy of the crystal engineering and charge density studies is a kind of research little published, within the small molecule crystallography area
Drug repurposing of the drug Acyclovir: New salts
No full textReposicionamento farmacêutico está se tornando uma excelente estratégia em termos de oferecer vantagens sobre o desenvolvimento tradicional de medicamentos, uma vez que a descoberta de fármacos é um processo caro, demorado e altamente arriscado. Com a chegada do coronavírus (COVID-19), declarada pela Organização Mundial da Saúde como uma patologia pandêmica, surgiu uma enorme necessidade de desenvolver agentes terapêuticos capazes de prevenir surtos de vírus. Concomitantemente, drogas conhecidas e usadas há muito tempo, como o aciclovir (ACV), foram testadas contra o COVID-19. ACV é uma droga antiviral análoga de guanosina, comumente usada para tratar o vírus herpes simplex (HSV), herpes genital e vírus varicela zoster (VZV). O testes clínicos realizados oportunamente mostraram que o ACV inibe a proteases virais, expressões genéticas múltiplas virais e RNA-dependente e RNA-polymerase, ajudando assim na recuperação de pacientes com COVID- 19. No entanto, o ACV é uma droga classe III/IV do Sistema de Classificação Biofarmacêutica, apresentando baixa permeabilidade e/ou solubilidade aquosa (dependente da concentração). Dentro deste contexto, neste trabalho são apresentadas quatro novos sais de ACV (um sal nitrato, dois sais brometo e um sal hidrogenosulfato), visando melhorar suas propriedades farmacocinéticas. Os novos sais foram avaliados por difração de raios X, análises térmicas, técnicas espectroscópicas, assim como estudos de solubilidade. O sal cloreto, já reportado na literatura, também foi caracterizado e utilizado para comparação.Drug repurposing is becoming a good strategy in terms of offering advantages over the traditional drug development, once drug discovery is a costly, time-consuming, and highly risky process. Particularly, with the Coronavirus disease (COVID-19), declared by World Health Organization as pandemic, there emerged a huge need to develop therapeutic agents capable of preventing virus outbreaks. Concomitantly, well known and long used drugs, such as acyclovir (ACV), were allowed to be tested against COVID-19. ACV is a well-known antiviral drug, guanosine analogue, commonly used to treat herpes simplex virus (HSV), genital herpes, and varicella zoster virus (VZV). ACV showed to inhibit viral proteases, multiple viral gene expressions, RNA-dependent and RNA-polymerase, helping toward COVID-19 patients recovery. However, ACV is a BCS class III/IV drug, with low permeability and/or slight water solubility (concentration dependent). Within this framework, in this work three new inorganic salts with this drug are presented (one nitrate, two bromides and one sulfate), aiming to improve its pharmacokinetics properties. The new salts were evaluated by X-ray diffraction, thermal, and spectroscopic analyses. A fifth salt, the chloride one, was also characterized and used for comparison
Improving the physical stability of the prodrug 5-Fluorocytosine via cocrystal formation
No full textO pró-fármaco antimetabólito 5-Fluorocitosina (5-FC) foi investigado no campo da Engenharia de Cristais (EC) segundo a abordagem de cocristais farmacêuticos, a fim de modular sua baixa estabilidade física em ambientes úmidos, o que leva à incorporação irreversível de uma molécula de água a nível estrutural em condições de armazenamento variáveis. A forma anidra da 5-FC é um análogo fluorado da citosina muito bem conhecido por sua atividade antifúngica e com isto tornou-se um dos insumos farmacêuticos ativos (IFAs) mais utilizados para o tratamento anticâncer direcionado por meio de terapia gênica. Neste estudo, novos cocristais de 5-FC foram obtidos a partir da reação supramolecular deste IFA com o IFA tuberculostático Isoniazida (INH), bem como com outros três coformadores listados como não tóxicos: cafeína (CAF), ácido p-aminobenzóico (PABA) e ácido caprílico (CA). As amostras foram caracterizadas por difração de raios X em monocristal e policristal (DRXM e DRXP), espectroscopia na região do infravermelho (IV) e espalhamento Raman (Raman); assim como pelas técnicas de análise termogravimétrica (TG), calorimetria exploratória diferencial (CED) e microscopia termo-óptica (MTO). A estabilidade física da 5-FC e seus respectivos cocristais foi avaliada em ambiente com aproximadamente 100% de umidade relativa e a solubilidade no equilíbrio medida em meio tamponado a pH 1,2 – mimetizando valores próximos ao do suco gástrico. Os estudos estruturais mostraram que a 5-FC é capaz de formar diferentes homo e heterossíntons que levam à formação de formas multicomponentes estáveis. Dados de IV e Raman forneceram evidências espectroscópicas sobre o envolvimento dos grupos funcionais na manutenção dos principais síntons e, por tanto, do empacotamento cristalino, confirmando assim a natureza neutra necessária para a obtenção de um cocristal. Pelas análises térmicas foi possível observar que todas as amostras apresentaram uma maior preferência pela degradação do que pela mudança da fase sólida para a líquida com o fornecimento de calor, corroborando que as ligações intermoleculares de hidrogênio que mantém estas formas sólidas são fortes. Adicionalmente, constatou-se que os perfis de solubilidade dos quatro cocristais são similares ao IFA de partida, um fármaco classificado como de classe I pelo Sistema Biofarmacêutico, exibindo, assim, alta solubilidade. A instabilidade frente à hidratação bem como sua irreversibilidade foram estudadas por DRXP à temperatura ambiente (25 °C) e por DRXP em função da temperatura (até 150 °C), respectivamente. Nos cocristais, por sua vez, nenhuma transição de fase pode ser assinalada. Deste modo, todos os cocristais de 5-FC aqui reportados mantiveram uma solubilidade aceitável e não hidrataram ou sofreram transição de fase sob condições extremas de armazenamento (estudo de estabilidade acelerada em atmosfera úmida) e muito menos ao final de 12 meses de estoque (estudo de estabilidade a longo prazo), sendo mais estáveis que o IFA 5-FC forma comercializada. Além disso, o cocristal fármaco-fármaco intitulado 5FC-INH é um potencial candidato para o tratamento concomitante de infecções fúngicas, tuberculose e câncer; principalmente de pulmão.The prodrug antimetabolite 5-Fluorocytosine (5-FC) was investigated in the field of Crystal Engineering (CE) according to the Pharmaceutical Cocrystals approach, in order to modulate its poor physical stability in humid environments, which leads to the irreversible incorporation of a water molecule at structural level under variable storage conditions. 5-FC anhydrous form is a well-known fluorinated analog of cytosine with antifungal activity and it has become one of the most used active pharmaceutical ingredients (IFAs) for anticancer treatment directed through gene therapy. In this study, novel 5-FC cocrystals were obtained from the reaction of 5-FC with the tuberculostatic IFA Isoniazid (INH) as well as with other three coformers listed as nontoxic: caffeine (CAF), p-aminobenzoic acid (PABA) and caprylic acid (CA). The samples were characterized by single-crystal and powder X-ray diffraction (SCXRD and PXRD), spectroscopic (IR and Raman) and thermogravimetric analysis (TGA), differential scanning calorimetry (DSC) and Hot-Stage microscopy (HSM) techniques. The physical stability of 5-FC and its cocrystals were evaluated in environment with high relative humidity (approximately 100 %) and the equilibrium solubility was measured in pH 1.2 buffer media – mimicking values close to that of gastric juice. The structural studies show that the prodrug 5-FC is able to form different homo and heterosynthons that lead to the formation of stable multicomponent forms. IR and Raman data provided spectroscopic evidence on the involvement of functional groups in the maintenance of major synthons and crystal packing assembly, thereby confirming the neutral nature required to obtain a cocrystal. From the thermal analyses it was possible to observe that all the samples presented a preference for degradation instead of phase transition form solid to liquid with the heat supply, corroborating the strength of intermolecular hydrogen bonds that maintain these solid forms. Additionally, the solubility profiles were found to be similar to those of the 5-FC API raw material, a Biopharmaceutical System classified as Class I drug, exhibiting high solubility profile. The instability against hydration and its irreversibility was studied by PXRD at room temperature (25 °C) and by PXRD as a function of temperature (up to 150 °C), respectively. In the cocrystals, in turn, no phase transition was found. Thus, all 5-FC cocrystals reported maintained acceptable solubility and did not hydrate or undergo phase transition under extreme storage conditions (accelerated stability study in moist atmosphere) even at the end of 12 months of storage (long-term stability study), being more stable than the commercially available IFA 5-FC. Furthermore, the drug-drug cocrystal (5FC-INH) is a potential candidate for the treatment of concomitantly fungal infections, tuberculosis and cancer, mainly lung cancer
Engenharia de cristais aplicada a anti-hipertensivos farmacêuticos para melhorar suas propriedades físico-químicas
No full textThe thesis addresses the problem of arterial hypertension (AH), which affects more than a third of the world\'s population. As it is a chronic disease, it requires treatment that usually involves medications and changes in lifestyle habits. However, in two-thirds of cases, monotherapy is not enough, highlighting the need for more technological drugs. Knowing that oral administration of drugs in solid form is prevalent, the development of quality Active Pharmaceutical Ingredients (APIs) solid forms is essential. Crystal Engineering emerges as a strategy to optimize physicochemical properties by exploiting intermolecular interactions to modulate properties such as melting point, hygroscopicity, solubility and permeability. Its application in the production of new solid forms represents an attractive alternative for the Pharmaceutical Industry, allowing the rational planning of APIs with improved properties. Most antihypertensive drugs in Brazil, as well as in the world, face problems of solubility and/or permeability, emphasizing the importance of innovative approaches. The thesis seeks to plan, obtain and characterize new solid forms of antihypertensive APIs. Here, six new solid forms published in articles and patents are presented and characterized: free Hydralazine, Hydralazine hydrobromide and nitrate, cocrystals of Hydrochlorothiazide with L-proline and 5-Fluorocytosine, and the cocrystal of chlorthalidone and theobromine presented in chapter 4, from which significant results were obtained in terms of improving the solubility of the API. These results led to the publications of two scientific articles in international indexed journals, as well as the application of four patents. These results show the improvement of physicochemical properties of the new solid forms, providing valuable insights for the pharmaceutical industry and contributing to professional and scientific development through international collaborations.A tese aborda a problemática da hipertensão arterial (HA), que afeta mais de um terço da população mundial. Por ser uma doença crônica, exige tratamento que geralmente envolve medicamentos e mudanças nos hábitos de vida. No entanto, em dois terços dos casos, a monoterapia não é suficiente, destacando a necessidade de medicamentos mais tecnológicos. Sabendo que a administração oral de medicamentos em forma sólida é prevalente, o desenvolvimento de formas sólidas de Insumos Farmacêuticos Ativos (IFAs) de qualidade é essencial, com isso a engenharia de cristais emerge como uma estratégia para otimizar as propriedades físico-químicas explorando as interações intermoleculares a fim de modular as propriedades tais como ponto de fusão, higroscopicidade, solubilidade e permeabilidade. A aplicação na produção de novas formas sólidas representa uma alternativa atraente para a Indústria Farmacêutica, permitindo o planejamento racional de IFAs com propriedades melhoradas. A maioria dos anti-hipertensivos no Brasil e no mundo enfrenta problemas de solubilidade e/ou permeabilidade, ressaltando a importância de abordagens inovadoras. O projeto em questão busca planejar, obter e caracterizar novas formas sólidas de IFAs anti-hipertensivos. Aqui são apresentadas e caracterizadas seis novas formas sólidas publicadas em artigos e patentes, a Hidralazina livre, o Bromidrato e o nitrato de Hidralazina, os cocristais de Hidroclorotiazida com L-prolina e 5-Fluorocitosina, e o cocristal de clortalidona e teobromina apresentado no capítulo 4, dos quais foram obtidos resultados significativos se tratando da melhoria da solubilidade do IFA. Estes resultados geraram a publicação de dois artigos científicos em revistas indexada internacionalmente assim como a solicitação de patentes. Os resultados futuros deste projeto serão analisados em comparação com os insumos de partida para confirmar a melhoria das propriedades físico-químicas, proporcionando insights valiosos para a indústria farmacêutica e contribuindo para o desenvolvimento profissional e científico por meio de colaborações internacionais
Statistical analysis of links Ru-S and Ru-N in complexes of ruthenium.
No full textO objetivo do presente trabalho é analisar as ligações Ru-S e Ru-N em um conjunto de complexos de rutênio que contêm espécies orgânicas, para estimar a influência dos ligantes nos comprimentos dπ-S e dπ-N do rutênio. Esta informação é importante para entender as propriedades enzimáticas apresentadas por muitos desses complexos de rutênio que contêm esse tipo de ligação. Inicia-se resolvendo as estruturas cristalinas relevantes por difração de raios X em monocristal, fazendo depois uma comparação estatística dos parâmetros geométricos das ligações destas estruturas com aqueles obtidos a partir de um grande número de estruturas conhecidas. Essa tarefa foi realizada usando-se a Cambridge Structural Database (CSD), que oferece uma série de programas implementados que permite procurar, organizar e analisar todas as informações disponíveis sobre as estruturas depositadas na base de dados. Em particular, estudou-se o comportamento Ru-S e Ru-N quando havia mudança do ligante que se encontrava em posição trans, e também a mudança dessas duas ligações quando se mudava o ligante formado pelo S e N coordenados ao Ru. Considerando que a cristalografia de raios X é a parte importante de nossa educação científica, foi dada uma pequena descrição de seus fundamentos, enfatizando os algoritmos e programas mais usados no presente trabalho. Subseqüentemente, foram consideradas as aplicações químicas e síntese dos compostos cujas estruturas foram determinadas, que são: 1 ) RuCl2 (DMSO)(im) 2; 2)RuCl3 (dppb)byp; 3)mer-[RuCl3 (DMS) 3].[RuCl3 (DMS) 2 (DMSO)] e 4) [RuCl(┬ -C6 H6)(2,2\' byp) +].(PF6)-. A partir destas determinações estruturais foram analisadas as vizinhanças dos sítios metálicos nos quatro compostos, assim como as diferenças nas conformações moleculares dos mesmos. Estes estudos permitiram identificar, por exemplo, a presença de uma ligação de hidrogênio N...H-Car no complexo RuCl3 (dppb)byp. A presença desta ligação concorda com a análise do espectro de EPR da amostra. A comparação da coordenação do sitio metálico com os dados provenientes das análises estatísticas mostrou que, mesmo sendo fraca, essa interação poderia estar exercendo uma considerável influência na ligação do Ru com a bipiridina. A análise da estrutura cristalina do complexo mer-[RuCl3 (DMS) 3].[RuCl3 (DMS) 2 (DMSO)] mostrou as diferenças nas coordenações dos íons Ru(II) e Ru(III). Usando um grande número de estruturas da base de dados CSD, foi possível verificar que o efeito de retrodação é mais forte para estados de oxidação mais baixos, confirmando a primazia desse efeito nos complexos de Ru(II) assim como previsto na literatura. No estudo da influência do átomo em posição trans ao S, foi confirmado, através das análises estatísticas, que o oxigênio comportou-se como o melhor aceptor de elétrons quando comparado com o nitrogênio e o cloro, fazendo com que ligação Ru-S com O em posição trans fosse fortaleci da, apresentando o menor valor médio. Posteriormente, foi analisada a influência dos grupos formados pelo enxofre na ligação Ru-S quando esses ligantes eram mudados. Os mesmos estudos foram feitos para os complexos de Ru-N. Por fim, este trabalho mostrou algumas aplicações importantes da base de dados CSD, neste primeiro momento confirmando resultados já conhecidos na literatura e mostrando que a mesma pode desempenhar um papel importante no estudo estrutural de complexos moleculares, podendo ser usada como uma poderosa ferramenta na identificação de novos resultados no que diz respeito tanto a interações intra e inter moleculares como a conformações moleculares.The endeavor of the present investigation is to analyze Ru-S and Ru-N bonds in a few novel ruthenium complexes with organic species, to assess the influence of the ligands in the strength of the dπ-S e dπ-N ruthenium bonding. This information is important to understand the enzymatic abilities displayed by many ruthenium complexes having this type of bonds. We started by solving the relevant crystal structures by single¬crystal X-ray diffraction, performing then a statistical comparison of the geometrical features of the bonds with those of a large number of known structures. This task was carried out by using the Cambridge Structure Database (CSD), which provides a series of programmed algorithms to search, organize and analyze all available information on the structures deposited in the database. In particular the behavior of the Ru-S and Ru-N bonds was assessed when the trans ligand to the bonds and/or the species to which S or N belonged were modified. Since we have recourse to X-ray crystallography as an important part of our scientific education, we give a short description of its basic features, emphasizing the algorithms and programs we mostly used in the present work. We give afterwards an account of the chemical applications, synthesis and crystal structure analyses of the compounds: 1 ) RuCl2 (DMSO)(im) 2; 2)RuCl3 (dppb)byp; 3)mer-[RuCl3 (DMS) 3].[RuCl3 (DMS) 2 (DMSO)] and 4) [RuCl(┬ -C6 H6)(2,2\' byp) +].(PF6)-. Analyses of the molecular structures allows one to establish the differences in the coordination of the metal centers in the four complexes. These studies lead us to identify, for example, the presence of an N...H-Car intermolecular hydrogen bond in the complex RuCl3 (dppb)byp. The presence of this intermolecular interaction is consistent with the EPR spectra of the sample. Comparison of the coordination of the Ru ion in this complex with the one obtained by statistic analysis shows that, in spite of being rather weak, this intermolecular interaction seems to have an important influence over the Ru-bipyridine bond. The analysis of the crystal structure of the complex mer-[RuCl3 (DMS) 3]. [RuCl3 (DMS) 2 (DMSO)] shows the differences in the coordination environment of the Ru(II) and Ru(III) ions. The use of a large number of known structures from the CSD data base, enabled us to verify that the back-donation effect is stronger for Ru ions with low oxidation states, as is established in the literature. The statistical analyses of the influence of the atom in trans position to the sulfur in complexes containing Ru-S bonds, confirm that the oxygen atom behaves as the best electron acceptor when compared with nitrogen and chlorine. This property renders a shorter Ru-S bond length when an oxygen atom is in trans position. The effect of changing the species to which the sulfur belongs over the Ru-S bond length, was also analyzed. The same studies were carried out on the complexes containing Ru-N bond. Finally, this work showed the potential of some important applications of the CSD database. It was also shown that this database could play an important role in the structural study of molecular complexes, being a powerful tool in the study of the molecular conformations and the identification and characterization of the intermolecular interactions
Structural studies of pharmacological interested compound containing heavy atoms
No full textA determinação de estruturas tridimensionais de quelatos com metais pesados e de alguns potencialmente úteis agentes quelantes, é uma ferramenta muito importante no estudo de complexos que poderão agir como antídotos na intoxicação por ingestão de metais pesados. Um conhecimento detalhado destes complexos é exigido para auxiliar na modelagem de estruturas moleculares e na determinação de procedimentos que sejam mais efetivos na neutralização dos processos, desenvolvidos por indivíduos com intoxicação crônica por metais pesados. Aqui serão reportados os resultados de um estudo sistemático de complexos [TlMe2L], onde L = 2-mercapto-3-piridina ácido carboxílico (I), 6-mercapto-3-piridinametoxicarboxilato (II), 2-mercapto-3-piridina-metoxicarboxilato (III), 6-mercapto-3-piridina-etoxicarboxilato (IV) e 2-mercapto-3-piridina-etoxicarboxilato (V). O estudo dos arranjos supramoleculares destes complexos mostra que, apesar das diferenças na simetria dos grupos espaciais e os substituintes nos ligantes, o empacotamento no cristal são similares. Os complexos formam polimeros infinitos em uma, duas e três dimensões, baseadas em interações TI - S, T1 - N e T1 - O e ligações de hidrogênio. Existem várias formas de correções dos dados de difração de raios X em monocristais. Durante o processamento das intensidades coletadas realizam-se várias correções, tais como de Lorentz, polarização, absorção e eventualmente correção por deterioração da amostra. A correção por absorção é fortemente recomendada para cristais que possuem fortes absorvedores em sua forma estrutural. Foram estudados os efeitos da absorção dos raios X em amostras cristalinas e uma comparação dos resultados obtidos ao aplicar os diferentes métodos de correções por absorção disponíveis. Constatou-se que após serem realizados diferentes formas de correção por absorção, houve diferenças significativas nas figuras de mérito, picos e vales de densidade de carga residual e parâmetros de deslocamentos anisotrópicos. Já nos ângulos e distâncias de ligações não foram observados mudanças significativas.The determination of the three-dimensional structures of heavy-metal chelates and of some potentially useful chelating agents is a very important to01 in the study of complexes that may act as antidotes against poisoning by ingestion of heavy metals. A detailed knowledge of these complexes is expected to assist in the design of molecular structures and procedures that are more effective in counteracting the life threatening processes inevitably developed by individuals with chronic heavy-metal intoxication. Within this framework a series of dimethylthallium(III) complexes were studied. Here we present complexes of the type [TlMe2L], where L=2-mercapto-3- pyridine carboxylic acid(I), 6-mercapto-3-pyridine-methoxycarboxylate(II), 2-mercapto-3-pyridine-methoxycarboxylate(III), 6-mercapto-3-pyridineethoxycarboxylate(IV) and 2-mercapto-3-pyridine-ethoxycarboxylate(V). The study of the supramolecular arrangement of these complexes shows that, in spite of the differences in space group symmetry and substituents in the ligand, the crystals packing are remarkably similar. The complexes form infinite polymers in one, two and three dimensions, based upon TI-S, T1-0 e T1-N covalent bonds and intermolecular secondary interactions. The complexes also present strong hydrogen bond intermolecular interactions. There are many forms of corrections to the data collected in a single crystal X-ray diffration experiment. During the data reduction many corrections take place, such as: Lorentz, polarization, absorption and eventualy corrections for the deterioration of the sample. The absorption correction is strongly recommended for crystals with strong absorbers in its structural form. The effect of the absorption of the X rays has been studied in crystalline samples, as well as a comparison between the result obtained from the different available methods of absorption corrections. This work that showed different forms of absorption correction, made significant differences in the merit figures, peak and hole of residual charge density, as well as the anisotropic displacements parameters. Bonds distances and angles, on the other hand, did not change significantly
Luminescence, chemical sensing and mechanical properties of crystalline materials based on lanthanide-sulfonate coordination polymers
No full textLanthanide-coordination polymers (Ln-CPs) constitute relevant compounds for the design of multifunctional materials. Nevertheless, studies devoted to an understanding of the relationships of combined structural-optical-mechanical properties have scarcely been reported. In this work, an exhaustive study of a series of CPs obtained from lanthanide metals, 3-hydroxinaphthalene-2,7-disulfonate (3-OHNDS) and 1,10-phenanthroline (Phen) as ligands is presented. Two crystalline phases were identified with the general formulae [Eu(3-OHNDS)(Phen)(H2O)]·3H2O (phase 1-Eu), and [Ln2(3-OHNDS)2(Phen)2(H2O)]·3H2O (phase 2-Ln), where Ln3+ = Tb, Dy, Ho, Er and Yb. Both phases were characterized by powder and single crystal X-ray diffraction, vibrational and thermal analysis and scanning electron microscopy. Moreover, nanoindentation analysis was performed in order to find the relationships between these structural features and the mechanical properties of the crystalline materials. The photoluminescence (PL) properties of the reported phases were also explored, involving excitation-emission experiments and quantification of color emission. Finally, one compound was selected as a chemical sensor model, exhibiting different optical behaviour in the presence of aromatic molecules, principally towards naphtalene molecules. These results make these compounds promising materials for the elaboration of selective chemical sensors.Fil: D'Vries, Richard F.. Universidade de Sao Paulo; BrasilFil: Gomez, Germán Ernesto. Comisión Nacional de Energía Atómica. Centro Atómico Constituyentes; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Lionello, Diego Fernando. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Comisión Nacional de Energía Atómica. Centro Atómico Constituyentes; ArgentinaFil: Fuertes, Maria Cecilia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Comisión Nacional de Energía Atómica. Centro Atómico Constituyentes; ArgentinaFil: Soler Illia, Galo Juan de Avila Arturo. Universidad Nacional de San Martín; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Ellena, Javier Alcides. Universidade de Sao Paulo; Brasi
Influencia de los efectos cooperativos sobre las propiedades electrostáticas de nitroanilinas
Get PDFEl presente trabajo se desarrolla en una primera parte que consiste en el estudio de las estructuras cristalinas de una serie de anilinas y nitrobencenos con sustituyentes que presentan distinto grado de conjugación y capacidad para establecer puentes de hidrógeno. El análisis cuidadoso de las geometrías y de los patrones de empaquetamiento moleculares encontrados, unidos a algunos resultados de cálculos teóricos existentes en la literatura pusieron en evidencia la falta de datos experimentales confiables que permitieran establecer: a) el grado de planaridad del grupo amino en nitroanilinas primarias y su relación con la existencia de efectos cooperativos, b) la real importancia en el patrón de PH de la interacción C-H...O, que comprende a un hidrógeno bencénico en posición orto al amino y un O del grupo nitro, c) la validez del modelo de formación de cadenas polares a partir de puentes de hidrógeno bifurcados y d) la relación de la asimetría molecular, el grado de conjugación intramolecular y la capacidad molecular para establecer puentes de hidrógeno con la obtención de cristales no- centrosimétricos.
A fin de aportar al esclarecimiento de los puntos mencionados en la segunda parte se profundiza el estudio de la 2-metil-5-nitroanilina (2M5NA), compuesto que a pesar de cristalizar en un grupo centrosimétrico, presenta un esquema de PH similar a su isómero la 2-metil-4- nitroanilina (MNA).
En paralelo con el estudio de la densidad experimental de carga de la 2M5NA: 1) se revisaron los resultados de un estudio similar realizado sobre la MNA para poder establecer las comparaciones sobe la base de análisis equivalentes.Tesis digitalizada en SEDICI gracias a la Biblioteca de Física de la Facultad de Ciencias Exactas (UNLP).Facultad de Ciencias Exacta
Influencia de los efectos cooperativos sobre las propiedades electrostáticas de nitroanilinas
Get PDFEl presente trabajo se desarrolla en una primera parte que consiste en el estudio de las estructuras cristalinas de una serie de anilinas y nitrobencenos con sustituyentes que presentan distinto grado de conjugación y capacidad para establecer puentes de hidrógeno. El análisis cuidadoso de las geometrías y de los patrones de empaquetamiento moleculares encontrados, unidos a algunos resultados de cálculos teóricos existentes en la literatura pusieron en evidencia la falta de datos experimentales confiables que permitieran establecer: a) el grado de planaridad del grupo amino en nitroanilinas primarias y su relación con la existencia de efectos cooperativos, b) la real importancia en el patrón de PH de la interacción C-H...O, que comprende a un hidrógeno bencénico en posición orto al amino y un O del grupo nitro, c) la validez del modelo de formación de cadenas polares a partir de puentes de hidrógeno bifurcados y d) la relación de la asimetría molecular, el grado de conjugación intramolecular y la capacidad molecular para establecer puentes de hidrógeno con la obtención de cristales no- centrosimétricos.
A fin de aportar al esclarecimiento de los puntos mencionados en la segunda parte se profundiza el estudio de la 2-metil-5-nitroanilina (2M5NA), compuesto que a pesar de cristalizar en un grupo centrosimétrico, presenta un esquema de PH similar a su isómero la 2-metil-4- nitroanilina (MNA).
En paralelo con el estudio de la densidad experimental de carga de la 2M5NA: 1) se revisaron los resultados de un estudio similar realizado sobre la MNA para poder establecer las comparaciones sobe la base de análisis equivalentes.Tesis digitalizada en SEDICI gracias a la Biblioteca de Física de la Facultad de Ciencias Exactas (UNLP).Doctor en FísicaUniversidad Nacional de La PlataFacultad de Ciencias Exacta
- …
